ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ВОЛОСИСТОЙ ЧАСТИ КОЖИ ГОЛОВЫ

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ВОЛОСИСТОЙ ЧАСТИ КОЖИ ГОЛОВЫ


RU (11) 2274470 (13) C2

(51) МПК
A61K 36/87 (2006.01)
A61K 36/889 (2006.01)
A61P 17/14 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.04.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004103422/15 
(22) Дата подачи заявки: 2001.11.14 
(30) Приоритетные данные: MI2001A001732 2001.08.07 IT 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.11.14 
(43) Дата публикации заявки: 2005.06.10 
(45) Опубликовано: 2006.04.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 99112480 А, 10.04.2001. RU 2097017 C1, 27.11.1997. RU 2118266 C1, 27.08.1998. RU 2012328 C1, 15.05.1994. RU 2152934 С1, 20.07.2000. 
(72) Имя изобретателя: ДИ ПЬЕРРО Франческо (IT) 
(73) Имя патентообладателя: ИНДЕНА С.П.А. (IT) 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 2004.02.05 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: EP 01/13188 (14.11.2001) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 03/013561 (20.02.2003) 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Е.Е.Назиной 

(54) ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ ВОЛОСИСТОЙ ЧАСТИ КОЖИ ГОЛОВЫ
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и используется для лечения и профилактики алопеции, перхоти, себореи. Применение экстрактов Serenoa repens и Vitis vinifera для приготовления пероральных композиций для лечения и профилактики алопеции, перхоти, себореи. Пероральные композиции из экстрактов Serenoa repens и Vitis vinifera способствуют эффективному лечению и профилактике алопеции, перхоти, себореи. 4 табл.


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим и/или косметическим пероральным композициям для лечения и профилактики расстройств волосистой части кожи головы (скальпа), содержащим ингредиенты растительного происхождения.

В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическим и/или косметическим пероральным композициям для лечения и профилактики нарушений волосистой части кожи головы, содержащим в качестве активных компонентов, экстракты Serenoa repens и Vitis vinlfera.

Перхоть, себорея и потеря волос или алопеция (облысение) представляют наиболее распространенные расстройства волосистой части кожи головы.

Ряд исследований доказали, что андрогенная алопеция представляет физиологический процесс, развивающийся у генетически предрасположенных индивидуумов, хотя крайне высокая распространенность алопеции среди населения, в частности представителей европейской расы, делает любую попытку установить механизм наследования трудной. Хотя такое наследование носит строго аутосомный характер, число вовлеченных в этот процесс генов до сих пор не установлено.

Имеется данные о наличии взаимосвязи между андрогенами и развитием андрогенной алопеции: например, общая картина алопеции связана с сокращенным временем фазы анагена роста волос, а андрогены, как известно, индуцируют более короткие фазы анагена роста в волосяных фолликулах волосистой части кожи головы, вследствие чего волосы становятся тоньше и более редкими. Тканевые андрогены, тестостерон и более активный дигидротестостерон (ДГТ, DHT) могут попадать в кожу при помощи кровотока или могут локально продуцироваться в волосяных фолликулах и сальных железах посредством специфических ферментов в стероидном каскаде. Были оценены кинетические константы ряда Ферментов, которые вовлечены в образование ДГТ, включая 5-альфа-редуктазу, в волосяных фолликулах и сальных железах человеческого волоса со скальпов мужчины и женщины, пораженных андрогенной алопецией; кроме того, в себоцитах и человеческом волосе были идентифицированы рецепторы андрогена, специфически связывающие ДГТ.

Недавно, исследования по связыванию показали, что дермальный сосочек волосяных фолликул лысеющих субъектов содержит больше рецепторов андрогена, чем дермальный сосочек волосяных фолликул нормальных субъектов. Как последствие такого пути гормона, происходит аномальная секреция кожного сала, которая, в свою очередь, индуцирует дальнейшее прогрессирование облысения (алопеции), а также сверхпродукцию кожного сала и перхоти.

Известны две изоформы 5-альфа-редуктазы: тип 1 и тип 2. Предстательная железа содержит изофермент типа 2, в то время как кожа и кожные придатки (волосы и сальные железы) содержат изоформы как типа 1, так и типа 2. Финастерид, ингибитор 5-альфа-редуктазы типа 2, первоначально используемый для лечения гиперплазии простаты, проявил себя также активным в лечении андрогенной алопеции; кроме того, была обнаружена связь между тяжестью алопеции и тяжестью доброкачественной гиперплазии предстательной железы. 

В RU 2193887 С2, 10.12.2002 предложено лечебное средство для лечения алопеции и себореи, содержащее N-[1-метил-1-(метоксифенил(этил)]-3-оксо-4аза-5-андрост-1-ен-17-карбоксамид в качестве действующего вещества. Это химическое соединение проявляет ингибирующие свойства в отношении 5-альфа-редуктазы.

Помимо 5-альфа-редуктазы, также неблагоприятно воздействуют на волосы окислительный стресс (загрязненность, вещества, поступающие из слоев атмосферы, и т.п.) и недостаточное потребление с пищей олигоэлементов и сульфатированных аминокислот (таких как метионин, цистеин и цистин).

Однако многочисленные фармацевтические или косметические составы для лечения перхоти и алопеции, коммерчески доступные в настоящее время, до сих пор не разрешили удовлетворительным образом вышеупомянутые проблемы.

В настоящий момент было обнаружено, и это является целью настоящего изобретения, что фармацевтические и/или косметические пероральные композиции, содержащие комбинацию активных элементов растительного происхождения, дают превосходные результаты при лечении расстройств волосистой части кожи головы, в частности алопеции и перхоти, в результате сочетания различных активностей разных компонентов, которые проявляют, помимо прочего, антиандрогенную активность, активность против свободных радикалов, активность против старения.

Композиции настоящего изобретения действуют на факторы, которые способствуют развитию вышеуказанных расстройств волосистой части кожи головы, в частности на андрогены, окислительный стресс, олигоэлементы и сульфатированные аминокислоты, присутствующие в пище.

В частности, настоящее изобретение относится к пероральным и/или косметическим композициям, содержащим:

a) экстракт Serenoa repens,

b)стандартизированный экстракт Vitis vinifera, в свободной форме и/или в виде фосфолипидных комплексов.

Все компоненты композиций настоящего изобретения известны и используются в фармацевтических и/или косметических областях. Однако следует отметить, что отдельные компоненты, при использовании раздельно, проявляют значительно меньшую активность, чем активность, получаемая при использовании композиций настоящего изобретения, в которых разные компоненты, как было установлено, оказывают синергическое действие в профилактике и лечении расстройств, поражающих волосистую часть кожи головы.

a) Экстракт Serenoa repens представляет средство растительного происхождения, эффективное при лечении доброкачественной гиперплазии предстательной железы вследствие его антиандрогенного действия. Указанный продукт содержит специфическую смесь жирных кислот, экстрагированных из растения посредством CO2 в сверхкритических условиях, как описано в ЕР 250953, и при испытании в условиях "in vitro" на выделенных клетках простаты он обнаружил сильное сродство к рецепторам андрогена, демонстрируемое вытеснением меченого радиоактивной меткой 3Н-метилтриенолона. 

b) Экстракт Vitis vinifera, раскрытый в GB 1541469, включает галловую кислоту, а также мономеры, димеры, тримеры, тетрамеры, пентамеры, гексамеры и гептамеры катехина и зпикатехина в свободной форме или этерифицированной в виде галлатов. Интенсивные исследования подтвердили многие свойства вышеуказанного продукта: а) сильный, полнопрофильный антиоксидант, который позволяет удалить более реакционноспособные радикалы, тем самым противодействуя всем явлениям, связанным с активностью свободных радикалов; b) способность ингибировать ксантиноксидазу и хелатировать Cu++ и Fe--, тем самым предотвращая ферментативное высвобождение свободных радикалов в ткани; с) способность ингибировать коллагеназу, гиалуронидазу, эластазу и бета-глюкуронидазу, тем самым защищая кровеносные сосуды и соединительные ткани от повреждений, вызываемых протеолитическими ферментами, выделяемыми после УФ-облучения, окислительного стресса и во время развития воспалительной реакции. 

Как упоминалось выше, экстракт Vitis vinifera может также присутствовать в форме фосфолипидных комплексов, раскрытых в патенте США 4963527.

Композиции настоящего изобретения могут необязательно содержать, помимо вышеупомянутых компонентов, дополнительные ингредиенты, оказывающие полезные или какие-либо дополнительные действия, например олигоэлементы, такие как цинк, медь, железо, селен, магний; аминокислоты, такие как L-лизин, L-пролин, L-гидроксипролин, L-лейцин, L-изолейцин, L-метионин, L-цистеин, L-цистин; витамины, такие как комплекс витаминов 3, витамин Е и витамин С.

Композиции настоящего изобретения могут быть сформулированы в пероральные лекарственные формы, согласно обычным способам, изложенным, например, в "Remington: The Science and Practice of pharmacy", Lippincott, Williams and Wilkins Eds, Dec. 2000). Указанные композиции могут быть в форме таблеток, капсул, пероральных препаратов, порошков, гранул, пастилок, порошков для воссоздания, инъецируемых растворов или суспензий, и жидкостей для инфузий или суппозиториев.

Таблетки и капсулы для перорального введения обычно могут быть представлены в форме однократной дозы, и могут содержать подходящие наполнители, такие как связующие вещества, разбавители, средства, способствующие таблетированию, смазки, дезинтеграторы, красители, ароматизаторы и увлажняющие средства. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в данной области. 

В соответствии с одним вариантом воплощения настоящего изобретения, композиции могут быть представлены в форме двух капсул для одновременного введения, при этом одна содержит экстракты изобретения, а другая содержит олигоэлементы, упомянутые выше. 

Пероральные жидкие препараты могут, например, находиться в форме водных или маслянистых растворов или суспензий, эмульсий, сиропа или эликсира, или в виде других сухих продуктов, которые перед использованием разбавляют, смешивая с водой или другим подходящим носителем. Вышеупомянутые жидкие препараты могут содержать общепринятые наполнители, такие как суспендирующие средства, эмульгаторы, неводные носители, консерванты, ароматизаторы или красители.

Композиции настоящего изобретения могут применяться в таких дозированных формах, которые могли бы обеспечить суточное потребление компонентов в пределах нижеследующих диапазонов:

a) стандартизированный экстракт Serenoa repens (40-320 мг/день); 

b) стандартизированный экстракт Vitis vinifera в свободной форме и/или в виде фосфолипидных комплексов (50-300 мг/день и 150-900 мг в день соответственно).

Олигоэлементы могут присутствовать в таких количествах, чтобы обеспечивать их суточное потребление от 0,1 до 100 мг.

Композиции изобретения оказались эффективными в лечении расстройств волосистой части кожи головы (скальпа), с благотворным воздействием на трихограмму (3 фазы в цикле развития волоса), перхоть, себорею и алопецию, и для профилактики вышеупомянутых расстройств, гарантируя здоровые волосы.

Ниже сообщаются результаты фармакологических испытаний. 

Воздействие на перхоть, продуцирование кожного сала и потерю волос

60 субъектов с перхотью (шелушение кожи скальпа) были случайным образом распределены по четырем группам. Первая группа получала одну капсулу, полученную согласно Примеру 1, ежедневно в течение 8 недель. Оценки проводили непосредственно перед началом лечения, в конце лечения (спустя 8 недель) и 4 недели спустя после прекращения лечения (последующее наблюдение). Вторая группа получала плацебо в аналогичных условиях проведения эксперимента. Третья и четвертая группы получали 25 и 80 мг экстрактов Vitis vinifera и Serenoa repens соответственно.

Результаты, представленные в Таблице 1, подтверждают, что после лечения в течение 8 недель число отшелушенных клеток (оценено согласно методу Mac Ginley et al. J. Invest. Dermatol. 53, 107, 1969) снизилось с 85 до 18 клеток/см2. Число отшелушенных клеток все еще существенно снижалось и после 4-недельного последующего наблюдения (21 клеток/см2).

Таблица 1 
ПОДСЧЕТ ПО МЕТОДУ MAC GINLEY (клетки/см2 ) 
Лечение Начало 8 недель 12 
Плацебо 83±3,7 85±3,1 86±3,6 
Капсулы Примера 1 85±2,1 18±2,4 21±3,1 
Экстракт Vitis vinifera 25 мг 87±2,9 75±3,1 80±2,7 
Экстракт Serenoa repens 80 мг 84±3,1 41±4,3 63±2,4 


Результаты, представленные в Таблице 2, подтверждают, что лечение капсулами изобретения существенно снижает среднее значение кожного сала волосистой части кожи головы с 105 до 92 U.S. (U.S. = условные себометрические единицы). Особенно примечателен тот факт, что значение себометрических единиц существенно снижается (95 U.S.) даже 4 недели спустя после окончания лечения.

Таблица 2 
СЕБОМЕТРИЯ (U.S.) 
Печеное Начало 8 недель 12 недель 
Плацебо 106±7,3 105±9,3 106±7,9 
Капсулы Примера 1 104±8,1 92±6,4 95±9,3 
Экстракт Vitis vinifera 25 мг 107±8,3 100±6,6 103±9,1 
Экстракт Serenoa repens 80 мг 105±7,9 97±7,1 99±8,4 


Воздействие на потерю волос изучали по оценке трихограммы, которая заключалась в изъятии достаточного количества волос (около 50) с теменной и лобной областей головы у каждого субъекта (Bosse К., Hautzart, 18, 35, 1967; Bosse K., Hautzart, 18, 218, 1967). Процент волос, находящихся в фазе анагена (рост), катагена (зрелая) или телогена (покой), оценивали при помощи микроскопа, осуществляя наблюдение за стержнем каждого этдельного волоса. В этом исследовании было также оценено любое дистрофическое состояния анагена, а именно, фазы, в которой волосы имеют стержень с уменьшенным размером. Процент волос, находящихся в фазе телогена, выше 10-15% (считаемое нормальным) представляет собой индекс клинического патологического состояния потери волос. Результаты, представленные в Таблице 3, подтверждают, что после лечения в течение 8 недель капсулами настоящего изобретения, наблюдается увеличение волосяных луковиц в фазе анагена, уменьшение значения дистрофического состояния волос в фазе анагена и, как следствие, уменьшение волосяных луковиц в фазе телогена. Эти результаты были все еще видимы через 4 недели последующего наблюдения. Следует отметить, что в группе, получавшей плацебо, клиническая ситуация как в конце лечения, так и после 4 недель последующего наблюдения была диаметрально противоположной. 

Таблица 3 
ВЛИЯНИЕ НА ПОТЕРЮ ВОЛОС 
ПЛАЦЕБО КАПСУЛЫ Примера 1 
Начало Анаген 82% Анаген 80% 
Катаген 1% Катаген 1% 
Телоген 17% Телоген 19% 
Дистрофический анаген 23% Дистрофический анаген

20% 
После 8 недель лечения Анаген 81% Анаген 82% 
Катаген 2% Катаген 1% 
Телоген 17% Телоген 17% 
Дистрофический анаген 22% Дистрофический анаген 16% 
После 12 недель (4 недели после прекращения лечения) Анаген 80% Анаген 83% 
Катаген 1% Катаген % 
Телоген 19% Телоген 16% 
Дистрофический анаген 24% Дистрофический анаген 17% 


Влияние на себорейный дерматит

40 субъектов, пораженных себорейным дерматитом волосистой части кожи головы, были случайным образом распределены по двум группам. Первая группа получала капсулу, полученную согласно Примеру 1, ежедневно в течение 8 недель. Инструментальную себометрическую оценку проводили непосредственно перед началом лечения, в конце лечения (после 8 недель) и после 4 недель прекращения лечения (последующее наблюдение). Вторая группа получала плацебо в аналогичных условиях эксперимента. Третья и четвертая группы получали 25 и 80 мг экстрактов Vitis vinifera и Serenoa repens соответственно.

Результаты, представленные в Таблице 4, ясно демонстрируют, что лечение капсулами изобретения существенно снижали среднее значение кожного сала на волосистой части кожи головы у субъектов с себорейным дерматитом, чьи значения кожного сала составляли свыше 200 U.S. (U.S. = условные себометрические единицы). Это значение по-прежнему оставалось значимо низким и после 4 недель последующего наблюдения.

Таблица 4 
СЕБОМЕТРИЯ (U.S.) 
Лечение Начало 8 недель 12 недель 
Плацебо 233±13 210±16 240+15 
Капсулы Пр.1 241±14 135±9 150±12 
Экстракт Vitis vinifera 25 мг 227±9 209±14 220±13 
Экстракт Serenoa repens 80 мг 231±13 200±16 203±16 


Ниже приводятся примеры композиций согласно изобретению. 

ПРИМЕР 1 - ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ

Каждая капсула с массой 326 мг содержит, мг:

Экстракт Serenoa repens 50,0 
Экстракт Vitis vinifera 25,0 
L-цистеин 30,0 
L-гистидин 30,0 
L-метионин 30,0 
D-кальций пантотенат 15,0 
Цитрат цинка (эквивалент 3 мг цинка) 10,0 
Цитрат меди (эквивалент 0,8 мг меди) 2,3 
Бета-каротин 10% W.S. (эквивалент 700 М.Е. витамина А) 4,3 
Коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200 - DEGUSSA) 30,0 
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel РН 101 - FMC) 30,0 
Мальтодекстрин (Lycatab DSH - ROQUETTE) 30,0 
Предварительно желатинизированный крахмал 21,9 
(Amido STA 1500 - COLORCON) 
Сшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Ac-Of-Scl-FMC) 15,0 
Стеарат магния 2,5 


ПРИМЕР 2 - ТВЕРДЫЕ ЖЕЛАТИНОВЫЕ КАПСУЛЫ

Каждая капсула с массой 326 мг содержит, мг:

Экстракт Serenoa repens 80,0 
Экстракт Vitis vinifera 25,0 
Соевые полисахариды (Emcosoy - MENDELL) 83,0 
D-кальцый пантотенат 15,0 
Глюконат цинка (эквивалент 3 мг цинка) 23,84 
Глюконат меди (эквивалент 0,8 мг меди) 5,7 
Коллоидный диоксид кремния (aerosil 200 - DEGUSSA) 6,2 
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH101 - FMC) 30,0 
Предварительно желатинизированный крахмал 72,0 
(STA1500 крахмал - COLORCORN) 
Стеарат магния 2,5

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Применение экстрактов Serenoa repens и Vitis vinifera для приготовления пероральных композиций для лечения и профилактики алопеции, перхоти, себореи.