СПОСОБ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ СОСТАРИВШЕЙСЯ КОЖИ

СПОСОБ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ СОСТАРИВШЕЙСЯ КОЖИ


--- Закажите полную версию данного патента ---
RU (11) 2170574 (13) C2

(51) 7 A61K7/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 17.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2001.07.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 98109798/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.10.17 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1996.10.17 
(31) Номер конвенционной заявки: 08/544,713 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1995.10.18 
(33) Страна приоритета: US 
(43) Дата публикации заявки: 2000.02.27 
(45) Опубликовано: 2001.07.20 
(56) Аналоги изобретения: SU 1804833 A1, 30.03.1993. SU 1806736 A1, 07.04.1993. RU 22021804 C1, 30.10.1994. US 4983382, 08.01.1991. US 4363815, 14.12.1982. 
(71) Имя заявителя: Мэри Кей Инк. (US) 
(72) Имя изобретателя: СМИТ Уолтер П. (US) 
(73) Имя патентообладателя: Мэри Кей Инк. (US) 
(74) Патентный поверенный: Поликарпов Александр Викторович 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 1998.05.18 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: US 96/16844 (17.10.1996) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 97/14403 (24.04.1997) 
(98) Адрес для переписки: 193036, Санкт-Петербург, а/я 24, "НЕВИНПАТ", Поликарпову А.В. 

(54) СПОСОБ И КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ РЕГЕНЕРАЦИИ СОСТАРИВШЕЙСЯ КОЖИ 

Изобретение относится к косметике для структурных улучшений состарившейся кожи местно применяемыми обработками, которые разрушают водный барьер кожи и повышают трансэпидермальную потерю влаги на продолжительный период (недели или месяцы) и включают методы механического или растворяющего воздействия, например снятие лентой или промывания ацетоном. Обработка использует косметические кремы или гели с активными компонентами, такими, как молочная кислота, в качестве первичного, водорастворимого разрушающего барьер агента, ретиноид, например пальмитат витамина А, в качестве липидорастворимого разрушающего барьер агента и определенный цереброзид для ингибирования восстановления барьера. Кремы или гели могут применяться ежедневно в течение продолжительных периодов для обеспечения постоянного, поддерживаемого разрушения барьера. Изобретение может быть использовано для улучшения внешнего вида и структуры чувствительных лицевых участков кожи, восстанавливает молодой вид кожи лица, не вызывая нежелательных побочных эффектов. 4 с. и 21 з.п. ф-лы, 7 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к местно применяемым обработкам ухудшенной кожи, которые стимулируют улучшение внешнего вида и структуры кожи. Ухудшенная кожа это кожа, у которой в результате старения, хронологического старения, светового старения или того и другого, недостаточного или несоответствующего питания, слабой структуры подкожной ткани или микроциркуляторной части сосудистого русла, что может усугубляться недостатком упражнений, или других подобных факторов отсутствуют структура и привлекательный внешний вид, свойственные здоровой молодой коже. Существует обширный рынок косметических и фармакологических средств, а также обработки, осуществляемые в салонах, предназначенные для снижения разрушительного действия старения и погодных условий на кожу, а также для улучшения ее внешнего вида и структуры. Конечной целью исследователей в этой области является создание коммерческих обработок, которые быстро восстановят молодой цвет и вид кожи лица, не вызывая нежелательных побочных эффектов. Данное изобретение предлагает новый подход к этой цели.

Кожа, ухудшенная старением

Кожа естественно стареет с годами. Старение ускоряется воздействием солнца. Этот процесс известен как световое старение, а также воздействием ветра, соли и т.д. С возрастом кожа приобретает или проявляет какие-либо из множества недостатков, включая складки, морщины, недостаток плотности и эластичности, грубость, неоднородность рогового слоя, возрастные пятна и старческий кератоз.

Другие типы ухудшенной кожи

Различные другие состояния часто связаны с ухудшением или недостатками в структуре кожи или ее внешнем виде, что делает правомочным определять кожу как ухудшенную, например проявления целлюлита, при котором обычными являются резко выраженное истончение кожи и нарушения подкожной ткани, и ожог или рубцы ткани.

Обработки для кожи

Косметика, которая временно улучшает внешний вид кожи, скрывая неровности непрозрачным косметическим слоем или покрытием, применялась в течение тысяч лет. Обработки, которые на самом деле улучшают качество и внешний вид кожи без декоративной косметики, а не просто маскируют ее, также были известны или пробовались с древних времен. Обработки с использованием фруктовых или молочных кислот или уксусные полоскания при последовательном применении в течение длительного срока вероятно имеют успех в предотвращении зрительного эффекта старения. Недавно были обнаружены эффективные обработки для ригоров состарившейся кожи и существует большой и растущий рынок продуктов и услуг, которые являются эффективными в обеспечении структурных улучшений во внешнем виде состарившейся кожи.

Одним классом продуктов, которые обеспечивают структурные улучшения кожи, являются обновляющие кожу кислоты, в частности, альфа-оксикислоты и ретиноевые кислоты или их эфиры. Эти кислоты, кислотные соединения или эфиры действуют либо внутриклеточно, либо межклеточно для стимуляции пролиферации клеток кожи. Некоторые обработки с использованием восстанавливающих кожу кислот описаны в различных патентах Yu и Van Scott, включая, например, Патенты США NN 4, 363, 815; 5, 091, 171 и 5, 422, 370 и также в Международной Патентной Публикации автора N WO 94/06440. Другим классом обновляющих кожу стимулирующих продуктов являются определенные ретиноиды, описанные, например, Kligman, Патент США N 5, 051, 449.

Обновляющие кожу кислоты приносят некоторую пользу, но имеют тенденцию вызывать раздражение, действуют медленно, и пользующиеся ими жалуются на сухость кожи. Известно (Rawlings et al. "Improvements in роговой слой ceramide levels and barrier function following treatment with alpha hydroxy acids" J. of Investigative Dermatology 1102 (4), 1994 page 538), что альфа-оксикислоты не повышают значительно трансэпидермальную потерю влаги (TEML). Предполагается (McCook, Патент США N 5, 382, 432), что толерантность обновляющих кожу кислот или по меньшей мере альфа-оксикислот повышается с использованием.

Чрезвычайно мало раздражающая обработка с использованием новой комбинации молочной и салициловой кислот описана в публикации Международной заявки на патент автора данного изобретения N WO 94/06640.

Как описано в исходной заявке, состояние целлюлита, которое заключается в неприглядной, часто смущающей и иногда болезненной припухлости, в основном, в области бедер, ягодиц и живота, может быть описано в рамках следующих кожных и тканевых нарушений:

i) нарушенный жировой обмен и распределение;

ii) плохое кровообращение и капиллярное распределение;

iii) истонченный эпидермис; и

iv) истонченная и вялая дерма с патологическим скоплением ретикулярного белка вокруг скопления жировых клеток.

Хотя состояние и целлюлита, и состарившейся кожи связаны с кожными аномалиями, целлюлит и старение не рассматривались как связанные состояния, подлежащие одинаковым обработкам. Неблагоприятные следствия старения проявляют себя главным образом во внешнем виде поверхности и расположении слоев самой кожи, которая становится растянутой и обвислой, в то время как целлюлит главным образом является подкожным явлением, явно включающим структурные нарушения тканей под кожей. Возрастные симптомы являются преобладающими на открытых поверхностях лица, шеи и рук, в то время как целлюлит поражает участки тела, которые большей частью закрыты. Не существует явной связи между обычными обработками целлюлита, включающими упражнения или обработки без доступа воздуха и потение, массаж или применение аминофилина или кофеина, или подобных веществ и известными обработками для состарившейся кожи.

Несмотря на то, что косметические препараты обновляющих кожу кислот удобны для использования, они недостаточно удовлетворяют потребности рынка обработок структурно ухудшенной кожи: они не подходят для использования в салонах из-за необходимости быстроты воздействия; были бы желательны большая эффективность и сила, но большую силу трудно получить без возрастания раздражения или других нежелательных побочных эффектов. Большая сила требует применения очень высоких концентраций кислот, которые могут быть весьма раздражающими и могут даже требовать профессионального наблюдения для безопасного использования. Другой проблемой в разработке обработок для структурно ухудшенной кожи является отсутствие экономичного и удобного контроля их эффективности: оценку возможных новых обработок приходится ожидать в течение месяцев применения на множестве субъектов, пока не будут получены достоверные данные, и она может зависеть от ненадежных качественных заключений или требовать сложных и дорогостоящих биофизических определений.

Заявляемое изобретение предполагает создание средства, которое решает проблему обеспечения обработок структурно ухудшенной кожи, например состарившейся кожи, причем обработки должны быть легко выполнимы, давать быстрый эффект и не вызывать серьезных побочных эффектов. Изобретение предполагает новый подход к обработке структурно ухудшенной кожи, что дает поставщикам обработок для кожи широкий выбор возможных обработок, из которых можно выбрать одну, которая будет подходить вкусу каждого конкретного человека.

Соответственно, изобретением предлагается обработка структурно ухудшенной кожи, включающая в себя повторяющееся местное применение разрушающей барьер обработки эффективной для обеспечения постоянного и значительного разрушения водного барьера кожи. Постоянное разрушение поддерживается в течение достаточно длительного периода, что вызывает структурное улучшение кожи. Водный барьер, который разрушается, является естественным барьером для проникновения или испарения влаги через твердый слой кожи и не имеет отношения к потению. Степень и эффективность достигаемого разрушения барьера может быть измерена определением трансэпидермальной потери влаги (TEML) на субъектах, подвергающихся обработке. Эффективная обработка значительно повышает TEML задолго до того, как становятся заметными структурные или внешние улучшения кожи. Повышения TEML могут быть обнаружены в течение одного или двух дней или недели с момента применения новой обработки состарившейся кожи. Определения TEML проводятся по меньшей мере через один или предпочтительнее по меньшей мере через три часа после обработки.

Много различных обработок может быть применено для достижения желаемого структурного улучшения кожи настолько долго, насколько они способны к постоянному разрушению водного барьера и повышению TEML (в соответствии с данным изобретением) без того, чтобы они не вызывали неприемлемых побочных эффектов, таких как чрезмерное раздражение. Предпочтительно обработка подбирается и проводится таким образом, что TEML повышается по меньшей мере на 50%. Подходящая обработка включает снятие лентой и снятие растворителями, но более предпочтительная обработка включает местное применение косметической композиции, содержащей биологически активные вещества для разрушения барьера и повышения TEML.

Поскольку кожа стремится быстро восстановить разрушенный барьер, повышения TEML может быть трудно поддерживать. Для преодоления этой трудности данное изобретение предлагает концепцию ингибитора восстановления барьера как нового и ценного дополнения к практике изобретения. Было неожиданно обнаружено, что небольшое биологически эффективное количество смеси цереброзидов 1 или 2 ингибирует восстановление разрушенного барьера, несмотря на то, что то же количество имеет противоположный эффект для нормальной или здоровой кожи и фактически усиливает барьер.

В другом аспекте изобретение предлагает композицию для обработки состарившейся или ухудшенной кожи, которая содержит первичный агент, разрушающий барьер или средство, повышающее TEML, которое эффективно для быстрого или краткосрочного повышения уровня TEML, совместно с дополнительным агентом, разрушающим барьер, функцией которого является поддержание повышенного уровня TEML. Предпочтительно, первичный агент, разрушающий барьер, является по меньшей мере умеренно растворимым в воде, а дополнительный агент, разрушающий барьер, является по меньшей мере умеренно липидорастворимым. Дополнительный агент, разрушающий барьер, может быть модулятором обновления клетки или модулятором усилителя клеточной дифференциации, эффективным для поддержания процесса восстановления кожи в течение времени, например липидорастворимым активным агентом, таким как ретиноид. Предпочтительно так же, как указано выше, чтобы ингибитор восстановления барьера включался в композиции обработки для предотвращения преждевременного восстановления водного барьера и усиления эффективности композиций обработки для состарившейся кожи.

Клинические тесты, проведенные автором, включающие изучения in vivo ответов человека на разные местные обработки, подробности которых изложены ниже, показали весьма неожиданное успешное взаимодействие между первичным агентом, разрушающим барьер, в данном случае альфа-оксикислотой, молочной кислотой, и дополнительным агентом, разрушающим барьер, в данном случае ретиноидом, пальмитатом витамина A, приводящее к поддерживаемому повышению TEML, которое возрастает при непрерывном применении и намного выше, чем при использовании одной молочной кислоты. Согласно данному изобретению этот эффект является ценным при длительной обработке нарушений структуры кожи, включая деградацию кожи, характерную для старения. Используемые отдельно в обычных концентрациях для применения на лице альфа-оксикислоты и ретиноиды, оказывается, не способны приводить к соответствующему разрушению барьера и повышению TEML.

Ожидается, что другие стимулирующие обновление кожи альфа-оксикислоты и их эквиваленты, используемые в комбинации с другими эффективными для кожи ретиноидами и их эквивалентами, дадут сравнимые (сопоставимые) результаты.

Для получения желаемого улучшения кожи также предпочтительно, чтобы обработка кожи проводилась по меньшей мере в течение восьми недель, чтобы TEML повысился у субъекта по меньшей мере на 50% в течение и после восьми недель непрерывной обработки. Более предпочтительно, чтобы обработка продолжалась по меньшей мере дополнительно в течение четырех недель и обычно по меньшей мере двадцать шесть недель или более для обеспечения повышения TEML более чем на 100%.

Повышение трансэпидермальной потери влаги может быть использовано для мониторинга барьерной функции. При измерении уровней TEML после двенадцати недель обработки, делая измерения по меньшей мере через восемь часов после проведения последней обработки, автор обнаружил, что известные обработки кожи, иные чем ретиноиды, имеют небольшое, если вообще имеют какое-либо длительное влияние на барьерную функцию, и некоторые, по-видимому, снижают уровни TEML. Судя по поведению ретиноидных кислот и по меньшей мере одного другого отшелушивателя, в клинических испытаниях, проведенных автором, ретиноиды и другие отшелушиватели показали только незначительные повышения TEML через двенадцать недель, что не является значительным для целей данного изобретения, предпочтительные воплощения которого дают повышения TEML по меньшей мере на 100%.

Клинические испытания автора показали также, что обработка состарившейся кожи в соответствии с изобретением имеет отличную эффективность и может производить ценные структурные улучшения кожи, такие как уплотнение дермы и эпидермальных слоев кожи и улучшенный внешний вид. Удивительно, но раздражение не упоминалось субъектами как проблема во время тестов даже при весьма суровой обработке, проводимой ежедневно в течение нескольких недель. По сравнению с возможностями известных обработок для стимулирования улучшения структуры кожи были получены превосходные результаты.

Подробное описание предпочтительных воплощений

Предпочтительные воплощения данного изобретения используют методы или материалы, которые вызывают постоянную и значительную потерю водобарьерной функции кожи для стимулирования освобождения от таких факторов кожи, которые по существу инициируют процесс восстановления кожи. Когда разрушена ее барьерная функция, кожа реагирует как при ранении и начинает общий восстановительный процесс, повышая эпидермальный и дермальный метаболизм и развитие кровеносных сосудов или образование кровеносных сосудов под управлением пока еще неопределенных сигналов кожи, высвобожденных после разрушения барьера.

В отличие от обработок целлюлита, которые обычно слишком сильны для применения на чувствительных участках кожи, предпочтительные воплощения данного изобретения включают повторяющееся применение обработки разрушения барьера на лицевой или других чувствительных участках структурно ухудшенной кожи для стимуляции постоянной значительно повышенной трансэпидермальной потери влаги на продолжительные периоды времени до достижения желаемого улучшения структурно ухудшенной кожи. Изобретение включает композиции обработок, специально подобранные для продолжительного ежедневного применения для чувствительного лицевого и других участков для обеспечения стойкого разрушения барьера по существу без раздражений.

Роль водного барьера

Автор данного изобретения обнаружил, что водный барьер является контрольной точкой (моментом), регулирующим один или более чем один из процессов роста кожи, и что разрушением водного барьера для увеличения проникновения влаги через кожу в окружающий воздух возможно стимулировать желаемые процессы роста кожи. Более того, разрушение может быть проведено для получения оптимальных результатов и улучшений во внешнем виде, состоянии и структуре кожи. Искусственным контролируемым разрушением водного барьера с подходящей местной обработкой плотность эпидермиса может быть увеличена без проявления нежелательных побочных эффектов.

Как видно из клинических испытаний, проведенных согласно данному изобретению, постоянное или поддерживаемое повышение трансэпидермальной потери влаги вызывает высвобождение факторов роста базальных клеток. Это наиболее удивительно, так как в других работах в этой области отмечалось лишь кратко до этой заявки, что в исследованиях на мышах манипуляции, которые повреждают эпидермис, а именно повторяющиеся разрушения барьера местной обработкой ацетоном или снятием лентой, ведут к кожной патологии или болезненному состоянию кожи независимо от восстановления барьера. Mitsuhiro Denda, Peter М. Elias et al. in "EPIDERMAL INJURY VS. BARRIER DISRUPTION AS INITIATORS OF EPIDERMAL PROLIFERATION AND INFLAMMATION. " The Journal of Investigative Dermatology, vol. 104, N 4, page 563 Abstract No 46 (April 1995) делают заключение, что изменения, вызванные обработкой ацетоном или снятием лентой, по-видимому, связаны с эпидермальной травмой, а не с барьерным гомеостазом или естественной тенденцией барьера возвращаться в стабильное состояние в ответ на разрушение. Эта работа наводит на мысль, что невозможно влиять на барьер, чтобы вызвать желательные процессы.

До данного изобретения по обычному здравому смыслу полагалось, что здоровью кожи благоприятствует поддержание или усиление водного барьера применением барьерных кремов или подобных средств для покрытия кожи гидрофобной пленкой, например нефтяной или из нефтепродуктов. Общеизвестно, что здоровая кожа хорошо гидратирована, прохладная, гладкая на ощупь, не грубая и не сухая, так что герметизация влаги с целью ее сохранения по-видимому, разумная идея, хотя автор данного изобретения обнаружил, что постоянным разрушением барьера в течение продолжительного периода, а не попытками поддерживать или герметизировать кожу могут быть достигнуты улучшения ухудшенной кожи, имеющие по характеристикам сходство со здоровой кожей.

Чтобы понять это явное противоречие, рассматривается возможная модель, но не ограничивающая теория, губчатых характеристик здоровой кожи. Несмотря на склонность к поверхностной сухости, кожа на самом деле снабжается изнутри водой и влагой из практически неограниченного объема кровью, лимфой и другими жидкостными системами, снабжение из которых в конечном счете восполнимо питьем. Здоровая, эластичная кожа абсорбирует и удерживает влагу из этого неограниченного запаса. Влага, потерянная испарением с внешней поверхности, сразу восполняется из внутренних запасов. Скорость испарения существенно не влияет на насыщение водой кожных тканей. Покрытие внешней поверхности кожи гидрофобной пленкой может облегчить и уменьшить поверхностную сухость, но не будет существенно влиять на насыщение и содержание воды в эластичных дермальных слоях здоровой кожи, которая способна восполнять себя влагой из внутренних запасов.

Наоборот, сильно ухудшенная или старая кожа неспособна удерживать влагу и сохранять упругость. Никакие количества покрытия внешней поверхности нефтью, нефтепродуктами или подобными средствами не изменят этого состояния. Необходимы обработки, стимулирующие структурные улучшения.

Частота, интенсивность и продолжительность обработки

Обработки по изобретению проводятся с частотой, интенсивностью и продолжительностью, достаточными для получения желаемого результата, а именно значительного и удовлетворяющего улучшения внешнего вида структуры кожи, без проявления нежелательных побочных эффектов, таких как чрезмерное и болезненное раздражение или устойчивое покраснение или воспаление. До данного изобретения не было известно, что контролируемое разрушение водного барьера кожи, создаваемое искусственно и поддерживаемое в течение недель, может, в конечном счете, приводить к значительным улучшениям структуры кожи.

Наблюдения, проводимые в процессе курса разработки данных, изложенных ниже, показывают, что известные обработки разрушения барьера, такие как сильный массаж, применение абразивных губок (товарный знак BUFF-PUFF) и отшелушивающих гранул, хотя и увеличивают TEML временно на несколько минут или часов после применения, не поддерживают такого эффекта. Согласно данному изобретению, повышение TEML, необходимое для достижения желаемого улучшения структуры кожи и восстановления разрушения старой кожи, должно быть постоянным и поддерживаемым, что не достигалось обычной практикой таких обработок.

Также отшелушивающие обработки, такие как поверхностные отшелушиватели (например, 20-30% молочные или гликолевые кислоты), применяемые однократно или повторяемые с интервалами, например еженедельно, хотя и могут повысить TEML на несколько дней после обработки, не достигают желаемого эффекта восстановления кожи. Кроме того, в соответствии с концепциями данного изобретения, считается, что эти недостатки существуют из-за невозможности обработки обеспечить поддерживаемый повышенный уровень TEML в течение продолжительного курса обработки, например в течение по меньшей мере восьми недель.

Профессиональные исследователи или субъект обработки могут регулировать частоту и продолжительность обработки мониторингом течения обработки и побочных эффектов. В общем, самая агрессивная обработка, которая не вызывает ни неприемлемого дискомфорта, ни очевидного покраснения, которое сохраняется, ни воспаления, будет наиболее эффективной. Частота обуславливается удобством: некоторые люди захотят применять или получать обработку более чем дважды в день. Чувствительность кожи и скорость восстановления, признаком чего служит раздражение или патологические проявления, такие как покраснение или воспаление, также могут влиять на частоту.

Как упомянуто выше, степень разрушения барьера может отслеживаться определением TEML. Предпочтительны обработки или параметры обработки, которые дают наибольшее повышение TEML без неприемлемых побочных эффектов. Обработки изобретения являются относительно длительными обработками и для получения структурных улучшений состарившейся или ухудшенной другим путем кожи желательно постоянное или длительное повышение TEML.

Барьер имеет естественные гомеостатические свойства, означающие, что как и большинство биологических организмов он быстро отвечает на повреждение восстановлением разрушения. Как живой организм барьер имеет естественную тенденцию противодействовать изменениям, которые угрожают его существованию. Таким образом, кожа быстро отвечает на разрушение барьера и повышенный TEML восстановлением барьера и возвращением TEML к нормальному уровню. Вследствие этих ответов временное повышение TEML с продолжительностью менее одного часа не существенно для данного изобретения. Что важно - это обеспечить значительное повышение TEML, когда при измерении спустя несколько часов после применения обработки оно также присутствует при обработке, продолжающейся в течение нескольких недель. Такое отсроченное показание повышения TEML может быть взято как показатель того, что TEML постоянно повышен на поддерживающей основе в течение обработки, обеспечивая постоянную стимуляцию желаемого процесса восстановления кожи.

Желательно довольно значительное повышение TEML. Хотя повышение от 50 до 70% может быть достаточным для получения успешного результата, предпочтительно повышение по меньшей мере до 100%. Более предпочтительно повышение TEML в пределах от превышающих норму в два раза до превышающих норму в четыре раза. Повышения до 8-10 раз более нормы являются признаком полного удаления рогового слоя, ведущего к покраснению и сверхчувствительности, и являются соответственно нежелательными, и конечно, не применимы в практике на продолжительный срок (недели или месяцы). Некоторые пользователи могут переносить повышения от четырех до восьми раз более нормы, особенно если их нормальный TEML низкий, таким образом, практическое ограничение композиции составляет около шести раз более нормы.

Ограничения по достигаемому TEML могут определяться чувствительностью кожи и прилегающих тканей. Так, в области глаз, которая является очень важной для внешнего вида лица пользователя, кожа и, конечно, сами глаза высокочувствительны, и обработки для этих и других чувствительных участков, обеспечивающие более низкий уровень TEML, могут быть предпочтительны для пользователей, например повышения ниже 150% и, возможно, в пределах от 50 до 100%. Результаты наступят медленнее, но применять обработки будет проще или приятнее.

Разрушение барьера и повышение TEML могут привести к временному увеличению сухости кожи, незначительному побочному эффекту. Такая сухость обычно достигает максимума после двух или трех недель обработки и позднее исчезает.

Несомненно, агрессивность обработок изобретения должна регулироваться, чтобы быть переносимой в течение периодов свыше недель и месяцев без появления тяжелого или болезненного раздражения, покраснения, шелушения или сильного дискомфорта. Однако минимальные проявления этих симптомов могут быть переносимы многими людьми в течение небольших промежутков времени.

Общая природа новых обработок

Применяемые должным образом эффективные обработки могут быть механическими или химическими, или физико-химическими и включать такие обработки, как снятие растворителями или детергентами, которые могут удалять липиды из барьера рогового слоя, а также снятие лентой или абразивные обработки, которые могут физически разрушать или удалять барьер. Та или другая из упомянутых выше обработок может быть выбрана субъектом и проводится под профессиональным наблюдением в салоне, но ни одна не обеспечивает коммерчески привлекательного препарата для розничной продажи. Также могут встречаться трудности в применении этих обработок на лице и особенно на участках возле глаз.

Для удовлетворения этих нужд изобретение предлагает также косметическую композицию, подходящую для повторяющегося местного применения, которая включает эффективное количество химически или биохимически активного разрушающего барьер агента, для обеспечения желаемого разрушения барьера и повышения TEML. Несмотря на то, что множество веществ или комбинаций веществ могут стимулировать разрушение барьера, являющееся единственной целью данного изобретения, та комбинация ингредиентов, которая обеспечивает особенно эффективный разрушающий барьер агент, включает в себя альфа-оксикислоту и ретиноид или для большей стабильности и времени хранения эфир ретиноевой кислоты. Альфа-оксикислота предпочтительна в свободном состоянии, а композиции предпочтительны значительно кислотными. Считается, что альфа-оксикислота обеспечивает первоначальное повышение TEML, которое продлевается такими свойствами ретиноидов, как стимуляция пролиферации клеток и, возможно, модуляция дифференциации клеток.

Обработки по данному изобретению относительно тяжелые, более тяжелые, чем обычно принято считать целесообразным для ежедневного применения или применения дважды в день для чувствительных участков кожи, особенно для лица в течение продолжительных периодов, хотя в клинических испытаниях воплощений данного изобретения субъекты показали удивительно небольшое раздражение.

С того момента, как кожа отвечает на повышенный TEML быстрым восстановлением разрушенного или поврежденного барьера для паров воды, предпочтительно также включать в композицию обработки ингибитор восстановления барьера. Автор данного изобретения обнаружил, что определенные цереброзиды, а именно цереброзиды 1 и 2, являются особенно хорошими ингибиторами восстановления барьера. Это открытие является удивительным ввиду несомненной роли церамидов, структурных предшественников цереброзидов, как важных составляющих композиции барьера. Церамиды, хотя и относятся к цереброзидам структурно, являются отличными от них соединениями. В сущности цереброзиды являются гликолизированными церамидами, несущими сахаридную часть, связанную с концевой гидроксильной группой остаточной церамидной структуры, при этом церамидный гидроксил становится биологически недоступным. На коже цереброзиды вырабатываются в живых базальных эпидермальных клетках. Они живут недолго и быстро превращаются ферментами в церамиды.

Метод скрининга

Изобретение также предлагает новый метод скрининга композиций для местных обработок на эффективность стимуляции структурных улучшений кожи, который включает применение предлагаемой обработки субъекту повторно с интервалами, например, дважды в день, с проведением определения TEML у субъекта по меньшей мере спустя три часа или по меньшей мере спустя шесть часов после обработки и отбором обработки, которая показывает значительные возможности по стимулированию постоянного разрушения барьера, что определяется, например, существенно повышенным TEML, повышенным, может быть, на 100% или выше после нескольких недель обработки, например восьми или двенадцати недель. Измерения TEML проще и менее дороги, чем биофизические определения структурных изменений кожи, более того, из этого видно, что значительные увеличения TEML являются достоверными и ранними показателями обработок, способных стимулировать стуктурные улучшения. Необходимо отметить, что немедленные повышения TEML, такие как те, которые могут быть индуцированы простым спиртовым растиранием, длящимся нескольких минут или самое большее 1 час, не являются тем, что должно измеряться. Измерения TEML проводятся после того как барьер имел время на нормальное восстановление от временного повреждения, например, по меньшей мере спустя два часа после обработки и предпочтительно спустя шесть или более часов.

Обработки целлюлита по исходной заявке

В исходной заявке описаны и заявлены местные обработки пораженной целлюлитом кожи, которые являются успешными в обеспечении значительных структурных улучшений как кожи, так и состояния целлюлита. Эти улучшения были получены множеством обработок, которые обеспечивают поддерживаемую и повышенную трансэпидермальную потерю влаги ("TEML"), называемую в исходной заявке как трансэпидермальная потеря воды "TEWL", которая является показателем продолжительного разрушения водного барьера кожи и неспособности соответствующим образом восстановить этот барьер. Степень и продолжительность разрушения барьера, описываемые в исходной заявке, не были известны до данного изобретения. По сведениям автора, ранее, до изобретения, раскрытого в исходной заявке самого автора, терапевтические, косметические или дерматологические обработки не использовали повышение уровней TEML в качестве полезного параметра обработки, являющегося показателем эффективности конкретной обработки определенного субъекта. Обычные обработки по уходу за кожей и, конечно, обычный здравый смысл по уходу за кожей имеют цель дополнить функции барьера и снизить TEML. Многие косметические увлажнители использовали такие увлажнители как глицерин, РСА натрия или гидрофобные окклюзивные агенты, такие как вазелин или нефтепродукты, для снижения уровней TEML и удерживания воды в коже для временного и внешнего улучшения вида кожи.

Уровни TEML, упоминаемые в исходной заявке, относятся к пассивной диффузии водного пара через роговой слой и не включают потение. При сборе клинических данных, изложенных в исходной заявке, для достоверности того, что не было активности потовых желез, субъекты предварительно помещались в условия при контролируемой температуре и контролируемой относительной влажности, как описано более подробно ниже.

Обработки целлюлита, согласно изложенному в исходной заявке, способны улучшить одну или все четыре проблемных состояния, описанных выше, а именно: нарушенный жировой обмен, плохое кровообращение, истонченный эпидермис и патологическое накопление ретикулярного белка вокруг скопления жировых клеток.

Таким образом, обработки разрушения барьера по исходной заявке воздействуют не только на подкожные ткани и нарушения кровеносных сосудов, связанные с проблемами накопления жировых клеток, что является характерным проявлением целлюлита, но они также воздействуют на структурные нарушения кожи, которые сопутствуют целлюлитному поражению, приводя к структурным улучшениям кожи, как описано в исходной заявке автора, причем имеет значение, что улучшения кожи наступают по всем участкам тела, присутствует там целлюлит или нет.

В свете данного изобретения видно, что обработки по исходной заявке могут применяться с целью обработки относительно нечувствительных участков кожи, которые являются ухудшенными, но не обязательно пораженными целлюлитом.

В кратком изложении общего учения данное изобретение основывается на открытии, что любая из множества новых местных обработок, как химических, так и физических по природе, которая хронически изменяет гомеостаз кожного барьера, имеет следствием неожиданное, значительное и ощутимое улучшение структуры ухудшенной кожи и модификацию функции кожи. Такие обработки могут включать непрерывные, постоянно повторяющиеся агрессивные обработки, которые разрушают кожный барьер достаточно сильно, так что TEML значительно или предпочтительно разительно поднят на поддерживающей основе. Такие обработки могут быть приспособлены для достижения удивительно эффективных изменений во внешнем виде кожи, которые являются стойкими и могут осознаваться субъектами или наблюдателями как обеспечивающие омолаживающий эффект. Это особенно удивительно, так как обычные учения отмечают, что разрушение барьера будет влиять на кожу, но воздействие не будет успешным и будет вызывать воспаления: переносимое постоянно в течение длительного периода времени (месяцы) и постоянно стимулируемое воспаление приводит к тяжелым негативным последствиям или даже патологическим состояниям.

В то время как другие исследователи рассматривают кожный барьер как структуру, целостность которой должна поддерживаться, если состояние кожи нужно улучшить, автор данного изобретения обнаружил, что умелым разрушением кожного барьера, как описано здесь и в исходной заявке, могут быть получены удивительно благоприятные результаты, очевидно вследствие того, что поддерживаемое или постоянное повышение уровня TEML стимулирует процесс восстановления кожи, что до настоящего времени было недоступно для коммерческих обработок.

До данного изобретения исследователи, имеющие опыт в этой области, считали нежелательным разрушение кожного барьера и полагали, что постоянное разрушение барьера приведет в результате к негативным состояниям кожи, таким, например, как сухость и раздражение. Хотя некоторые из обработок, описанных здесь, могут вызывать сухость, этот эффект второстепенный и не поддерживаемый. Нет необходимости считать проблемой раздражение.

Псориаз понимается как проявление процесса, включающего постоянное разрушение барьера, и обычный специалист может предположить, что он относится к тем состояниям, которые развиваются как результат хронического изменения барьера рогового слоя. Тот факт, что многие или большинство косметических и дерматологических препаратов включают один или более чем один липидный материал, предназначенный для восстановления или поддержки кожного барьера, удостоверяет это убеждение. Как изложено выше, многие косметические продукты были разработаны с единственной целью снижения TEML. Данное изобретение предлагает противоположное и повышает TEML.

Преодоление трудностей восстановления барьера

Существуют трудности в разрушении кожного барьера на поддерживающей основе, возникающие не только из необходимости избегать излишнего раздражения или более серьезных нарушений, но также вследствие естественной способности кожи осуществлять быстрое восстановление при разрушении барьера. По этим причинам, как хорошо известно автору, прежние местные косметические или дерматологические обработки не приводили в результате к поддерживаемым постоянным изменениям гомеостаза рогового слоя. Также прежние обработки не вызывали значительного повышения уровня TEML при измерениях спустя два или более часов после обработки.

Автор данного изобретения обнаружил также, что естественный процесс, который быстро осуществляется кожей для восстановления разрушенного барьера, может быть ингибирован включением в местные обработки согласно изобретению подходящего биологически активного агента. Чтобы найти такой агент, который был бы приемлем для включения в коммерческие продукты без того, чтобы вносить постоянные трудности, автор исследовал различные биологически активные кожные липиды и обнаружил с удивлением, что из изученных веществ были эффективны цереброзиды 1 и 2, тогда как близко состоящий в родстве цереброзид 3 не был эффективен. Не были эффективны ни церамиды, ни сфингозин.

Местные обработки

Как указано выше, настоящим изобретением предлагаются способы местной обработки ухудшенной или состарившейся кожи, а также косметические композиции для местной обработки. В предпочтительных воплощениях эти обработки и композиции для обработок разрушают функцию барьера кожи с увеличением уровней TEML от 200 до 300 % или больше, и обработки применяются, чтобы поддержать это увеличение непрерывно и постоянно по меньшей мере за 8-недельный период и предпочтительно сверх этого периода до 26 недель или другое время до получения достаточного улучшения состояния кожи, например от 10 до 20 недель.

Желательные увеличения TEML могут быть получены поддерживающими обработками с подходящими химическими композициями или механическими методами разрушения или растворяющим экстрактом, обеспечивающими достаточную агрессивность обработки, чтобы разрушить водный барьер кожи. Важным для изобретения является увеличение TEML при поддержании низкого, переносимого раздражения, поскольку едкие химические вещества, используемые для разрушения барьера, растворители, используемые для экстракции липидов, и поверхностно активные вещества, все могут быть очень раздражающими.

Таким образом, обработки разрушения барьера, которые могут использоваться в практике этого изобретения, включают непосредственное физико-химическое разрушение липидной структуры рогового слоя дерматологически переносимым органическим растворителем для липидов с низким молекулярным весом, таким как ацетон, или дерматологически переносимым кожей поверхностно-активными веществом, например лаурил сульфатом натрия. Такие обработки отделяют и удаляют липиды, являющиеся компонентом барьера. Предпочтительно, однако, использование местно применяемых косметических композиций, содержащих химически активные разрушающие барьер компоненты в эстетически привлекательном препарате без запаха, таком как крем для впитывания в кожу. Другие подходящие обработки, направленные на разрушение барьера, должны быть известны или очевидны специалистам.

Некоторые подходящие химические или биохимические композиции, которые могут использоваться в косметических композициях для обработок согласно изобретению, включают в себя, но не ограничиваются, химически отшелушивающиеся композиции типа альфа-оксикислот, ретиноидов и их комбинациий, протеаз, таких как проназа, папаин, трипсин и т.п., применяемые в концентрациях, с частотой и продолжительностью, эффективных для обеспечения желаемого улучшения характеристик кожи.

Некоторые механические отшелушивающие вещества включают, но не ограничиваются, полиэтилен, нейлон и другие синтетические частицы-гранулы. Могут также использоваться естественные органические материалы в виде частиц, такие как измельченные органические предметы, например абрикосовые косточки, и естественные абразивные средства, такие как губка.

Могут также быть эффективны другие физические методы, нарушающие роговой слой и разрушающие водный барьер, например снятие кожи липкой лентой, или клейким цианакрилом, или парафином. Другой класс обработок, направленных на разрушение барьера, эффективный для увеличения TEML, включает физико-химические методы, которые действуют, удаляя барьерные липиды из рогового слоя, таким образом повышая TEML. Органические растворители, такие как гексан, ацетон или метанол и сильные детергенты, такие как лаурил сульфат натрия, физически не удаляют слои клеток рогового слоя, но эффективны в повышении TEML, потому что они разрушают барьер для паров воды, удаляя существенные липидные материалы из рогового слоя.

Одна предпочтительная композиция для обработки ухудшенной или состарившейся кожи согласно изобретению включает отшелушиватель, например альфа-оксикислоту, в эффективном количестве в качестве первичного агента, разрушающего барьер, объединенную с ретиноидом или эквивалентом ретиноида, в эффективном количестве в качестве вторичного агента, разрушающего барьер. Поскольку такая композиция может обеспечивать желательное повышение уровней TEML более чем на 50%, то весьма предпочтительно включать активную концентрацию определенного цереброзидного вещества или материала, или эквивалентный ингибитор восстановления барьера. Альфа-оксикислота и ретиноид вместе обеспечивают удивительно эффективное повышение TEML, а цереброзидное вещество или материал подбирается так, чтобы ингибировать восстановление барьера и продлевать повышения TEML. Композиции не должны быть физически окклюзивными, в том смысле, чтобы не препятствовать выходу на поверхность влаги из рогового слоя из-за покрытия или пропитывания его окклюзивными материалами, такими как липиды, а также композиции не должны включать биохимически активные вещества, которые препятствуют действию цереброзидов, допуская быстрое или нормальное восстановление барьера. По экспериментальным данным автора этими нежелательными свойствами обладают свободные жирные кислоты и холестерин, и поэтому они должны быть исключены из композиций для обработки кожи по изобретению. Также нужно избегать триглицерида и других соединений, содержащих этерифицированные жирные кислоты, которые могут разлагаться и высвобождать свободные жирные кислоты в композиции.

Предпочтительной альфа-оксикислотой является молочная кислота в концентрации примерно 3% и умеренно кислым pH от примерно 3,5 до 5,0. Также может использоваться салициловая кислота, бета-оксикислота, например, в концентрации 2% и при pH примерно 3. Другие отшелушиватели, которые могут использоваться, включают механические отшелушиватели, такие как отшелушивающие частички или протеолитические ферменты, которые действуют, удаляя тонкие внешние слои клеток рогового слоя.

Предпочтительным ретиноидом, который может быть объединен с молочной кислотой, салициловой кислотой или другим отшелушивателем, является ретинил пальмитат или пальмитат витамина A в количестве для применения на чувствительных участках, таких как лицо, от примерно 0,1 до примерно 0,5%, например, около 0,3%.

Цереброзид предпочтительно представляет собой смесь цереброзидов 1 и 2, например, из натурального экстракта, такого как бычий экстракт, и предпочтительное относительное количество составляет от примерно 0,01 до 2,0%, более предпочтительное примерно от 0,1 до 1,0%. Относительные количества от примерно 0,3 до примерно 0,5% подходят для применения с более сильными препаратами для разрушения барьера, предназначенные для менее чувствительных участков, таких как конечности и туловище, в то время как более высокие концентрации, например, от 0,6 до 1,0% желательны для лицевых и других чувствительных участков, для которых желательны менее сильные препараты для снижения риска раздражения.

Предположительно, смесь цереброзидов может быть синтетической смесью, если отдельные цереброзиды 1 или 2 доступны в подходящей чистой форме или могут быть использованы отдельные цереброзиды 1 или 2. Другие цереброзиды, такие как цереброзиды от 3 до 6 не показали эффективности и не предназначены для применения в практике этого изобретения.

Материалами, которых надо избегать из-за того, что они могут мешать эффективности композиции для обработки состарившейся кожи путем снижения TEML ниже уровня, которого композиции изобретения могут в ином случае достичь, являются окклюзивные материалы, особенно липиды, или биологически активные вещества, которые помогают восстановлению барьера или затрудняют действие ингибиторов восстановления барьера, например фосфолипиды, сфингозин, свободные жирные кислоты, холестерин и более традиционные косметические липиды, например нефтепродукты, мягчители и т.п.

Некоторыми другими материалами, которые могут применяться в комбинации с эффективными концентрациями ингибитора восстановления барьера, такими как примерно от 0,1 до 1,0% цереброзидов 1 и 2 для обеспечения эффективной обработки состарившейся кожи в соответствии с изобретением, являются сильные детергенты, такие как водные или водно-спиртовые растворы лаурил сульфата натрия, которые предпочтительно должны быть объединены с ингредиентом для ингибирования первичного раздражения, например экстрактом зеленого чая. В том случае, когда водно-спиртовый растворитель является преимущественно спиртовым, например около 70% этанола, относительное количество детергента может быть ниже, например, около 1%.

Другой комбинацией ингредиентов, которая может быть объединена с ингибитором восстановления барьера, примененная либо вместе, либо отдельно, является альфа-оксикислота, такая как 3% молочная кислота, объединенная с эффективным относительным количеством абразивных или отшелушивающих частиц, например примерно 5% измельченных абрикосовых косточек или полиэтиленовых, или нейлоновых шариков вместе с агентом суспендирования, или гелеобразующим агентом, например карбомером, таким как CARBOPOL 940 (товарный знак Goodrich) в относительном количестве примерно 0,2 мас.%. Такие абразивные и отшелушивающие композиции предпочтительно регулируются до весьма сильно кислого pH, примерно 3,0, и предпочтительно также включаются вещества, препятствующие раздражению (антиирританты), как описано здесь.

Многие материалы или методы, используемые в этих обработках, ранее применялись на дому или в салонах как дермальная терапия или как хорошие обработки, или известны в косметике. Однако, по мнению применяющих, до данного изобретения, ни одна из них не применялась продолжительно и таким образом, чтобы получать сильно и постоянно повышенный TEML, достигая достаточно высоких уровней на достаточно длительный период, что указывает на поддерживаемое разрушение функции барьера, что как обнаружил автор будет стимулировать структурные улучшения кожи. Ни одна из известных ранее автору данного изобретения обработок не использовала ингибитор восстановления барьера вместе с одним или более чем один разрушающим барьер агентом, что способствует улучшениям кожи посредством поддерживаемого, постоянного и значительного повышения TEML. В частности, никто не использовал выбранные цереброзиды в качестве ингибитора восстановления барьера и ранее исследователи не знали об уникальном свойстве смеси цереброзидов 1 и 2 как ингибитора восстановления барьера.

Таким образом, ранее обработки не осуществлялись так, чтобы имел место процесс стимуляции продолжительного и поддерживаемого структурного восстановления кожи, что достигается способом этого изобретения, который приводит к измеримым достижениям, таким как утолщение кожи, а также к общим улучшениям внешнего вида кожи и определенным уменьшениям неприглядных недостатков, таких как сеть морщин, кератоз и меланиновые пятна. Таким образом, обработки, известные из уровня техники, не использовались так, чтобы поддерживать уровень или продолжительность, достаточные для того, чтобы стимулировать ежедневное и продолжительное повышение TEML, которое является показателем дисфункции барьера.

Композиции молочной кислоты и витамина A

Практикуя особенно предпочтительное вовлощение этого изобретения, автор обнаружил, что комбинация не содержащей буфер молочной кислоты, как пример альфа-оксикислоты, применяемой в относительно сильных концентрациях вместе с пальмитатом витамина A или спиртом, синергически повышает TEML. Альфа-оксикислота разрушает водный барьер кожи и быстро или моментально повышает TEML на минуты или часы. Оказывается, что пальмитат витамина A, ретиноид, дополняет и способствует этому повышению TEML на более длительный срок - день или дольше, возможно на одну или две недели, обеспечивая поразительное повышение TEML. Эти TEML-стимулирующие свойства могут быть дополнительными к воздействию ретиноидов на дифференциацию и пролиферацию клеток кожи. Это отличный от вышеописанных обработок механизм, который действует непосредственно на барьер, разрушая липидный би-слой, удаляя липиды растворяющим экстрактом или удаляя барьер непосредственным или механическим отшелушиванием.

Результат взаимодействия пальмитата витамина A с молочной кислотой является весьма неожиданным. В то время как такая комбинация с относительно большим усилием альфа-оксикислоты и ретиноида обеспечивает значимые повышения TEML, намного более значимое длительное повышение и улучшенные свойства кожи получаются при включении в композиции для местной обработки ингибитора восстановления барьера, такого как смесь цереброзида 1 и 2, как описано выше.

Предпочтительными воплощениями изобретения для применения местно на кожу считаются такие, которые отшелушивают кожу постоянно и сильно, так, чтобы вызвать значительную потерю клеток, и, что более важно, чтобы разрушить нормальную функцию барьера, посредством чего повышается TEML предпочтительно на 200-300 %. Хотя физические обработки могут применяться для достижения этих эффектов, как описано выше, открытием этого изобретения является то, что от примерно 5 до примерно 10% не содержащей буфер молочной кислоты и 0,1-0,3% пальмитата витамина A воспроизводят этот результат с умеренным раздражением. Было обнаружено, что комбинация 6% молочной кислоты и 0,5% пальмитата витамина A особенно эффективна. Считается, что постоянные высокие уровни TEML способствуют высвобождению критических факторов роста кожи, таких как интерлейкины, и изменение факторов роста приводит к стимуляции роста дермы-эпидермиса и развитию кровеносных сосудов. Такие обработки могут быть слишком сильными для использования на коже лица, но на бедрах, руках и грудных участках кожа более стойкая. Обработка вышеупомянутой композицией утолщает и улучшает дерму и эпидермис, а развитие кровеносных сосудов надолго улучшает циркуляцию крови, улучшая здоровье и состояние кожи.

Ингибирование восстановления барьера

Поскольку кожа быстро отвечает восстановлением на любое повреждение барьера (это способ выживания), для стимулирования повышенного уровня TEML, продолжающегося в течение длительных периодов, изобретение применяет ингибитор восстановления барьера, чтобы замедлить естественные процессы восстановления. Применение мер для ограничения или препятствования естественным процессам восстановления барьера - важный признак этого изобретения. Ингибирование восстановления барьера стимулирует достижение желательных структурных улучшений кожи, облегчая поддерживание повышенных уровней TEML без того, чтобы субъекты страдали от сильного раздражения или переносили длительные или часто повторяющиеся обработки.

Естественное восстановление барьера включает синтез и высвобождение гидрофобных липидных материалов - компонентов барьера и их соответствующую физическую организацию в липомембране.

Ингибирование может подразумевать подавление такого липидного синтеза и высвобождения или оно может подразумевать препятствование надлежащей сборке липидной ткани барьера. В возможном воплощении этого изобретения такой синтез ингибируется для снижения способности свободных жирных кислот, сфинголипидов и холестерина к восстановлению барьера, например местным применением определенного цереброзида.

Как описано выше, было обнаружено, что естественная смесь цереброзидов 1 и 2 является особенно эффективным ингибитором восстановления барьера, а другие материалы, такие как структурные аналоги цереброзидов 1 и 2 или отдельных цереброзидов и их функциональные эквиваленты, рассматриваются как имеющие полезность в практике изобретения. Такие материалы и возможные механизмы ингибирования восстановления барьера обсуждаются более подробно ниже.

Цереброзиды для использования в практике данного изобретения коммерчески доступны в нескольких формах. Они иногда поставляются как гликосфинголипиды (GSL), под GSL имеется в виду любой липид со сфингозинной группой, связанной с сахаром. Поставляемые цереброзиды являются основным компонентом GSL, которые являются неочищенными биологическими изолятами из растений или животных. Относительно чистая (99%) смесь цереброзидов бычьего мозга типа 1 и 2 доступна от Sigma Chemical Co. , номер каталога C 4905. Этот источник свободен от существенных количеств холестерина или свободной жирной кислоты, которые, оказывается, влияют на свойства цереброзидов 1 и 2 ингибировать восстановление барьера. Другие цереброзидные материалы доступны от множества коммерческих продавцов, включая Centerchem, Inc., Plantech Inc., Natural and Marine Resources, Inc., но они должны быть очищены от загрязняющих веществ, таких как холестерин, свободные жирные кислоты и т.п., до использования.

Ввиду роли естественных липидов как материалов восстановления барьера, предпочтительные воплощения изобретения избегают применять свободные жирные кислоты, холестерин или эквивалентные липидные материалы или другие окклюзивные для паров воды материалы, которые могли бы уменьшать желательные уровни TEML, закрывая и, таким образом, временно восстанавливая так или иначе разрушенный и поврежденный барьер. Также избегают клеточно активных веществ, которые могут стимулировать освобождение липидов или других строительных материалов барьера, например, таких веществ, как сфингозин.

Если местная обработка изобретения включает удаление или смывание кожных липидов липидным растворителем, тогда такой ингибитор липидного синтеза применяется отдельно от стадии разрушения барьера. Там, где разрушение барьера производится местным абсорбированием активных агентов, в состав препарата может быть включен ингибитор липидного синтеза.

Такое использование ингибитора липидного синтеза в качестве ингибитора разрушения барьера может предотвращать быструю регенерацию водного барьера и обеспечивать ускоренные структурные улучшения кожи или лучшую эффективность процесса обработки.

Относительные количества компонентов

Подходящие относительные количества для формирования ингредиентов композиций изобретения в виде местно применяемых средств для продажи в форме косметических или лечебных мягчительных средств, лосьонов или тонизирующих препаратов и дозы их применения описаны ниже. Предпочтительным косметическим препаратом является крем, подходящий для ежедневного массажа или просто нанесения и втирания пользователем. Другие количественные параметры, которые могут использоваться для достижения успеха этого изобретения, очевидны специалистам.

Ограничением по силе композиций для обработки кожи по изобретению является степень раздражения, которую они могут вызывать. В зависимости от их силы и вызываемого раздражения полезное относительное количество простого, действующего биохимически, повышающего TEML вещества, например альфа-оксикарбоновой кислоты, для включения в композиции для местной обработки составляет от примерно 1 до примерно 15 мас.% от композиции.

Различные участки кожи имеют различную чувствительность и относительное количество агента или агентов, разрушающих барьер, должно быть соответственно изменено так, чтобы избежать чрезмерного раздражения. Таким образом, чувствительные участки, такие как лицо и шея, предпочтительно обрабатываются более низкой концентрацией в пределах указанного диапазона, например от примерно 1 до примерно 6 мас.% альфа-оксикислоты, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 4%, а менее чувствительные участки, такие как кисти рук, руки, ноги, грудь или живот могут получать более сильные концентрации в середине диапазона, например от примерно 5 до примерно 10% альфа-оксикислоты, например молочной или гликолевой кислоты, или салициловой кислоты.

Если используется ретиноид, чтобы помочь функции разрушения барьера ускорением обновления клеток, полезное количество составляет от примерно 0,005 до примерно 6,0 мас.%, предпочтительно от примерно 0,1 до 3,0% и особенно предпочтительно в диапазоне от 0,3 до 1,5%. Для менее чувствительных конечностей и участков туловища могут использоваться более высокие относительные количества в диапазоне примерно от 0,5 до 6,0 мас.%, предпочтительно примерно от 1,0 до 2,0%, в то время как для чувствительных лицевых областей и других чувствительных участков, таких как шея, предпочтительны более низкие концентрации в диапазоне примерно от 0,1 до 0,5 мас.%.

Когда определенный цереброзид или определенная смесь цереброзидов используется как ингибитор восстановления барьера изобретения, полезное количество составляет примерно от 0,01 до примерно 5%, предпочтительно с диапазоном примерно от 0,05 до 1% и особенно предпочтительно примерно от 0,1 до примерно 0,5%.

Если не заявлено иначе, или очевидно из контекста, относительные количества, используемые здесь, основываются на массе от общей массы композиции и относятся к относительному количеству активного компонента или его эквивалента.

pH композиций для обработки

В зависимости от кислотности повышающего TEML вещества предпочтительный pH несколько кислый, и действительно поддерживаемая умеренно, но переносимо кислотность, как полагают, способствует разрушению барьера. Соответственно предпочтительный pH находится в диапазоне примерно от 3,0 до 6,2, более предпочтительно от 3,5 до 5,5. Снижение pH соответствует большей кислотности, которая является более раздражающей.

Необязательные компоненты

Некоторые полезные необязательные дополнительные компоненты, которые могут быть включены отдельно или в комбинации один с другим в композиции для обработки состарившейся кожи в соответствии с изобретением, являются, в первую очередь, антиирритантами и антиоксидантами, которые противодействуют немедленному раздражению, предпочтительно в концентрациях, эффективность которых известна для местно применяемой косметики, например примерно от 0,5 до 7,0 мас. % отдельно и более предпочтительно примерно от 1 до 3%, так же как обычные добавки, такие как отдушки и красители. Увлажнители и такие общепринятые добавки могут быть включены, если они не являются веществами с существенными окклюзивными для паров воды свойствами или со свойствами усиления барьера, как описано выше.

Антиирританты и антиоксиданты могут использоваться для увеличения переносимости поддерживаемого, повышенного TEML. Примерами подходящих антиирритантов являются экстракты колы, зеленый чай, алоэ, и т.п., а подобными примерами подходящих антиоксидантов являются BHT, NDGA, витамины E и C и пропилгаллат.

Частота и дозы применения

Дозы и частоты применения подбираются, чтобы обеспечить желаемое повышение TEML на поддерживаемой основе для стимулирования структурных улучшений кожи, как здесь описано.

Типичные диапазоны применения относительно простых биохимически активных веществ, например веществ, которые, оказывается, действуют межклеточно, (между или снаружи клеток), таких как альфа-оксикислоты, новых композиций для обработки состарившейся кожи, которые описаны здесь, могут составлять примерно от 0,01 до 0,5 мг активного кислотного компонента на 1 см2 кожи, где кислота является гидрофильной кислотой с низкой молекулярной массой, такой как альфа-оксикарбоновая кислота, предпочтительно с диапазоном от 0,05 до 0,2 мг/см2. Косметические препараты с жидкой фазой обычно применяются в диапазоне примерно 2-3 мг/см2. С относительным количеством активного компонента примерно от 0,15 до примерно 30 мас.% это дает возможный диапазон применения активных компонентов от примерно 0,003 до 0,9 мг/см2 Предпочтительный диапазон составляет примерно от 0,01 до 0,5 мг/см2, более предпочтительный диапазон от 0,05 до 0,2 мг/см2 активного компонента на единицу участка кожи.

Эта дозировка применяется к любым участкам кожи, которым требуется обработка, предпочтительно один или два раза в день. Более частые применения три или четыре раза в день, вероятно, будут бесполезной тратой композиции, не приводя к дополнительной пользе, принимая во внимание то, что менее частые применения, особенно один раз в день, приводят к уменьшению эффективности. Дополнительные применения могут иногда быть сделаны после мытья, купания или плавания, до максимума примерно шесть раз в день.

Альтернативные обработки, направленные на разрушение барьера

Как альтернатива разрушению водного барьера комбинацией альфа-оксикислоты и ретиноида, TEML может быть повышен посредством механических методов, например снятием рогового слоя липкой лентой, или физико-химическими методами, например экстракцией растворителями, или другими методами, которые обеспечивают поддерживаемые или постоянные повышения TEML до уровней, описанных здесь, без недопустимого раздражения или повреждения.

Растворяющие экстракты с ацетоном

Было обнаружено также, что ежедневные или осуществляемые через день ополаскивания ацетоном разрушают водный барьер кожи при непрерывном применении в течение длительного периода времени, например двух месяцев. Биофизические измерения наводят на мысль, что такой режим ополаскивания ацетоном должен оказывать вышеупомянутые эффекты долгосрочного восстановления кожи. Ацетон удаляет липиды по мере их формирования и препятствует восстановлению барьера. Ацетон, однако, является сильно раздражающим, огнеопасным и вредным и не рекомендуется для использования. Данные, как указано в табл. 4, помогают подтвердить, что широкий объем концепций изобретения не ограничен применением косметических композиций для разрушения водного барьера кожи и повышения TEML, но распространяется на другие, физические и физико-химические обработки.

Снятие лентой. Снятие кожи 5-10 раз целлофановой лентой с липким покрытием является другим эффективным методом разрушения барьера, который может выполняться один или два раза в день для повышения TEML в 2-10 раз, в зависимости от индивидуальных особенностей ответа субъекта. Более суровые обработки могут проводиться менее часто, например, каждый второй или третий день, с использованием агрессивных липких веществ, таких как цианоакриловый клей, нанесенных на подходящую основу.

Обработки такой снимающей лентой свыше 8-недельного периода могут стимулировать постоянный положительный биологический эффект со структурными улучшениями кожи. Положительные результаты с этой обработкой далее подтверждают широкий технический объем данного изобретения. Однако снятие лентой имеет многочисленные недостатки для использования в качестве коммерческого процесса, включая, но не ограничиваясь тем фактом, что ответы на снятие лентой широко варьируются различными индивидуумами, и необходимо использовать дорогостоящее лабораторное оборудование, чтобы осуществлять мониторинг функции барьера.

Снятие поверхностно-активными веществами

Также было обнаружено, что водные растворы сильных поверхностно-активных веществ, используемые ежедневно, могут постоянно разрушать барьер. Поверхностно-активное вещество, такое как 10% лаурил сульфат натрия (SLS), достаточно применять два раза в день. Используемый один SLS является раздражающим для применения в течение 8-недельного периода. Добавление антиирритантов, или антиоксидантов может эффективно регулировать или уменьшать длительное раздражение так, чтобы обработка считалась достаточно умеренной для использования как практическое воплощение изобретения.

Если желательно, любая из этих механических или физико-химических, не являющихся кремообразными обработок разрушения барьера, которые являются эффективными для повышения TEML, может сопровождаться местным применением крема, содержащего ретиноид и необязательно цереброзид, для увеличения и продления повышения TEML и процесса восстановления кожи.

Трансэпидермальная потеря влаги (TEML)

TEML и его определение

В соответствии с настоящим изобретением, измерения TEML были проведены на субъектах с различными обработками кожи, включая и обычные обработки, и новые обработки, некоторые, хотя и не все из которых являются обработками, составленными в соответствии с существующим изобретением. Были также измерены различные показатели структурных улучшений и сделаны сравнительные клинические аттестации вызванного раздражения.

Некоторые известные методы определения трансэпидермальной потери влаги описаны в Pinnagoda et al. "Measurement of the Transepidermal Water Loss" pp. 173-178 and Barel et al. "Comparison of Methods for Measurement of Transepidermal Water Loss", chapters 9.1 and 9.2 of "Non-Invasive Methods and the Skin" editors J. Senip and G.B.E. Jemec, CRC Press, Boca Raton, Florida 1995. Эти авторы используют сокращение "TEWL" для обозначения трансэпидермальной потери воды. Сокращение "TEML" используется здесь для обозначения трансэпидермальной потери влаги, чтобы подчеркнуть, что предпринятые действия гарантируют, что потеря воды через потовые железы исключена.

Используемый в этой заявке термин "TEML" относится к потерям воды при испарении вследствие постоянного движения водного пара через твердую часть рогового слоя. TEML не включает потение и субъектам испытаний, описанных ниже, были созданы условия, чтобы гарантировать, что пот не являлся фактором, при измерении TEML. TEML поддерживается на нормальном низком уровне присутствием некоторых липидов, имеющих организованную структуру во внешних слоях рогового слоя. Роговой слой - самая дальняя от середины составная структуры кожи и обычно расценивается как живой компонент, хотя некоторые исследователи могли бы с этим не согласиться. Несколько слоев мертвых клеток кожи обычно свободно прикреплено к роговому слою и легко удаляются простым очищением. Удаление рогового слоя или липидосодержащих внешних слоев рогового слоя, или удаление липидов из тех слоев нарушает и повышает TEML. Это явление весьма отлично от потения, которое является выпусканием пота, накопившегося в потовых железах, расположенных ниже рогового слоя, через капиллярные проходы, которые проходят через роговой слой.

Для стандартной операционной процедуры в хорошей научно-исследовательской лаборатории требуется, чтобы субъекты для таких изучений находились в уравновешенном и расслабленном состоянии в течение 30 минут до измерений на коже при стандартной температуре 20oC и относительной влажности примерно от 40 до 50%.

Такие процедуры проводились для получения данных TEML, которые изложены ниже. Субъектам не позволяли пить кофе или кофеинсодержащие напитки, чтобы потение было минимальным, и большая часть значений измерения и любых изменений могла бы быть приписана функции барьера, а не потению.

В качестве дальнейшей гарантии, чтобы исключить влияние потения, измерения температуры кожи проводили до испытания, и если температура кожи была более чем 31oC или ниже 27oC, измерения не принимали.

Для определений TEML использовали измерительный прибор EVAPORIMETER (товарный знак SERVO - MED). Это оборудование состоит из камеры сборника влаги, которая закрывает участки поверхности кожи. Этот прибор определяет влагозависимую проводимость, и уровни TEML читаются, когда достигнуты устойчивые состояния. Субъекты выдерживаются предварительно при температуре примерно 68-71oC и относительной влажности приблизительно 30-40%. Прибор, используемый для испытаний, описанных ниже, имел чувствительность примерно 1,0%, хотя ежедневные изменения кожи индивидуальных субъектов несколько выше, чем даже при контролируемых условиях. Эти процедуры разработаны, чтобы гарантировать, inter alia, то, что субъекты не потеют и не в испарине, и выпускание пота не участвует в определениях TEML. Таким образом, определения TEML - мера выхода паров воды через роговой слой путем пассивной диффузии.

В клинических экспериментах, изложенных ниже, протоколы, включающие определение уровней TEML на участках кожи, получающих местно применяемые обработки, использовали процедуру, в которой каждая проверяемая обработка применялась дважды в день и определение TEML проводилось незадолго до утреннего применения. Например, во многих случаях обработка применялась приблизительно в 10 утра и приблизительно от 6 до 8 пополудни, в то время как определение TEML было сделано приблизительно в 9 утра, приблизительно за один час до утреннего применения и по меньшей мере восемь, или более вероятно двенадцать часов спустя после вечернего.

Определение других параметров

Определение толщины кожи

Эффективной техникой для измерения толщины кожи является ультразвуковая картина, которая может обнаружить изменения в подкожном жире, распределении кровеносных сосудов и эпидермальной и дермальной целостности. Толщина кожи может быть измерена компьютерным анализом таких ультразвуковых сканирований кожи. Один такой прибор - CORTEX Dermascan C, который использовался для получения данных о толщине кожи в экспериментах, описанных ниже. Ультразвуковые сканирования обеспечивают неинвазивный способ делать объективные и точные определения эпидермального и дермального слоев. Увеличение толщины в дермальном и эпидермальном слоях - важные показатели улучшенной и более здоровой структуры кожи, относящиеся к росту новых слоев кожи и обычно сопровождаемые улучшенной, более моложавой внешностью.

Определение раздражения

Раздражение оценивали сравнительными хроматическими определениями цвета кожи, промышленными стандартными методами, используя Minolta Chroma Meter, Minolta Camera Co. Ltd. Были зарегистрированы дополнительные субъективные восприятия боли, жжения и красноты кожи после применения, и данные были объединены в клинический индекс раздражения, имеющий шкалу от 0 до 5, на котором 0 указывает на отсутствие заметного или сообщенного раздражения, и 5 указывает на серьезное раздражение.

Клинические эксперименты с известными из уровня техники кожными обработками

Результаты клинических экспериментов с двумя известными из уровня техники кожными обработками представлены в табл.1. Эти известные активные вещества (табл. 1) применялись дважды в день на период всего изучения.

Для обработки 1.1. РЕТИН A (товарный знак) поставлялся в концентрации 0,5% на простой кремообразной основе. Отшелушиватель для обработки 1.2. являлся механическим отшелушивателем с 5% полиэтиленовых частиц, суспендированных в геле карбопол, тщательно наносимый и смываемый дважды в день.

Согласно данным по циркуляции крови в первой колонке табл. 1, обработка 1.1 с ретиноидной кислотой показывает существенное улучшение основной циркуляции крови, в то время как обработка 1.2, отшелушивание, показывает небольшое, но не существенное повышение циркуляции крови. Как будет описано далее, обработки изобретения могут достигать повышения циркуляции крови более чем на 40%. Такие улучшения циркуляции крови связаны с существенными улучшениями структуры кожи, что показано качественными и количественными данными, приведенными ниже.

Усиления циркуляции крови, приведенные в табл.1, не являются немедленным и временным результатом, являющимся результатом раздражения, вызванного применяемым продуктом. Измерения проводили спустя 8-12 часов после применения продукта и они отражают, как сообщается, повышенную скорость циркуляции крови в коже после примерно 8 или 12 недель обработки. Успешные результаты относятся к эпидермальной и дермальной стимуляции применяемым продуктом, что приводит к росту новых кровеносных сосудов.

Согласно уровням TEML в табл. 1 и при сравнении уровней на двенадцать недель с исходными уровнями, можно отметить, что обработка 1.1 с использованием ретиноидной кислоты вызывает весьма умеренное повышение TEML, только примерно на 10%, гораздо меньше существенного повышения по меньшей мере на 50%, требуемого настоящим изобретением. Механическая отшелушивающая обработка 1.2 фактически снижала TEML. Может быть сделано заключение, что ни одна из этих относительно серьезных обработок не была эффективной как обработка для разрушения барьера, которая стимулировала бы существенное повышение TEML.

Как приведено в третьей колонке данных, используемые ранее композиции для кожных обработок из табл. 1, только незначительно улучшают толщину кожи.

Обе обработки кожи привели к прогрессивно увеличивающейся степени раздражения с течением времени, что приведено в последней колонке табл. 1.

Ни с какой используемой ранее кожной обработкой не было получено ни существенного повышения TEML, ни существенного улучшения толщины кожи, основного индикатора структурного здоровья ткани, что явно показывает недостатки применяемых ранее обработок. Хотя изобретение не ограничено какой-либо специфической теорией, видно, что применявшиеся ранее обработки не обеспечивают достаточно поддерживаемое разрушение функции водного барьера кожи для стимулирования существенного восстановления кожи.

Тесты со снимающей лентой

Различные кожные липиды оценивали по их роли в улучшении барьера здоровой кожи определением числа полос ленты, требуемого, чтобы получить повышение TEML на 200% (до уровня, примерно в три раза большего нормального значения), и измеряя TEML как описано здесь в другом месте, утром после обработки. Снятие лентой было выполнено как описано выше, и результаты приведены в табл. 2.

Косметический носитель для тестов

Простой гелеобразующий косметический носитель, который может растворять небольшие количества липидных или подобных веществ для использования в тестах, описанных ниже, представлен в табл. 1а.

рH доводится примерно до 6,0, если не указано иначе, или точно, например, если используется молочная кислота.

Согласно табл. 2, можно заметить, что цереброзиды, без приуменьшения, как смесь цереброзидов 1 и 2, так и цереброзид 3, показывают существенные повышения свойств барьера, когда применяются к нормальной коже, в свете чего их способность ингибировать восстановление разрушенного барьера действительно удивляет. Таким образом, если необработанная нормальная кожа требовала только 6,7 полос для 200% повышения TEML, а фосфолипидная обработка давала небольшое отличие (7,3 полос), 75% или большее количество полос (11,9 или 12,3) требовалось, чтобы стимулировать достаточное разрушение барьера для получения 200% повышения TEML после обработки с цереброзидами.

Таким образом, данные табл. 2 предполагают, что протестированные цереброзиды имеют повышающие барьер свойства, когда применяются местно для нормальной кожи.

Удивительно, в свете данных табл. 2, показывающих существенное повышение барьера нормальной кожи, автор данного изобретения обнаружил, что, когда применяется обработка, содержащая небольшие количества смеси цереброзидов 1 и 2, наряду с альфа-оксикислотой и ретиноидом, к коже, с разрушенным снятием лентой барьером, при повышении TEML по меньшей мере на 200% восстановление барьера значительно ингибируется.

Это явление ингибирования барьера иллюстрируется данными, описанными в табл. 3, в который указывается время, необходимое для возвращения TEML к нормальному уровню, которое приблизительно соответствует уровню, зарегистрированному до снятия лентой. После снятия лентой применялись различные обработки, содержащие косметическое носители, описанные выше, с добавлением активного или тестируемого компонентов, как указано в табл. 3, на предплечьях по меньшей мере на шести субъектах для каждого теста. Измерения TEML проводили незадолго до утренней обработки. Приведенные цифры являются средним значением как минимум шести субъектов.

Согласно табл. 3, представленные данные показывают, что обработки, включающие только цереброзиды (строка 2), или включающие альфа-оксикислоту и ретиноид без цереброзидов (строка 4), или альфа-оксикислоту и ретиноид с цереброзидом 3 (строка 3), обеспечивают только умеренное ингибирование восстановления барьера, свидетельством чего является количество дней, необходимых для TEML, чтобы возвратиться к норме, которое достигает максимума в 7,8 для любой из этих композиций. Композиция (строки 5), содержащая цереброзиды 1 и 2, наряду с альфа-оксикислотой и ретиноидом, была значительно более эффективна в ингибировании восстановления барьера настолько, что TEML не возвращался к норме еще 20 дней спустя после начальной обработки снятием.

Таким образом, если сопоставимая обработка, использующая цереброзид 3, задержала возвращение нормальных уровней TEML несколько менее, чем на 100% по сравнению с отсутствием обработки (7,8 дней против 4,6 дней), показывая умеренную возможность ингибировать восстановление барьера, которая, очевидно, только в незначительной части относится к цереброзиду 3 (сравните строки 3 и 4), цереброзиды 1 и 2 показали мощную функцию ингибирования барьера, задерживая возвращение нормальных уровней TEML больше чем на 300% (>20 дней против 4,6 дней). Когда небольшие количества холестерина и свободной жирной кислоты были добавлены к наиболее эффективной обработке ингибирования барьера, содержащей цереброзиды 1 и 2 (которая в строке 4), результатом (строка 6) было неожиданно удачное снижение способности ингибировать восстановление разрушенного барьера. Хотя и холестерин и свободные жирные кислоты являются потенциально окклюзивными агентами, используемые количества слишком малы для окклюзивного воздействия. Скорее похоже, что холестерин и свободные жирные кислоты влияют на активность цереброзидов 1 и 2 на клеточном уровне. Размышляя, возможно допустить, что холестерин и свободная жирная кислота могут формировать комплексы с цереброзидами, таким образом влияя на их активность.

Смесь цереброзидов 1 и 2, которая является коммерчески доступным материалом, является соответственно особенно ценной для использования в качестве агента ингибирования восстановления барьера в практике данного изобретения. Как видно из данных, представленных в строке 6 табл. 3, цереброзиды 1 и 2 должны использоваться при отсутствии холестерина или свободной жирной кислоты, что может требовать осторожности в сборе цереброзидного материала, так как коммерческие экстракты из биологических источников часто включают холестерин, свободные жирные кислоты и т.п. Как указано выше, Sigma Chemicals поставляет экстракты цереброзидов 1 и 2 высокой чистоты. Другим источником является процесс биоферментации. Ограниченное количество экстрактов из пшеницы или растения гибискус также содержит относительно чистые смеси.

Автор рассмотрел другие материалы, которые могли бы быть полезными ингибиторами восстановления барьера, включая аналоги и гомологи цереброзидов 1 и 2, с целью определения материалов, которые сохранили бы те особенности, которые придают активность на активных цереброзидах 1 и 2 и отличают их от цереброзидов 3. Смотря на структуры соответствующих церамидов, как изложено Rieger на странице 88, автор обратил внимание, что соответствующий церамид 1 является терминально этерифицированным с линолевой кислотой и эта особенность - уникальный vis-a-vis других описанных церамидных структур. Этот линолевый хвост может быть важен для ингибирования активности и может также быть, что активность коммерчески доступной смеси цереброзидов 1 и 2 является присущей исключительно цереброзиду 1. Это могло быть определено путем эксперимента, показывающего доступность индивидуальных цереброзидов 1 и 2. Если цереброзид 1 - единственный активный цереброзид, тогда казалось бы, что материалы аналогов или гомологов для использования в изобретении могут включать такие, которые имеют значительное структурное соответствие линолевому хвосту церамида 1, сохраняя, в частности, особенность коньюгированной двойной связи линолевой кислоты. Если цереброзид 2 проявляет существенную активность ингибирования барьера, то внимание, возможно, должно быть сосредоточено на присутствии двойной связи соседней с двумя гидрокильными группами около амидной половины. В неактивном цереброзиде 3 эта двойная связь гидратирована, что возможно, и является причиной неактивности, и такие материалы рассматриваются как бесполезные в практике изобретения. Изобретение распространяется на аналоги, гомологи и эквиваленты смеси цереброзидов 1 и 2, которые имеют активность ингибирования барьера.

Поскольку автор не знаком со степенью, до которой неотъемлемая естественная структура цереброзидов 1 или 2 может изменяться все еще обеспечивая адекватные, или, возможно, даже повышенные свойства ингибирования восстановления барьера, соображения по структуре, описанные выше, должны быть приняты во внимание. До тех пор, пока не станет больше известно о том, какие структурные характеристики влияют на поведение цереброзидов, создается впечатление, что такие аналоги или гомологи должны, ссылаясь на их соответствующие церамиды, сохранять двойную связь и диоксиамидную структуру, хотя отдельный заместитель метила в этих половинах не может чрезмерно снижать активность. Что касается неактивности цереброзида 3, дополнительный полярный заместитель в этой части молекулы кажется нежелательным. Однако до тех пор пока значительно гидроспиртовой или липидный характер сохранен в целом, гидрокси или окси заместитель в любом гидрофобном хвосте может быть приемлемым. Дополнительно, или альтернативно, одна или более метиловая, этиловая или виниловая группа может быть заменена в любом хвосте. Изобретение охватывает эффективные аналоги и гомологи цереброзидов 1 и 2 с такими условиями. Такие агенты ингибирования восстановления барьера предпочтительно должны иметь хорошие эпидермальные свойства проникновения, а также устойчивость к ферментному преобразованию или обратной связи.

Разрушающие барьер обработки изобретения подают сигналы более низким уровням кожи, чтобы увеличить синтез липидов, таких как церамиды, и восстановить барьер. Неограничивающая гипотеза изобретения - то, что применение цереброзидов 1 и 2 может вмешиваться в этот синтез, предотвращая восстановление барьера. Возможно, что общий ингибитор синтеза липидов или других конечных продуктов липидного синтеза кожи, иной чем цереброзиды 1 и 2, может также быть эффективным дополнением к обработкам, описанным выше, чтобы поддерживать повышенный TEML и таким образом способствовать восстановлению кожи в течение длительного периода.

В испытаниях, о которых здесь не сообщается, автор данного изобретения обнаружил, что близкородственные элементы кожи, такие как фосфолипиды, церамиды и сфингозин, имеют минимальный эффект в качестве ингибиторов восстановления барьера для целей данного изобретения, и далее автор обнаружил, что цереброзиды, используемые отдельно, не являются полезными в поддержании повышенного TEML или обеспечения структурных улучшений состарившейся кожи.

Таким образом, включая цереброзиды в местно применяемые косметические композиции, наряду с повышающими TEML материалами, можно ингибировать липидный метаболизм, можно постоянно поддерживать повышенный TEML и можно получать структурные улучшения кожи, не подвергая пользователя неудобным или неприятным обработкам.

Примеры композиций для обработки состарившейся кожи.

Теперь будут описаны некоторые особые примеры обработок ухудшенной кожи, подходящие для местного применения на лице и других чувствительных участках кожи.

Пример 1

Обработка ухудшенной кожи, подходящая для менее чувствительных участков тела

Чтобы сделать косметическую композицию подходящей для использования на менее чувствительных участках тела, таких как конечности и туловище, смешивают следующие компоненты в соответствии с указаниями, приведенными в табл. 3а ("Конц". = концентрация и "Фаза" номера групп компонентов для добавления в различных стадиях процесса смешивания).

Специалисты знакомы с методами смешивания этих компонентов в однородный крем для местного применения. Нефтяная фаза (1) медленно добавляется к фазе (2) при 80oC при перемешивании. После того, как начинает формироваться эмульсия, добавляется фаза (3) и крем густеет. Добавляется следующая фаза (4), и компоненты фазы (5-7) добавляются при охлаждении крема до 55oC. Затем все охлаждается до комнатной температуры при перемешивании.

Из этого примера очевидно, что пальмитат витамина A, молочная кислота и цереброзиды 1 и 2 являются активными компонентами в соответствии с изобретением, в то время как баланс компонентов составляет жидкий носитель, облегчающий применение.

Клинические определения эффективности обработок в соответствии с изобретением

Результаты клинических экспериментов с новыми обработками для ухудшенной кожи приведены в табл. 4. Обработки от 2.1 до 2.4 проводились с использованием носителя, описанного в примере 1 с активными компонентами и относительными количествами, приведенными в табл. 4.

Обработки от 2.1 до 2.3 и 2.5 могут быть новыми, но включены для сравнительных целей и не являются предпочтительными воплощениями изобретения.

Согласно табл. 2, несколько большие повышения TEML были получены с обработками 2.1 и 2.2 с использованием молочной кислоты, но даже уровень для сильно отшелушивающей композиции с 10 % молочной кислоты обработки 2.2 составлял только примерно 33%. Более высокие уровни являются желательными для получения успеха от этого изобретения. Обработка 2.3 с пальмитатом витамина A, добавленного к молочной кислоте, показывает повышение TEML при 8 неделях примерно 71% и при 12 неделях примерно 81%. Хотя эти повышения TEML более существенны, чем те, которые получены с известными обработками, обработки разрушения барьера изобретения 2.4, 2.6 и 2.7 достигают намного более высоких повышений TEML и имеют значение от более чем 100 до 260%. Уровни раздражения, хотя и несколько подняты, оставались переносимыми.

Кроме обработки 2.4, использующей предпочтительную комбинацию местно абсорбируемых компонентов в соответствии с изобретением, основная циркуляция крови, как приведено в колонке 1, показала только незначительный ответ на тестируемые обработки, не больше, чем ожидалось бы от регулярного массажа. Более поразительно, что обработка 2,4 показывает намного большее увеличение основной циркуляции крови, примерно 43% при 12 неделях.

Градация по степени клинического раздражения показывается как безопасная. Чрезмерно раздражающие обработки недопустимы. Степень раздражения, приближающаяся к 3, начинает быть нежелательной, и можно отметить, что обработка с ацетоновыми промываниями, обработка 2.7, что не удивительно, показывает существенный уровень раздражения 2,75 только при 8 неделях, в то время как предпочтительное воплощение слабоирритантной обработки 2.4 показывает раздражение только на уровне 2.

В то время как обработки 2.1-2.4 и 2.6 показали некоторое увеличение толщины кожи, обработки изобретения 2.3, 2.4 и 2.6 были по меньшей мере столь же хороши, как и сравнительные обработки, а предпочтительная обработка 2.4 показывает самое лучшее увеличения толщины.

Данные, представленные в табл. 4, показывают, что обработки изобретения 2.3, 2.4, 2.6 и 2.7 обеспечивают намного большие повышения TEML, чем сравнительные обработки, и эти повышения сопровождаются поразительным улучшением циркуляции крови, не полученным сравнительными обработками. Предпочтительная композиция обработки изобретения 2.4 показывает самые лучшие результаты с отмеченными повышениями TEML, сопровождаемые большими улучшениями циркуляции крови и существенным утолщением кожи. Результаты, полученные с подходящим, удобным и эстетическим местным косметическим препаратом обработки 2.4, были лучше чем или по меньшей мере столь же хороши, как и любая другая обработка, включающая довольно сильнодействующую ленту и метод снятия растворителями обработок 2.6 и 2.7.

Пример 2

Умеренная обработка для ухудшенной кожи, подходящая для обработки лица

Более умеренная композиция, подходящая для применения на лице, но в других отношениях подобная примеру 1, была составлена со следующими компонентами, использующими способ примера 1 (табл. 4a).

Эта композиция содержит меньшее количество молочной кислоты, чем использовалось в примере 1, и обеспечивает сопоставимость результатов с теми, которые получены с композицией примера 1, допуская некоторое уменьшение эффективности из-за более низкой концентрации молочной кислоты.

Дальнейшие первичные агенты, разрушающие барьер

Как описано выше, в предпочтительном воплощении изобретения разрушающий барьер агент или повышающее TEML средство является косметически совместимой, снижающей pH оксикарбоновой кислотой, предпочтительно с отшелушивающими свойствами и по меньшей мере умеренно растворимой или, предпочтительно, весьма растворимой в воде или гидроспиртовом носителе для включения в косметическую композицию.

Также выше излагалось о предпочтении по меньшей мере умеренной водной растворимости разрушающего барьер первичного агента и умеренной липидной растворимости разрушающего барьер дополнительного агента. Оговорка этих предпочтений растворимости сделана для того, чтобы получить смешанный разрушающий барьер агент, который может проявлять активность как в полярных, так и неполярных элементах кожной ткани.

В то время, как точные характеристики растворимости будут изменяться от патента к патенту, подходящие пределы известны или очевидны специалистам на основании изложенного здесь. Вообще говоря, разрушающий барьер первичный агент должен быть более растворим в воде, чем в стандартном растворителе для неполярных материалов, например эфире, в то время как разрушающий барьер дополнительный агент должен быть более растворим в таком стандартном органическом растворителе, чем в воде. В общем, ретиноиды полностью растворимы в эфире и нефти и полностью нерастворимы в воде, в то время как альфа-оксикислоты с низкой молекулярной массой, такие как молочная, гликолевая, лимонная и яблочная кислоты, полностью растворимы в воде и практически нерастворимы в эфире. Более определенные характеристики растворимости доступны из литературы.

Подходящие кислоты включают альфа-оксикарбоновые кислоты, особенно, например, молочную кислоту и гликолевую кислоту, а также другие оксикарбоновые кислоты, например 2-окси-бензойные кислоты, особенно, например, салициловую кислоту, и местно эффективные соли или комплексы таких кислот с неорганическим или органическим основанием, например, гидроксидом аммония, натрия или калия или триэтаноламином. Такие соли или комплексы, однако, при использовании предпочтительно вносятся в кислотной композиции, с pH предпочтительно в диапазоне примерно от 3,5 до примерно 5,0. Эффективность таких кислот, оказывается, связана с их способностью снижать pH межклеточных жидкостей в коже. Определенная кислота и концентрация для использования подбираются так, чтобы получить желательное повышение TEML без чрезмерного раздражения. Как описано в публикации Международной заявки на патент N WO 94/06640, особенно эффективная и слабоирритантная альфа-оксикислотная композиция также включает небольшое количество салициловой кислоты, например смесь молочной и салициловой кислот 2: 1. Такие смеси могут использоваться здесь как разрушающий барьер первичный агент.

Предпочтительно, повышающее TEML средство должно быть растворимо в воде или несколько полярном гидроспиртовом носителе для того, чтобы обеспечить эффективное растворение активного компонента для внесения в косметические основы. Может использоваться много других альфа-оксикислот в качестве альтернативы молочной кислоте. Молочная кислота является особенно предпочтительным повышающим TEML средством в практике этого изобретения, имеющая превосходную эффективность и являющаяся естественно встречающимся веществом, найденным в коже и межклеточных жидкостях, а также в кровотоке.

Некоторыми предпочтительными альтернативами молочной кислоте являются гликолевая кислота, салициловая кислота и смеси этих кислот.

С целью иметь желаемые снижающие pH и повышающие TEML свойства, а также косметическую совместимость и умеренную водную или гидроспиртовую растворимость, предпочтительно, чтобы окси-бензойные кислоты имели молекулярную массу ниже примерно 250 и предпочтительнее ниже примерно 175.

Как указано выше, многие оксикарбоновые кислоты, имеющие свойства стимулирования обновления кожи, описаны в публикации Международной заявки на патент автора N WO 94/06640, которая относится к удивительно эффективной и все же слабоирритантной комбинации альфа-окси- и салициловой кислот, которая может использоваться в осуществлении настоящего изобретения. Любая из окси- или кето-карбоновых, органических кислот или их комбинаций, описанных или упомянутых здесь как имеющих полезные свойства стимулирования обновления кожи, может использоваться в практике этого изобретения как разрушающий барьер первичный агент. В общем, предпочтительны кислоты с более низкой молекулярной массой, ниже примерно 200 дальтон, хотя гликолевая кислота с самой низкой молекулярной массой является чрезмерно раздражающей. Термин "первичный" используется, потому что альфа-оксикислота упомянута здесь первой и, возможно, действует хронологически раньше любого другого дополнительного агента, но этот термин не нужно понимать в том смысле, что первичный агент более важен или присутствует в большем количестве.

Дополнительные альфа-окси карбоновые кислоты и их эквиваленты описаны в вышеупомянутых патентах Yu и Van Scott, включая, например, патенты США NN 4,363,815; 5,091,171 и 5,422,370. Кислоты и кислотные эквиваленты, описанные в этих публикациях, которые включены здесь в качестве ссылок, могут использоваться в практике настоящего изобретения, если они соответствуют критериям, описанным выше. Предпочтительно, альфа-оксикислота, используемая в композиции изобретения автора, является прямой или разветвленной цепочкой с неболее чем тремя заместителями на алифатической основе, причем упомянутые заместители неосновные и отбираются из группы, состоящей из окси, альдегид, кето, карбоксил, хлоро и нитро.

В то время как кислотность и водная или гидроспиртовая растворимость - желательные характеристики альфа-оксикислоты настоящего изобретения, любые крайности этих характеристик, такие, которые проявлялись бы с минеральной кислотой, нежелательны, поскольку могут стимулировать не только раздражение, но и серьезные клинические состояния типа жжения, повреждений и подкожного проникновения. Такие нежелательные характеристики могут иногда проявляться материалами с низкой молекулярной массой, которые могут обладать необычным, непредсказуемым и часто вредным, идиосинкразическим поведением.

Другие альфа-окси алифатические кислоты, которые могут использоваться в осуществлении этого изобретения, являются предпочтительно монокарбоновыми кислотами, отобранными из группы, состоящей из 2-окси-н-бутановой кислоты, 2-окси-изобутановой, 2- окси-н-пентановой, 2-окси-изопентановой, 2-окси-н-гексановой кислоты, 2-окси-изогексановой кислоты. Также могут использоваться ди- или многоосновные их аналоги, например 2, X-диокси аналоги, где "X" - целое число от 3 до 6, подходящее для соответствующей моно-оксикислоты, показывающее положение атома углерода второго гидроксильного замещения в атоме углерода, иного чем углеродный атом один или два. Предпочтительно, такие ди-оксикислоты балансируют дополнительную электроотрицательность, присущую второму гидроксилу с дополнительной гидрофобной половиной, как описано выше. Некоторые примеры подходящих ди-окси кислот - малеиновая кислота, (CH.COOH)2 и азелаиновая кислота HOOC.(CH2)7. COOH.

Так как альфа-оксикислоты не обеспечивают существенное постоянное или длительное повышение TEML и кожа приспосабливается переносить их в течение нескольких недель, для того, чтобы продлить и усилить результат разрушения барьера и получить желаемое поддерживаемое повышение TEML, к оксикислоте добавляется разрушающий дополнительный агент, такой как подходящий обновляющий кожу ретиноид, как описано ниже.

Дальнейшие дополнительные агенты, разрушающие барьер

В соответствии с изобретением, как описано здесь, некоторые подходящие разрушающие барьер дополнительные агенты являются липидорастворимыми, стимулирующими обновление кожи ретиноидами, например третиноин или ретиноевая кислота. Как описано выше автор данного изобретения обнаружил, что комбинация для местной композиции обновляющей кожу альфа-оксикислоты и обновляющего кожу ретиноида может обеспечивать 8-недельное повышение TEML, который значительно выше, чем произвел бы результат их простого добавления.

Многие ретиноиды или ретиноидные средства являются нестойкими и не подходят для маркетинга косметической композиции для местной обработки. Пальмитат витамина A является весьма устойчивым ретиноидом и поэтому предпочтителен для использования в этом изобретении. Другой устойчивый ретиноид, подходящий для формирования композиций согласно данному изобретению, включает другие эфиры ретиноевой кислоты, такие как ретинил ацетат и ретиниловый спирт.

В композициях изобретения могут использоваться другие ретиноиды, имеющие стабильную ретиниловую группу, присоединенную к цепочке жирной кислоты, обеспечивающую устойчивость масла к окислению и хорошую растворимость в описанных здесь местно применяемых носителях. В практике методов изобретения срок годности может быть неважен. Соответственно, стабильность отобранного ретиноида может иметь меньшее значение, если, например, местные применения проводятся по необходимости и не хранятся в течение длительного срока, что допускает использование менее устойчивых ретиноидов.

Много активных ретиноидов известны и проверены в практике настоящего изобретения, например, которые перечислены в Kligman Патенте США N 5,051,449, описание которого включено здесь ссылками. Некоторыми другими такими ретиноидами является альдегид витамина A, кислота витамина A, эфиры витамина A, изотретиноин, этретинат, ацетретин ретиноевые эфиры, эфиры и амиды 13-цис и 13-транс-ретиноевой кислоты и ретинил гликозиды. Кроме того, соединения на основе - каротина, предшественника витамина A, считаются эффективными, какими возможно являются и соединения на основе витамина D.

Хотя изобретение обеспечивается описанными здесь обработками и ценными результатами, которые могут быть получены этими обработками, и не руководствуется теоретическими соображениями, однако, может быть полезно потеоретизировать относительно причин влияния поддерживаемого разрушения барьера, которое могут производить активные агенты разрушения барьера, используемые в практике этого изобретения. Такие теоретические соображения могут помочь пониманию изобретения и могут помочь имеющим опыт в этой области лучше понять, какие альтернативные или эквивалентные обработки, или композиции обработок будут или не будут осуществимыми.

Таким образом, оказывается, что альфа-оксикислота эффективна, когда используются подходящая кислота, концентрация и pH для обеспечения недолгосрочного разрушения барьера и стимуляции пролиферации клетки, которые могут в конечном счете обеспечивать более длительно поддерживаемое разрушение барьера, поскольку незрелые клетки начинают внедряться в роговой слой. Ретиноиды также стимулируют обновление клетки и могут модулировать дифференциацию, помогающую клеткам созревать. Также ретиноиды имеют тенденцию быть липидорастворимыми и поэтому более устойчивы к биологическому разложению или метаболизму, так что они выживают дольше в активной биологической среде живой кожной ткани и могут быть эффективны в течение более длительных периодов времени. С другой стороны, альфа-оксикислоты являются довольно простыми, реактивными, растворимыми в воде соединениями, которые могут быстро изменять pH, нейтрализоваться, этерифицироваться или метаболизироваться естественными процессами, так что они быстро теряют свой эффект.

По причинам, которые не совсем ясны, может быть сделано заключение, что объединенным результатом воздействия этих двух различного типа стимуляторов обновления клетки является относительно неадекватное производство кожных липидов или неадекватное созревание межклеточной кожной липидной структуры, которая связывает роговой слой и составляет водный барьер.

При теоретизировании далее оказывается, что постоянное разрушение барьера с поддерживаемым повышением TEML может относиться к комбинации результатов, которые начинаются с альфа-оксикислоты, действующей макробиологически, чтобы изменить pH и полярность внешних слоев мембраны кожи, снизить гидрофобность и таким образом допустить повышенную диффузию влаги. Как показано McCook, который утверждает, что должны использоваться повышенные концентрации альфа-оксикислоты для успеха обработок, кожная система, со временем, возможно через одну или две недели, приспосабливается к этим изменениям, восстанавливая TEML. Это явление проверено сообщениями субъектов, пользующимися альфа-оксикислотой, вызывающей сухость в течение первой или двух недель использования.

Ретиноид, возможно, действует внутриклеточно, то есть в пределах отдельных клеток, влияя на экспрессию белка, и в сочетании с измененной средой, вызванной альфа-оксикислотой, стимулирует пролиферацию и ускоряет дифференциацию, посредством чего связывает межклеточные липиды, или "скрепляет" их во внешних слоях рогового слоя, что делает водный барьер не полностью сформированным, допуская длительную диффузию влаги в атмосферу.

Чтобы получить эти результаты, предпочтительно используются относительно высокие концентрации агентов разрушения барьера. Предпочтительной для изобретения является концентрация каждого агента, которая рассматривалась бы обычно как примерно максимум для отдельного агента при длительном ежедневном применении на чувствительных кожных тканях, таких как лицо. Диапазоны, возможно, от 2 до 5% альфа-оксикислоты, более предпочтительно примерно от 2,5 до 3,5%, предпочтительны наряду с примерно от 0,15 до примерно 0,5% ретиноидов, более предпочтительно примерно от 0,25 до примерно 0,35%. Большие относительные количества агентов разрушения барьера, которые были бы традиционно расценены как слишком сильные для длительного ежедневного использования, даже когда используются одни, могут использоваться в композициях, предназначенных для менее чувствительных тканей, таких как конечности или руки.

Дальнейшие ингибиторы восстановления барьера

Как указано выше, было обнаружено, что цереброзиды выполняют ценную функциональную роль как ингибиторы восстановления барьера для целей этого изобретения. Эта роль, как полагают, достигается ингибированием синтеза липидов, чье внедрение в роговой слой обеспечивает нормальные функции водного барьера. Придерживаясь этой концепции, другие вещества рассматриваются как выполняющие желаемую роль ингибирования восстановления барьера.

Такое ингибирование восстановления барьера позволяет повышенному на долгий срок в восемь или двенадцать недель уровню TEML быть существенно усиленным.

Как описано здесь, предпочтительным ингибитором липидного синтеза восстановления барьера является определенный цереброзид, и автор данного изобретения обнаружил, что смесь цереброзидов 1 и 2 особенно эффективна. Согласно Proksch et al., в "Barrier function regulates epidermal lipid and DNA synthesis" British Journal of Dermatology (1993) 128, 473-482, изучения на мышах показывают, что разрушение функции барьера имеет результатом увеличение синтеза свободных жирных кислот, сфинголипидов и холестерина в живых слоях эпидермиса, приводя к восстановлению барьера по меньшей мере у мышей.

Вероятно, что с лучшим пониманием биологии процессов восстановления барьера кожи будут найдены другие ингибиторы восстановления барьера. Одним возможным примером является ингибитор фермента дегликолазы, который превращает цереброзиды в церамиды. Такой ферментный ингибитор привел бы к накоплению цереброзида. Такой ингибитор дегликолиза, как полагают, существует естественно в результате генетического дефекта, который связан с накоплением цереброзидов, в серьезном медицинском расстройстве, болезни Гаучера. Возможно, что ингибирование цереброзидов может быть более специфичным и направлено на управление дегликолизной активности только тех цереброзидов, которые являются активным ингибитором восстановления барьера, возможно только цереброзидов 1 и 2 или одного эффективного из этих двух цереброзидов, если дегликолизный фермент столь специфичен.

Также возможно, что синтетические или естественные аналоги и гомологи цереброзида 1 и цереброзида 2 могут иметь сопоставимую активность ингибирования восстановления барьера.

Что касается химии и биохимии, цереброзиды обычно относят к кожным липидам, являющимся гликолизированными церамидами, или используя другое описание, к продукту конденсации сфингозина с карбоновой кислотой и сахаром. Обычно, молекула цереброзида содержит алифатические цепочки достаточной длины для придания молекуле значительной гидрофобности, или неполярных характеристик, хотя гликолизирование придает цереброзидам значительно меньшую полярность, чем соответствующим церамидам, которые являются дегликолизированными. В отличие от церамидов цереброзиды, по-видимому, не являются существенными структурными элементами барьера. Структурные характеристики церамидов и цереброзидов и различие между ними описаны в Rieger et al. "Skin Constituents as Cosmetic Ingredients" Cosmetics &. Toiletries vol 107, pages 85-94 (November 1992).

Таким образом, чтобы получить дальнейшее и более поддерживаемое повышение TEML, без чрезмерного раздражения, автор данного изобретения обнаружил, что добавление определенных цереброзидов, особенно типов 1 или 2, к композициям изобретения, описанных выше, действует синергически для обеспечения желательных результатов. Обозначения "1" и "2" могут быть поняты, если обратиться к специфическим молекулярным структурам, что касается структур соответствующих церамидов, см. например Rieger, Figure 2, page 88.

В липидном метаболизме кожи церамиды получаются ацилированием сфингозина, а цереброзиды являются продуктами гликолизирования церамидов. Церамиды и цереброзиды составляют небольшой процент от липидов кожи. Цереброзиды синтезируются и находятся в слоях базальных клеток. Здесь они превращаются в церамиды, которые обнаруживаются во всем эпидермисе. Таким образом, церамиды находятся преобладающим образом во внешних эпидермальных слоях зрелых клеток, включая роговой слой, в то время как цереброзиды преобладающим образом находятся во внутренних, базальных слоях растущих клеток.

Сфингозин, меньшая молекула и структурный предшественник церамидов и цереброзидов, находится прежде всего в базальных слоях. Сфингозин также найден в существенных количествах в отшелушенных клетках рогового слоя, поскольку церамиды энзиматически разрушаются в процессе отшелушивания. Когда затрагивается барьер, высвобождаются определенные сигналы, вызывая активацию эпидермального и дермального метаболизма. Некоторые из этих сигналов активизируют синтез новых эпидермальных липидов для восстановления барьера и возвращения TEML к норме. Это восстановление выключает сигналы, ответственные за активацию эпидермального и дермального метаболизма. Добавление отобранных цереброзидов (но ни керамидов, ни сфингозина) влияет на восстановление барьера до такой степени, что активация эпидермального и дермального метаболизма поддерживается в течение длительного периода времени, что приводит к изменениям, которые улучшают структуру кожи.

Вмешательство в восстановление барьера, вызванное отобранными цереброзидами не такое, чтобы вызвать отрицательные поверхностные результаты на внешнем роговом слое. Скорее процесс ингибирования восстановления, оказывается, связан с выработкой эпидермальных липидов, который способствует поддержке активизированному эпидермальному и дермальному метаболизму в течение длительных периодов (недели и месяцы). Эти концепции проверены результатами клинических экспериментов, представленных ниже.

Эти заключения и результаты относительно роли цереброзидов как ингибитора восстановления барьера весьма неожиданны, так как обычное учение предполагает, что цереброзиды подобно церамидам, фосфолипидам, холестерину и другим кожным липидам должны помогать восстанавливать поврежденный барьер, а не препятствовать восстановлению.

Альтернативные ингибиторы восстановления барьера.

В соответствии с изобретением может быть принято без доказательства, что свойства ингибирования восстановления барьера определенными цереброзидами определяются ингибированием церамидного синтеза.

Основное липидное "сцепление" рогового слоя, обеспечивая кожный барьер для воды или влаги, включает церамиды, холестерин и жирные кислоты. Эти компоненты организованы вокруг фосфолипидных внешних мембран твердых клеток рогового слоя в структуру, которая связывает клетки вместе в последовательную, защитную водостойкую макро-мембрану: внешняя поверхность кожи.

В соответствии с этой моделью изобретение предполагает, что нехватка любого из этих существенных липидных элементов барьера может предотвращать надлежащее восстановление липидного сцепления и таким образом предотвращать восстановление барьера. Определенные цереброзиды разрушают эту липидную организацию, очевидно лишая сцепление необходимых церамидных компонентов. Изобретение предполагает, что эквивалент или иное эффективное разрушение барьера может быть достигнуто другими способами, например ингибированием выработки других необходимых липидных компонентов, особенно холестерина или свободных жирных кислот. Антихолестерогенные обработки, или ингибиторы синтеза холестерина, известны и были разработаны как терапевтические обработки для регулирования гиперхолестеринемии, например ловастатин, который является мощным ингибитором фермента, регулирующего уровень редуктазы в биосинтезе холестерина. Такие обработки и эквивалентные естественные композиции рассматриваются в качестве эффективных ингибиторов восстановления барьера для целей этого изобретения.

Дальнейшие подходящие носители

Любые косметически приемлемые носители, обычно используемые для проведения обработок кожи, могут использоваться в приготовлении химически основанных обработок разрушения барьера в соответствии с практикой этого изобретения, если используемые носители не содержат существенных количеств отшелушивающих агентов или агентов восстановления барьера, которые действуют, чтобы уменьшать или ингибировать повышение уровней TEML. Если используется ингибитор восстановления барьера, такой как определенный цереброзидный материал, нужно также избегать ингибирующих вмешивающихся агентов типа холестерина и свободных жирных кислот. Подходящие носители могут быть водными или водно-спиртовыми тониками, но предпочтительно не содержать масло или другие гидрофобные вещества, если масло или другие гидрофобные вещества не являются быстро испаряющимися. Обычные косметические композиции типа кремов и лосьонов, содержащие существенные количества масла типа нефти, противопоказаны.

Если желательно, носитель может быть просто обычной водой, хотя небольшие количества спирта или другого органического растворителя могут быть необходимы, чтобы растворить или диспергировать небольшие количества несколько более гидрофобных активных компонентов изобретения, таких как цереброзиды или ретиноиды, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением. Компоненты, такие как поверхностно-активные вещества и оксикислоты, или их полярные эквиваленты, такие как кето-кислоты, являются легко растворимыми в воде. Другие носители, которые облегчат применение обработок, направленных на разрушение барьера, не препятствуя TEML, будут очевидны специалистам. Если желательно, активные компоненты могут быть внесены в косметически приемлемый водно-спиртовой носитель, имеющий примерно от 40 до 75 мас. % воды, предпочтительно от 55 до 65 или примерно 60%, и примерно от 25 до 55 мас.%, предпочтительно примерно от 25 до 35 или примерно 30% алифатического спирта. В то время, как может использоваться множество низших алифатических спиртов, как имеющих одну гидроксильную группу, так и имеющих несколько гидроксильных групп, этанол и пропанол являются наиболее предпочтительным выбором. Цереброзиды являются значительно гидрофобными и только немного, если вообще растворимы в водно-спиртовой среде, что зависит от их источника и концентрации, если цереброзиды включены в композиции, носитель может также нуждаться во включении растворителя для цереброзидов, так, например, от примерно 5 до примерно 20 мас.% этоксидиэтиленгликоля для достижения надлежащего растворения цереброзида.

Много присадок и дополнительных материалов известно из уровня техники как полезных для включения в такие носители, например глицерин до примерно 5%, предпочтительно 1 или 2 процента, полезен как увлажнитель, чтобы противодействовать высушивающему эффекту спирта и улучшать ощущение тоника. Стабилизаторы, ароматизаторы и красители - примеры других таких присадок.

Другие подходящие носители включают гидрофобный диспергатор от примерно 5 до примерно 60 мас.% от гидрофобной жидкости, диспергированной в водной среде, и включают воду. Любая такая гидрофобная жидкость должна быть относительно быстро испаряющейся, чтобы не сохраняться в роговом слое в качестве создающего барьер компонента, например силикон, такой как диметикон.

Если желательно, pH доводится до предпочтительного диапазона, например, pH 3,5-5,0 для кислой обработки, может быть доведен от 0,1 до 10 мас.% щелочной средой, например водным гидроксидом натрия, аргинином или триэтаноламином (TEA), и, если желательно, может быть также доведен буферами, например, от примерно 0,.1 до 10 массовых процентов, предпочтительно примерно 1 или 2% подходящих буферов, таких как TRIS (триметиламинометан) буферами или фосфатным буфером.

Теоретические соображения относительно процесса обновления кожи

Как указано ранее, изобретение не ограничено какой-либо специфической теорией, но только прилагаемыми формулами изобретения. Тем не менее считается полезным попытаться описать возможный механизм или механизмы явлений, которые автор данного изобретения обнаружил в отношении кожи и его находок о том, что структура ухудшенной кожи может быть улучшена простыми обработками, которые разрушают водный барьер кожи. Цель такого описания состоит в том, чтобы дать возможность специалистам лучше понять изобретение, а также то, какие эквивалентные и альтернативные методы и композиции могут использоваться в его осуществлении.

Однако, альтернативная теория в соответствии с изобретением, но не предназначенная, чтобы ограничить его, - то, что роговой слой, грубый внешний слой кожной системы, который включает водный барьер кожи, функционирует как последовательная макробиологическая мембрана. В роговом слое распознано от 10 до 20 отличных слоев клеток. Кажется, что эти слои функционируют скорее совместно, чем независимо так, что мембрана рогового слоя, составленная слоями клеток, пропускает через себя много градиентов посредством разделения и ограничения определенных ионных частиц, включая кальций и вещества большей молекулярной массы.

Далее оказывается, что постоянным разрушением свойств барьера, как описано выше, электрический потенциал кожи изменяется (поскольку другие градиенты, химические или электрохимические, могут также быть изменены) и кожа воспринимает это разрушение как состояние ранения; и тогда начинается восстановительный процесс.

Когда кожа ранена, прежде неопределенные сигналы высвобождаются, и эти сигналы вызывают синтез и высвобождают факторы эндогенного роста и восстановления кожи, такие как эпителиальный фактор роста (EGF), цитокинез, трансформирующие факторы роста, и т.п. Деятельность этих факторов приводит к восстановлению (заживлению) раны. Когда не имеется никакой раны для восстановления, результатом является улучшение структуры ткани, в случае целей обработки изобретения, состарившейся ткани или иначе ухудшенной кожи.

Ранее специалисты считали, что барьер непосредственно не служил связующим звеном в какой-либо существенной реконструкции кожи или процессах воспаления, потому что применение окклюзивных агентов к разрушенному барьеру кожи не предотвращало стимулируемую пролиферацию клеток кожи, или гиперплазию, и появлялось воспаление. Вопреки мнению этих специалистов, автор данного изобретения обнаружил, что обширное разрушение барьера человеческой кожи не только стимулирует ценные процессы реконструкции, но и что, удивительно, раздражение не является проблемой.

Оказывается, что ежедневное использование альфа-оксикислоты, как обычно используется для стимуляции обновления кожи, удаляет несколько слоев рогового слоя без существенного длительного влияния на барьер, как измерено, например, при восьми неделях, и что это удаление нескольких слоев сигнализирует базальному слою эпидермиса о том, чтобы расти быстрее. Со временем альфа-оксикислоты, используемые непрерывно, могут способствовать появлению лучшего, более толстого эпидермиса. Не имеется, вероятно, никакого дермального действия и никакой существенной цитокинезной активности. Цитокины - это клеточные агенты, которые стимулируют митоз или расщепление цитоплазмы после разделения клеточного ядра. Митоз - очень сложный процесс, который может происходить во многих различных направлениях, с различными результатами, производя много различных видов клеток. Имеется большое количество цитокинов, которые имеют различные и определенные влияния на митоз.

В отличие от умеренных результатов ежедневного использования альфа-ксикислоты кожа отшелушивается, например, отдельным, ударным применением альфа-оксикислоты, такой как 40% гликолевая кислота или трихлоруксусная кислота, временно удаляется барьер, стимулируется неспецифичное производство цитокинов и вызывается значительное раздражение. Этот ответ сопоставим с чрезвычайным ответом на повреждение.

Новые обработки изобретения занимают место между умеренностью ежедневной альфа-оксикислотной обработки и серьезным воздействием на систему кожи, которое состоит из отшелушивающей кожу обработки. Оказывается, что обработки, которые описал автор данного изобретения, эффективны для того, чтобы вызывать постоянное удаление барьера, либо достаточное удаление слоев рогового слоя, чтобы существенно повысить TEML, либо снимая с рогового слоя естественные окклюзивные липиды, содержащиеся в барьере. Это умеренно агрессивная обработка в дополнение к обеспечению увеличения роста базального эпидермального слоя, вызванного альфа-оксикислотой, активизирует высвобождение цитокинов, вызывая значительный дермальный эффект, такой как генерация фибропласта, коллагеновый синтез и улучшение микроциркуляторной части сосудистого русла или рост кровеносных сосудов. Удивительно, но воспалительные процессы, кажется, не вызываются. Автор данного изобретения сделал вывод, что воспалительных процессов можно избежать если повышение TEML не превышает примерно четырех или пяти норм. Цитокины, низко молекулярные вещества, которые опосредуют или стимулируют клеточное или цитоплазматическое расщепление, влияют на множество различных процессов, которые имеют отношение к обновлению ткани и кожи: какие-то цитокины опосредуют клеточную пролиферацию и дифференциацию, влияя на рост здоровой ткани, в то время как многие цитокины вовлечены в защитные иммунные и воспалительные ответы на повреждения или угрозы повреждения, и некоторые цитокины вовлечены как в воспалительный, так и в нормальный процесс роста, так же как в некоторых случаях, функционирует иммунный ответ. Существует более двух дюжин известных цитокинов, биология их действия имеет исключительную сложность.

Ввиду этой сложности, удивляет то, что новые постоянные и поддерживаемые обработки разрушения барьера, описанные здесь, оказывается, активизируют цитокины выборочным способом, выбирая цитокины, которые стимулируют рост кожи и восстановление, и избегая тех, которые вызывают воспаление и раздражение. Эта селективность является несомненно ценным явлением, которое ранее не преподавалось и не предлагалось специалистами.

До данного изобретения не было известно, что от разрушения барьера могли бы быть получены благоприятные результаты. Полагалось, что разрушение барьера будет, если оно сильное, вызывать воспаление и чрезмерное раздражение. Повышения TEML, показательные для разрушенного барьера, считались прерогативой применения окклюзивного слоя, например, вазелина. Не было известно, что барьер мог бы использоваться, чтобы стимулировать дермальные восстановительные процессы. Полагалось, что такие процессы стимулировались повреждением эпидермиса. Автор, оказывается, обнаружил, что имеется окно стимулирования, которое выявляет благоприятные ответы при избежании неблагоприятных ответов воспаления и раздражения. Это окно определено постоянным и повышенным уровнем TEML, который, однако, сохраняется ниже уровней, связанных с полной потерей слоев рогового слоя, которые могли бы читаться дермальной системой ответа как показатель серьезного эпидермального повреждения.

Использование препаратов для обработки целлюлита

Применяемые и предпочтительные для использования в настоящей заявке композиции, в основном, менее агрессивны, или менее сильные, чем обработки, описанные в исходной заявке автора для обработки целлюлита, потому что здесь обработки предназначены для общего применения к любой желаемой поверхности кожи, которая ухудшена, включая, в частности, чувствительные лицевые участки. Однако ранее, например, McCook, полагал, что кожа могла развивать переносимость к альфа-оксикислоте. Это имеет место, и кроме того, отмечается, что относительно сильные целлюлитные обработки, описанные и заявленные в исходной заявке, стимулируют удивительно небольшое раздражение. Данное изобретение предполагает что возможно после акклиматизации с более умеренными обработками сильные целлюлитные обработки могли бы быть пригодны к употреблению на чувствительных лицевых участках.

Как сообщено в исходной заявке, обработки автора могут вызывать сжатие нарушенной дермальной (а не эпидермальной) ткани, что может быть ценно для сжатия ослабевающей или опухшей кожи.

Комбинированные обработки

Изобретение в целом описывалось в пределах одностадийных или гомогенных (однородных) обработок, где используется один или другой местный агент или композиции. Таким образом, изобретением полагается, что адекватный уровень поддерживаемого разрушения барьера для получения описанного успеха улучшения кожи может быть получен разнообразием методов, таких как снятие растворителем или лентой, механическое истиранием с отшелушивателями или в предпочтительных воплощениях обработка местными косметическими обработками, содержащими подходящую комбинацию активных агентов, как описано.

Однако некоторые люди могут предпочитать комбинировать обработки для получения успеха от изобретения. Таким образом, как полагается здесь в отношении степени разрушения барьера, которая желательна для получения долгосрочных структурных улучшений кожи, она позволяет потребителю или профессионалу гибко подобрать эффективную программу обработки, которая может включать комбинацию различных обработок. Действительно, они могут даже получить дополнительный успех от улучшенной эффективности.

Например, более сложная обработка, которая могла бы быть объединена или чередоваться с другими обработками, могла бы использовать относительно умеренное снятие растворителями или детергентами для удаления поверхностных масел, сопровождаясь местным применением разрушающего барьер геля или кремообразной композиции, содержащей AHA, предпочтительно с ретиноидом и предпочтительно также с цереброзидом, в пределах небольшого промежутка времени после снятия растворителем, например, через пол-часа или около этого.

До тех, пор пока поддерживается адекватное разрушение барьера, такая комбинированная обработка может делать возможным использование каких-либо менее строгих индивидуальных обработок, сокращая возможные побочные эффекты типа раздражения или высушивания, или обеспечивая более быстрые или лучшие результаты, или просто обеспечивая более приятную обработку. Например, снятие растворителем в системе спирт/ацетон/вода может быть менее вредным и ирритантным, чем ацетоном, все же обеспечивая достаточное снятие масел, жиров и т.п. для снижения барьера и усиления эффекта от активных крема или геля.

Кроме того, некоторые люди могут хотеть разработать программу обработки, которая также включает отшелушиватели с косточками абрикоса, или другими механическими обработками, которые стирают поверхность кожи и эффективно удаляют поверхностные слои рогового слоя. Другие комбинации описанных обработок, которые обеспечат успех от изобретения, будут очевидны для специалистов.

Промышленная применимость

Изобретение особенно подходит для применения в косметике и промышленности косметических обработок, чтобы обеспечить новые препараты и способы обработки ухудшенной кожи, особенно состарившейся кожи. Потребители могут обеспечиваться новыми, продаваемыми в розницу косметическими кожными обработками, которые могут производить существенные структурные улучшения поврежденной или состарившейся кожи. Салоны могут предлагать разнообразие различных обработок или могут специализироваться на одном типе обработки, подходящей для индивидуального клиента или салона, когда обработка или обработки производи(я)тся таким способом, как описано здесь, чтобы достичь поддерживаемого острого постоянного разрушения функции барьера, в конечном счете придавая улучшение поврежденной или ухудшенной структуры кожи.

Поскольку иллюстративное воплощение изобретения было описано выше, то, конечно, понятно, что различные модификации будут очевидны специалистам. Такие модификации - в пределах сути и объема изобретения, которое ограничено и определено только прилагаемыми пунктами формулы изобретения. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ регенерации состарившейся кожи путем локальной обработки дважды в день в течение 8 недель композицией для разрушения кожного барьера эпидермальной влаги, содержащей оксикарбоновую кислоту 1,0 - 15,0%, ретиноидный стимулятор обновления клетки 0,005 - 0,6%, цереброзидный ингибитор восстановления водного барьера кожи 0,005 - 1,0%.

2. Способ регенерации состарившейся кожи путем ее локальной обработки композицией для разрушения кожного барьера эпидермальной влаги, стимулирующей структурные улучшения кожи.

3. Способ по п.2, где стимуляцию постоянной трансэпидермальной потери влаги осуществляют от 8 недель до достижения с помощью композиции для разрушения кожного барьера желаемого улучшения состарившейся кожи.

4. Способ по п.3, где трансэпидермальная потеря влаги составляет 50%.

5. Способ по п.3, где стимуляцию трансэпидермальной потери влаги продолжают 4 недели дополнительно.

6. Способ по п.3, где стимуляцию трансэпидермальной потери влаги на 100% осуществляют от 8 до 26 недель.

7. Способ по п.3, где композиция содержит ингибитор восстановления водного барьера кожи.

8. Способ по п.7, где ингибитор восстановления водного барьера кожи содержит эффективное количество цереоброзида 1 или 2 или их смесь.

9. Способ по п.3, где разрушение водного барьера кожи осуществляют косметически активными агентами, растворителями, детергеном, механическим разрушением - стиранием рогового слоя, снятием липкой лентой.

10. Способ по п.3, где композиция содержит оксикарбоновую кислоту 1,0 - 5,0% и ретиноидный симулятор обновления клетки 0,005 - 0,5%.

11. Способ по п.10, где композиция дополнительно содержит цереброзидный ингибитор восстановления водного барьера кожи 0,005 - 1,0%.

12. Способ по п. 2, где композиция содержит -оксикислоты 2,0 - 4,0%, смесь цереброзидов 1 и 2 0,01 - 0,5% и ретинилпальмитат 0,1 - 3,0%.

13. Способ по п.11, где композиция применяется местно дважды в день в течение 8 недель.

14. Композиция для регенерации состарившейся кожи путем ежедневного местного применения в течение 8 недель, обеспечивающая 100% трансэпидермальную потерю влаги, содержащая оксикарбоновую кислоту 1,0 - 15,0%, ретиноидный стимулятор обновления клетки 0,005 - 3,0%, цереброзидный ингибитор восстановления водного барьера кожи 0,005 - 1,0%.

15. Композиция по п.14, содержащая молочную, гликолевую или салициловую кислоту или их смесь 1,0 - 6,0%, пальмитат витамина A 0,3 - 3,0%, цереброзидный ингибитор 0,1 - 0,5%.

16. Композиция по п.14, дополнительно содержащая эффективное количество антиирританта или антиоксиданта.

17. Композиция для регенерации состарившейся кожи, содержащая эффективное количество активного средства, разрушающего кожный барьер эпидермальной влаги, водорастворимого, липидорастворимого, а также ингибитор восстановления водного барьера кожи.

18. Композиция по п.17, содержащая 1,0 - 15,0% водорастворимого, разрушающего кожный барьер эпидермальной влаги, активного средства.

19. Композиция по п.17, где водорастворимое, разрушающее кожный барьер эпидермальной влаги, активное средство содержит молочную, салициловую или гликолевую кислоту от 1,0 до 6,0%.

20. Композиция по п. 17, где липидорастворимым средством, разрушающим кожный барьер эпидермальной влаги, является ретиноидом в количестве от 0,1 до 3,0%.

21. Композиция по п.17, где ингибитором восстановления кожного барьера эпидермальной влаги является цереброзид в количестве от 0,01 до 5,0% по массе.

22. Композиция по п.17, дополнительно содержащая эффективное количество антиирританта или антиоксиданта.

23. Композиция по п.17, содержащая от 5,0 до 10,0% молочной кислоты, от 0,5 до 4,0% пальмитата витамина A и от 0,1 до 0,5% активного цереброзидного средства.

24. Композиция по п. 17, эффективная для повышения трансэпидермальной потери влаги по меньшей мере на 50% после 8 недель непрерывного применения.

25. Композиция по п.17, содержащая ингибтор восстановления водного барьера кожи, ингибирующий синтез церамида, холестерина или свободных жирных кислот.




ПРОЧИТАТЬ НУЖНО ВСЕМ !
Судьба пионерских изобретений и научных разработок, которым нет и не будет аналогов на планете еще лет сорок, разве что у инопланетян



Независимый научно технический портал

Подборка патентов изобретений и технологий относящихся к медицине, а именно:
  • Все от зачатия и до рождения ребенка. Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология

  • Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология

  • Дерматология и дерматовенерология

  • Иммунология. Способы диагностики и лечения (ВИЧ) и приобретенного иммунодефицита (СПИД)

  • Кардиология и кардиохирургия

  • Фармацевтика. Лекарственные и косметические средства и композиции

  • Медицинская техника

  • Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей

  • Неврология, невропатология и неонатология

  • Онкология и радиология

  • Оториноларингология

  • Офтальмология

  • Вирусология, паразитология и инфектология

  • Педиатрия и неонатология

  • Психиатрия, психотерапия

  • Пульмонология и фтизиатрия

  • Стоматология

  • Способы диагностики функционального состояния организма человека

  • Травматология, артрология и ортопедия

  • Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия

  • Урология, нефрология и андрология

  • Физиотерапия

  • Хирургия

  • Эндокринология

  • Косметология. Санитария и гигиена


Медицина






СОВЕРШЕННО БЕСПЛАТНО!
Вам нужна ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ данного патента? Сообщите об этом администрации портала. В сообщении обязательно укажите ссылку на данную страницу.


ПОИСК ИНФОРМАЦИИ В БАЗЕ ДАННЫХ


Режим поиска:"и" "или"

Инструкция. Ключевые слова в поле ввода разделяются пробелом или запятой. Регистр не имеет значения.

Режим поиска "и" означает, что будут найдены только те страницы, где встречается каждое из ключевых слов. Например, при запросе "лечение бесплодия" будет найдено словосочетание "лечение бесплодия". При использовании режима "или" результатом поиска будут все страницы, где встречается хотя бы одно ключевое слово ("лечение" или "бесплодия").

В любом режиме знак "+" перед ключевым словом означает, что данное ключевое слово должно присутствовать в найденных файлах. Если вы хотите исключить какое-либо слово из поиска, поставьте перед ним знак "-". Например: "+лечение -бесплодия".

Поиск выдает все данные, где встречается введенное Вами слово. Например, при запросе "бесплодие" будут найдены слова "бесплодия", "бесплодию" и другие. Восклицательный знак после ключевого слова означает, что будут найдены только слова точно соответствующие запросу "бесплодие!".

Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология | Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология | Дерматология и дерматовенерология | Иммунология. Вирусология. Способы лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (спид) | Кардиология и кардиохирургия | Лекарственные и косметические средства и композиции | Медицинская техника | Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей | Неврология, невропатология и неонатология | Онкология и радиология | Оториноларингология | Офтальмология | Вирусология, паразитология и инфектология | Педиатрия и неонатология | Психиатрия, психотерапия и психофизиология | Пульмонология и фтизиатрия | Стоматология | Травматология. Артрология и ортопедия | Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия. Диагностика заболеваний и функционального состояния организма человека | Урология, нефрология, андрология | Хирургия | Эндокринология | Косметология


Rambler's Top100 Webalta Уровень доверия Цитирование