КОМПОЗИЦИЯ - МЯГКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОТИВОАРТРОЗНОГО ДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДИКЛОФЕНАК И ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИД ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

КОМПОЗИЦИЯ - МЯГКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОТИВОАРТРОЗНОГО ДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДИКЛОФЕНАК И ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИД ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ


RU (11) 2292201 (13) C1

(51) МПК
A61K 9/02 (2006.01)
A61K 31/195 (2006.01)
A61K 31/7008 (2006.01)
A61P 19/02 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.01.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005116449/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.05.30 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.05.30 
(45) Опубликовано: 2007.01.27 
(56) Аналоги изобретения: RU 96118892 А, 10.12.1998. RU 2181995 C1, 10.05.2002. RU 2165932 С2, 27.04.2001. 
(72) Имя изобретателя: Компанцева Евгения Владимировна (RU); Кузнецов Алексей Петрович (RU); Маринина Тамара Филипповна (RU); Компанцев Дмитрий Владиславович (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Пятигорская государственная фармацевтическая академия (RU) 
(98) Адрес для переписки: 357530, Ставропольский край, г. Пятигорск, пр. Калинина, 11, ПятГФА, патентный отдел, Г.А. Головой 

(54) КОМПОЗИЦИЯ - МЯГКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ПРОТИВОАРТРОЗНОГО ДЕЙСТВИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ДИКЛОФЕНАК И ГЛЮКОЗАМИНА ГИДРОХЛОРИД ДЛЯ РЕКТАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ
Изобретение относится к области фармацевтики и касается лечебно-профилактического средства используемого для лечения ревматоидных артрозов, остеоартрозов. Изобретение заключается в том, что предлагаемые суппозитории с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом следующего состава в г. на 1 суппозиторий массой 2-2,5 г: диклофенак 0,0225-0,0525; глюкозамина гидрохлорид 0,175-0,525; лецитин 0,057-0,063; твердый жир - остальное. Изобретение обеспечивает возможность использовать предлагаемые суппозитории в качестве лечебного и профилактического средства при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, при артритах различной этиологии, обладающие увеличенной противовоспалительной активностью и уменьшенным ульцерогенным действием. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, касается изготовления лечебно-профилактических средств, используемых для лечения ревматоидных артрозов, остеоартрозов.

Предлагаемые суппозитории, содержащие диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, относятся к медицине, могут быть использованы в качестве лечебного и лечебно-профилактического средства при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, при артритах различной этиологии.

Известны лекарственные формы аналоги заявляемого изобретения по совокупности существенных признаков. Ректальные свечи «Дикловит» (пат. РФ №96118892/14), содержащие в г на свечу массой 1,15-1,40 г: диклофенак 0,045-0,055 г, основа суппорин или витепсол - остальное.

Ректальные свечи, выпускаемые фирмой CiBA-YEJYJ (Германия), содержащие в качестве действующего вещества диклофенак и жировую основу, при следующем соотношении компонентов, г. на 1 свечу массой 1,5-2,5 г.: диклофенак 0,025-0,1 г; основа жировая - остальное.

Диклофенак (ортофен, вольтарен) является ингибитором простагландинсинтетазы, тормозит действие ряда ферментов, принимающих участие в развитии воспалительного процесса, в том числе лизосомальных гидролаз.

Действие - противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее. Недостатком является то, что действие направлено только на торможение и снижение воспалительного процесса и не обеспечивает восстановление хрящевой ткани поврежденного сустава.

Наиболее близким по фармакологическому действию к предлагаемому изобретению является ректальные свечи «Дикловит» (пат. №96118892/14), содержащие в г на свечу массой 1,15-1,40 г: диклофенак 0,045-0,055 г, основа суппорин или витепсол - остальное, а также таблетки глюкозамина гидрохлорида по 0,3 г (пат. №2133597). Недостатком суппозиториев с диклофенаком является то, что они обеспечивают только противовоспалительный эффект, и, среди осложнений, обусловленных приемом НПВС, в том числе и диклофенака, основное место занимают эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (Левицкий, Е.Л. НПВС - некоторые вопросы фармакодинамики и фармакокинетики / Е.Л. Левицкий // Аптека. - 1998. - №23(144). - С.3).

В то же время таблетки глюкозамина гидрохлорида являются наиболее известным препаратом, проявляющим хондропротективное действие, направленное на восстановление хрящевой ткани поврежденного сустава, и слабо влияющим на процессы воспаления. Однако известно, что глюкозамин способен подавлять активность протеолитических ферментов и влиять на образование факторов, стимулирующих процессы регенерации слизистой желудка. (Зупанец И.А., Бездетко Н.В., Речкиман И.Э., Семенов А.Н. Перспективы использования аминосахаров при язвенном поражении желудка // Гастроэнтерология. 1991. Вып.23. С.50-54.)

Технической задачей настоящего изобретения является создание нового комбинированного лекарственного препарата с увеличенной противовоспалительной активностью и уменьшенным ульцерогенным действием. Поставленная цель достигается тем, что предлагаются суппозитории, содержащие в своем составе диклофенак и глюкозамина гидрохлорид. При этом за счет синергического эффекта обеспечивается более высокая противовоспалительная активность при уменьшении дозы диклофенака и наблюдается значительное снижение ульцерогенного действия диклофенака.

Отличительными признаками является комбинация диклофенака и глюкозамина гидрохлорида в одной мягкой лекарственной форме, что приводит к более удобному применению и более эффективному действию лекарственного препарата. Введение в суппозиторную основу лецитина позволяет вводить лекарственные вещества в суппозиторий по типу раствора, что увеличивает кинетическую и седиментационную устойчивость системы при изготовлении суппозиториев, и как следствие позволяет увеличить точность дозирования и другие технологические характеристики предлагаемых суппозиториев. Введение лецитина также способствует увеличению полноты высвобождения лекарственных веществ.

Противовоспалительную активность комбинаций глюкозамина и диклофенака изучали на крысах-самцах линии «Вистар» (m=200,0±10,0 г). В каждой группе находилось по 6 животных. Методом случайной выборки формировали 4 группы лабораторных животных, в которых моделировали патологический процесс. Первая группа животных была контрольной и не получала лечения. Второй группе животных вводили суппозитории, в которых диклофенак содержался в дозе 12,5 мг/кг. Третьей группе вводили суппозитории, содержащие диклофенак в дозе 6,3 мг/кг. Четвертой группе вводили препарат сравнения - суппозитории ректальные по 0,05 г «Дикловит» (в дозе 12,5 мг/кг в пересчете на диклофенак).

Объекты исследования вводили ректально в фиксированное время суток (10-1100) терапевтически, т.е. после моделирования патологии, в виде подогретой до 37°С суппозиторной массы в течение 7 дней. Количество глюкозамина гидрохлорида при введении диклофенака в дозах 12,5 мг/кг или 6,3 мг/кг было идентичным и составляло 125 мг/кг. Для оценки влияния объектов исследования на процесс воспаления использовали метод «ватная гранулема» (Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М., 2000. - 398 с.) (Таблица 1).

Проведенное исследование свидетельствует, что исследуемые суппозитории, содержащие диклофенак и глюкозамина гидрохлорид, оказывают лимитирующие влияние как на процесс экссудации, так и на процесс пролиферации, т.е. оказывают более выраженный противовоспалительный эффект, чем лекарственный препарат «Дикловит».

Применение суппозиториев, содержащих глюкозамина гидрохлорид и диклофенак в дозе 6,3 мг/кг, не уступает по выраженности антиэкссудативного и антипролиферативного действия лекарственному препарату «Дикловит» и даже превосходит таковое.

При изучении влияния курсового введения суппозиториев «Дикловит» на состояние слизистой оболочки толстого кишечника установлено их раздражающее действие на слизистую: наблюдалась отечность, гиперимия, точечные кровоизлияния. Введение в суппозитории с диклофенаком глюкозамина гидрохлорида ограничивает повреждеющее действие исследуемого НПВС на слизистую оболочку толстого кишечника. Применение суппозиториев, содержащих диклофенак в дозе, в 2 раза меньше не приводит к существенным повреждением слизистой оболочки толстого кишечника - состояние слизистой оболочки было сопоставимо со состоянием слизистой контрольной группы животных.

Поставленная задача достигается тем, что предлагаются суппозитории диклофенака с глюкозамина гидрохлоридом следующего состава в г. На один суппозиторий массой 2,0-2,5 г: диклофенак 0,0225-0,0525 г; глюкозамина гидрохлорид 0,175-0,525 г; лецитин 0,057-0,063 г; твердый жир - остальное.

Пример №1 конкретного выполнения

Диклофенак 0,025 
Глюкозамина гидрохлорид 0,4 
Лецитин 0,05 
Твердый жир кондитерский 
на основе пластифицированного 
саломаса (ВФС 42-1117-86) - до 2,00 г. 


К расплавленному при температуре 40-45°С твердому жиру (1,525 г), при работающей мешалке добавляют 0,05 г лецитина и перемешивают до однородности. Затем в полученную основу небольшими порциями при перемешивании добавляют предварительно измельченные 0,025 г диклофенака, а затем 0,4 г глюкозамина гидрохлорида и перемешивают до растворения. Интенсивность перемешивания должна быть такой, чтобы не допускать вспенивания, при этом все вещества должны полностью раствориться. Полученную массу выливают в форму из пленки поливинилхлорида.

Пример №2 конкретного выполнения

Диклофенак 0,035 
Глюкозамина гидрохлорид 0,35 
Лецитин 0,055 
Твердый жир кондитерский 
на основе пластифицированного 
саломаса (ВФС 42-1117-86) - до 2,25 г. 


К расплавленному при температуре 40-45°С твердому жиру (1,56 г), при работающей мешалке добавляют 0,055 г лецитина и перемешивают до однородности. Затем в полученную основу небольшими порциями при перемешивании добавляют предварительно измельченные 0,035 г диклофенака, а затем 0,35 г глюкозамина гидрохлорида и перемешивают до растворения. Интенсивность перемешивания должна быть такой, чтобы не допускать вспенивания, при этом все вещества должны полностью раствориться. Полученную массу выливают в форму из пленки поливинилхлорида.

Пример №3 конкретного выполнения

Диклофенак 0,05 
Глюкозамина гидрохлорид 0,5 
Лецитин 0,06 
Твердый жир кондитерский 
на основе пластифицированного 
саломаса (ВФС 42-1117-86) - до 2,50 г. 


К расплавленному при температуре 40-45°С твердому жиру (1,89 г), при работающей мешалке добавляют 0,06 г лецитина и перемешивают до однородности. Затем в полученную основу небольшими порциями при перемешивании добавляют предварительно измельченные 0,05 г диклофенака, а затем 0,5 г глюкозамина гидрохлорида и перемешивают до растворения. Интенсивность перемешивания должна быть такой, чтобы не допускать вспенивания, при этом все вещества должны полностью раствориться. Полученную массу выливают в форму из пленки поливинилхлорида.

Ректальные суппозитории имеют форму цилиндра с заостренным концом с максимальным диаметром 1,5 см, цвет от белого до слегка желтоватого, обусловлен цветом твердого жира и лецитина.

Суппозитории имеют однородную массу, одинаковую форму и обладают твердостью, обеспечивающей удобство применения. Отклонения в массе суппозиториев не превышает ±5%.

Температура плавления не превышает 37°С.

Время полной деформации суппозиториев не превышает 15 мин.

Анализ научно-технической и патентной документации показал, что предлагаемые суппозитории с диклофенаком и глюкозамина гидрохлоридом являются новыми и соответствуют критерию «изобретательский уровень».

Таблица 1

Количество образовавшегося экссудата, грануляционной ткани и прочность рубца после имплантации ватного шарика 
Условие эксперимента Экссудация, мг Грануляционная ткань, мг Прочность рубца, у.е. 
Группа №1 538,0±6,16 523,0±6,16 283,0±16,5 
Группа №2 163,5±10,12 *х 148,5±10,12 *х 402,5±28,6 *x 
Группа №3 169,1±14,41*х 154,2±14,41* 474,0±35,2*x 
Группа №4 204,6±4,18 * 189,6±4,18* 323,0±18,7 
Обозначены статистически значимые сдвиги (р<0,05) по сравнению:

* - с контрольной группой животных;

х - с группой животных, которым вводили суппозитории «Дикловит». 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Ректальные суппозитории, содержащие диклофенак и основу, обладающие противовоспалительным действием, отличающиеся тем, что дополнительно содержат глюкозамина гидрохлорид, твердый жир и лецитин соевый при следующем соотношении компонентов, г:

на 1 суппозиторий массой 2,0-2,5 г:

Диклофенак 0,0225-0,0525 
Глюкозамина гидрохлорид 0,175-0,525 
Лецитин 0,057-0,063 
Твердый жир Остальное