ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА, ХРОНИЧЕСКОЙ ПАПИЛЛОМЫ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ВАРИАНТЫ)

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА, ХРОНИЧЕСКОЙ ПАПИЛЛОМЫ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ВАРИАНТЫ)


RU (11) 2180593 (13) C1

(51) 7 A61K38/19, A61K38/21, A61K45/00, A61K31/197, A61K9/02, A61K9/06, A61P31/22, A61P35/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 07.09.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000127839/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.11.08 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.11.08 
(45) Опубликовано: 2002.03.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2159609 C1, 27.11.2000. RU 2092183 C1, 10.10.1997. EP 0080032 A3, 01.06.1983. US 4975276 A, 04.12.1990. 
(71) Имя заявителя: Киселев Всеволод Иванович 
(72) Имя изобретателя: Айламазян Э.К.; Киселев О.И.; Киселев В.И.; Северин Е.С.; Юрьев М.З. 
(73) Имя патентообладателя: Айламазян Эдуард Карпович; Киселев Олег Иванович; Киселев Всеволод Иванович; Северин Евгений Сергеевич; Юрьев Михаил Зиновьевич 
(98) Адрес для переписки: 113447, Москва, Б. Черемушкинская, 25, корп.1, кв.16, В.И.Киселеву 

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГЕНИТАЛЬНОГО ГЕРПЕСА, ХРОНИЧЕСКОЙ ПАПИЛЛОМЫ ВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И ПРОФИЛАКТИКИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (ВАРИАНТЫ) 

Изобретение относится к области медицины и фармакологии и касается новых эффекторов интерферона в отношении вирусов генитального герпеса и папилломы человека. Изобретение заключается в том, что на основе нового действующего начала, представляющего собой смесь интерферона и аминокапроновой кислоты, или смесь интерферона, аминокапроновой кислоты и рибофлавина, разработаны три новые лекарственные формы: мазь, гель, свечи. Изобретение обеспечивает получение композиции, обладающей также пролонгированным действием интерферона, дольше сохраняя свою первоначальную активность. Ввиду того, что действующее начало оказалось эффективным в отношении онкогенных вирусов папилломы НРV-16 и НРV-18, причем при их совместном инфицировании клеток вирусом генитального герпеса НSV-2, обеспечивая использование как профилактического средства, предотвращающего раковое перерождение клеток эпителия шейки матки. 2 с. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к фармацевтическим композициям и топ-лекарственным формам (местным лекарственным формам) для лечения и предупреждения заболеваний, обычно ассоциируемых с вирусом генитального герпеса (HSV-2), а именно собственно генитального герпеса в таких его клинических проявлениях, как герпетические высыпания и поражения, а также в виде бессимптомного выделения вируса, приводящего к таким опасным последствиям, как инфицирование половых партнеров, неонатальный герпес у детей, прерывание беременности, а также рака шейки матки. Предлагаемое изобретение предусматривает не лечение рака шейки матки, а его профилактическое предупреждение, исключение возможности злокачественного перерождения генитальных герпетических поражений.

Наиболее клинически апробированным препаратом для лечения генитального герпеса является ацикловир - аналог пуринового нуклеозида. Его назначают при первичном лечении больных рецидивирующим простым герпесом в области половых органов или с целью его профилактики, обычно введением внутрь в виде таблеток. Местное его применение в виде топ-лекарственных форм способствует образованию резистентных штаммов (Д.Р.Лоуренс. Клиническая фармакология, т. 1, стр. 403, 1978 г.). Кроме того, стоимость лечения ацикловиром, по любой из используемых схем стоит дорого - составляет несколько сотен долларов, поэтому разработка новых эффективных и доступных для потребителя лекарственных средств данного назначения остается актуальной задачей.

За последние два десятилетия в патентной литературе описан ряд фармацевтических композиций на основе интерферона, топ-лекарственных форм на его основе для лечения и профилактики простого генитального герпеса.

Как известно, интерферон является природным белком с комплексом биологических свойств. Наиболее важными из них являются его антивирусное действие, способность ингибировать клеточную пролифирацию и увеличить иммунный ответ. Однако, для получения терапевтического результата требуются высокие дозы интерферона, что дает нежелательные побочные эффекты и является ограничительным фактором в терапевтическом использовании.

В связи с этим разработки лекарственных средств на основе интерферона идут главным образом по 3 путям:

1. используют лекарственные вещества, аналогичные по механизму действия;

2. используют вещества, являющиеся антагонистами в побочном действии интерферона;

3. используют вещества, усиливающие действие интерферона (потенциаторы) или создание таких физических условий, например, гипертермия, лазерное излучение.

Кроме того, этот недостаток в большой степени преодолевается при местном использовании интерферона непосредственно в зоне поражения или в непосредственной близости от нее.

Такие подходы используются при создании лекарственных средств для различных заболеваний, поддающихся лечению интерферонсодержащими лекарственными средствами, в том числе и для лечения простого генитального герпеса.

Интересен тот факт, что только за последние 4-5 лет в России были созданы и защищены патентами более 15 лекарственных форм местного использования для лечения различных инфекционных заболеваний на основе интерферона (в зарубежных патентах обычно защищают фармацевтические композиции с такими обобщающими характеристиками, как например: "приемлемый фармацевтический носитель"). Это связано прежде всего с тем, что патентообладатели и инвесторы в силу известных причин предпочитают иметь патентную защиту непосредственно для выпускаемого продукта.

Одни из первых патентов, посвященные фармацевтическим композициям для лечения и профилактики генитального герпеса и лекарственным формам на их основе, описаны в ЕР 0080032, А 61 К 45/02, и в заявке РСТ 83/01198, А 61 К 45/02.

В ЕР 0080032 описана фармацевтическая композиция на основе интерферона, которая может содержать стабилизатор, такой как альбумин сыворотки крови, другие противовирусные вещества, такие как ацикловир, противовоспалительный агент, такой как аспирин или протеолитический фермент, а также приемлемый носитель. Композиция используется в виде лекарственной формы - асептического раствора, на основе дистиллированной воды, буферного или физиологического раствора.

В заявке РСТ 83/01198 описана лекарственная форма для местного лечения и профилактики генитального герпеса на основе интерферона, представляющий из себя однофазный полупрозрачный гель. В качестве гельобразующего компонента лекарственная форма содержит карбоксигидраты или их производные, полисахариды, содержащие СОО-группы, целлюлозу или ее производные и др. Гель может содержать стабилизатор, а также ряд веществ, подавляющих репликацию вируса простого герпеса типа II.

Известна также фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса на основе интерферона и неионного поверхностно-активного противовирусного вещества (ЕР 077063), интерферона и производного метилгуанина (ЕР 0109234), интерферона и двухатомного спирта, содержащего азотсодержащий бициклический гетероцикл (пат. США 4957733).

Для всех этих фармацевтических композиций предполагаются соответствующие топ-лекарственные формы (некоторые из них даны в описаниях) в виде мазей, свечей, линиментов, асептических растворов и т.д.

Любое из описанных изобретений может быть принято за прототип, заявителем за прототип выбран патент ЕР 0080032, так как в нем наиболее полно раскрыты как композиция, так и ее использование.

Предлагаемое изобретение кардинально отличается от предшествующего уровня прежде всего новизной подхода в создании лекарственных средств данного назначения, что в свою очередь позволяет решать и принципиально новые задачи.

Хотя во всех цитируемых патентах отмечается взаимосвязь между инфицированием вирусом HSV-2 и вероятностью злокачественного перерождения эпителия шейки матки, ни в одном из них не ставится задачи профилактики рака шейки матки, а только профилактики заболеваемости генитальным герпесом. А актуальность такой проблемы очевидна. Так по данным ВОЗ ежегодно в мире регистрируется около 600000 случаев цервикального рака и несмотря на проводимые лечебные мероприятия 45-50% этих больных умирают от этого заболевания.

Т.о. изобретательской задачей является создание эффективного, доступного по цене, для промышленного получения средства не только для лечения и профилактики генитального герпеса, но и для профилактики рака шейки матки.

Для этого предлагается фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса и профилактики рака шейки матки, содержащая интерферон и дополнительно -аминокапроновую кислоту.

Вариантом предлагаемого изобретения является фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса и профилактики рака шейки матки, содержащая интерферон и дополнительно -аминокапроновую кислоту и рибофлавин.

Предлагается также лекарственная форма для местного применения на основе предлагаемой композиции, представляющая собой мазь, которая содержит интерферон, -аминокапроновую кислоту, поливинилпирролидон, окись алюминия, ланолин при следующем соотношении компонентов:

Интерферон - 100000-1000000 ME

-Аминокапроновая кислота - 0,1-0,5 г

Поливинилпирролидон - 0,05-0,15 г

Окись алюминия - 0,5-1,5 г

Ланолин - До 100 г

Другая композиция интерферон-содержащего геля имеет следующий состав:

Интерферон - 50000-500000 ME в мл

Сывороточный альбумин - 1-2 мг/в мл

-Аминокапроновая кислота - 0,05-0,15 г/мл

Рибофлавин - 0,04-0,06 г/мл

Карбоксиметилцеллюлоза - 8 г

Глицерин - 20 г

PBS-буфер - До 200 мл

Вариант лекарственной формы для местного применения представляет собой свечи, которые содержат интерферон, -аминокапроновую кислоту, рибофлавин, ланолин и масло какао при следующем соотношении компонентов:

Интерферон - 100000-1000000 ME

-Аминокапроновая кислота - 0,05-0,5 г

Рибофлавин - 0,04-0,1 г

Ланолин - 0,1-0,3 г

Масло какао - До 2 г

Осуществление предлагаемого изобретения стало возможным благодаря новому подходу к тестированию веществ, их композиций, обладающих целевой активностью. Исходя из последних научных данных, заявителем осуществлялся направленный поиск компонентов, смесей, которые бы были эффективны не только в отношении вируса генитального герпеса (HSV-2), но также в отношении вирусов "высокого риска" HPV-16 и HPV-18 папилломы человека, особенно при одновременном их присутствии, такой подход в разработке лекарственных средств данного профиля применен, по данным заявителя, впервые.

Остановимся на нем более подробно. В последние годы интенсивно проводятся исследования по анализу факторов, способствующих развитию рака шейки матки (см., например, G.Gross et al. Genital papillomavirus intection, 1989; Olsen A. O. et al. Magnus P/Armis, 1998, 106, 417-424. Herpes simplex virus and human papillomavirus in population - based cose-control study of cervical intraepithelial neoplasic grade II-IV; Hara J. et al. J.med.viral. 1987, 53(1), 4-12 Effect of herpes simplex virus on the DNA of human papilloma 18; Southern S. A. et al. Sex.Tronst intect. 1998. 78(2), 101-109. Storey A. et al. Nature, 1998, 391, 229-234), в том числе совместные (сочетанные) вирусные инфекции генитального тракта, хромосомные аберрации, активность теломеразы, курение, гормональный и иммунный статус, тип HLA. Из этих работ следует, что ключевую роль в индукции опухолевого процесса играют HPV-16 или HPV-18 и HSV-2 при их совместном присутствии. При этом существенными моментами в опухолевой трансформации может служить то, что совместное присутствие HSV-2 (в отношении HSV-1 такой факт не установлен) и HPV-16 или HPV-18 способствует не только увеличению репликации вирусов, но и внедрению генома вируса папилломы в геном клетки-хозяина, а также то, что вирусы папилломы HPV-16 или HPV-18 обладают разрушительной способностью в отношении белка р53-клетки-хозяина - супрессора клеточной пролифирации.

Обращает на себя внимание тот факт, что совместное присутствие указанных вирусов приводит к изменению их свойств и/или условий существования в организме, поэтому те препараты или те закономерности, которые известны в отношении этих вирусов в отдельности, могут быть не эффективны или не соблюдаться при их совместном присутствии соответственно.

Для анализа отличительных признаков среди известного уровня техники отметим следующее:

Целая группа патентов посвящена противовирусному действию рибофлавина и других флавинов: в заявке РСТ 92/17173, А 61 К 31/25 описано использование рибофлавина при герпесе, малярии, ВИЧ-связанных заболеваниях, в заявке РСТ 95/11028 патентуется использование рибофлавина как антивирусного агента, в особенности для ВИЧ-инфекции.

Особенно интересны сведения, содержащиеся в патентах ЕР 0659436, А 61 К 38/21 и пат. США 6020333, 514-251, 02.2000 (п.а. РСТ 95/27491). В патенте 659436 описано потенциирование противовирусного действия интерферона рибофлавином, механизм действия не раскрыт, а показано, что заданная фармацевтическая активность интерферона достигается при его меньших концентрациях. Эффект показан в отношении HSV-1, данных по HSV-2 и вирусов папилломы человека отсутствуют. В патенте США 6020333 описаны композиции на основе рибофлавина для местного применения для предупреждения заболеваний вирусными инфекциями, передаваемых половым путем, таких как генитальный герпес и папилломовирусная инфекция. В патенте однако отсутствуют сведения о действии рибофлавина при совместном присутствии вирусов генитального герпеса и папилломы человека, в особенности о вирусах "высокого риска" HPV-16 и HPV-18.

Заявителю не известны композиции -аминокапроновой кислоты (синтетический аналог природной аминокислоты) ни с интерфероном, ни с рибофлавином, ни при совместном присутствии рибофлавина и интерферона, которые бы использовались в качестве противовирусного средства.

Что касается возможностей использования -аминокапроновой кислоты вместе с интерфероном, то известно оно только для увеличения водорастворимости интерферона в процессе его очистки от клеточных культур при его микробиологических способах получения (см. пат. США 4675183,424-85). Хотя известно использование некоторых природных ароматических аминокислот, таких как триптофан, фенилаланин, тирозин и др. в качестве эффективных стабилизаторов интерферона (патент Японии 102519/1980) или таких природных аминокислот, как аспаргиновые кислоты, цистин, цистеин, глицин, оксипролин, серин, тирозин в качестве потенциаторов его антивирусных свойств (РСТ 98/04280, А 61 К 38/21).

По данным заявителя, характер взаимодействия интерферона с -аминокапроновой кислотой приводит к стабилизации, потенциированию и пролонгированию его противовирусного действия, при этом потенциирование рибофлавином противовирусного действия такого комплекса интерферона сохраняется. Такие эффекты не очевидны и не вытекают из известного уровня техники, позволяют решать принципиально новую задачу, а именно: предложенные варианты композиций, лекарственные формы на их основе оказались эффективными не только в отношении вируса генитального герпеса, но и в случаях совместного инфицирования вирусом генитального герпеса и вирусами папилломы человека "высокого риска".

Приводимые ниже примеры иллюстрируют предлагаемое изобретение и описывают его более подробно.

Пример 1. Аддитивное действие -2 интерферона и -аминокапроновой кислоты на репродукцию HSV-2 и HPV-16 (HPV-18) в тканевой культуре.

Культуру клеток фибропластов человека заражали HSV-2 и HPV-16 и через 30 мин после заражения вносили -2-интерферон и -аминокапроновую кислоту в постоянной концентрации во всех пробах - 0,5%.

Как следует из данных, представленных на фиг. 1 и 2, -аминокапроновая кислота практически в два раза усиливает противовирусный эффект -2-интерферона по отношению к HSV-2 и HPV-16.

Диалогичные данные получены по отношению к HSV-2 и HPV-18.

Пример 2. Ингибирующий эффект рибофлавина на репродукцию вирусов HSV-2 и HPV-16 (HPV-18) в культуре клеток.

Условия эксперимента аналогичны примеру 1. Как видно из фиг. 3, ингибирующий эффект рибофлавина на репродукцию вирусов HSV-2 и HPV-16 нарастает с увеличением концентрации рибофлавина от 0,1 до 1% (аналогичные данные получены в отношении вируса HPV-18).

Пример 3. Ингибирующий эффект смеси, содержащей интерферон, -аминокапроновую кислоту и рибофлавин, на репродукцию вирусов HSV-2 и HPV-16 в культуре клеток.

Условия эксперимента аналогичны примеру 1. -аминокапроновая кислота и рибофлавин вносят в постоянных концентрациях 0,5%, концентрация -2-интерферона составляет 1 и 2 мкг/мл. Как видно из фиг. 4 и 5, аминокапроновая кислота и рибофлавин увеличивают действие интерферона почти на порядок по сравнению с примером 1.

Пример 4.

Приготавливают мази следующего состава:

1. Интерферон -2 рекомбинантный - 500000 ME

-Аминокапроновая кислота - 0,1 г

Поливинилпирролидон - 0,5 г

Окись алюминия - 0,5 г

Ланолин - До 100 г

2. Интерферон -2 рекомбинантный - 500000 ME

-Аминокапроновая кислота - 3 г

Поливинилпирролидон - 1,5

Окись алюминия - 1,5 г

Ланолин - до 100 г

Лабораторные испытания на культурах клеток HSV-2 и HPV-16 показали высокую противовирусную активность средств указанного состава не менее 85% от активности соответствующей водной композиции, средства сохраняют свою биологическую активность и физико-химические свойства в течение по крайней мере 6 месяцев.

Пример 5. Готовят свечи для лечения генитальных герпетических поражений следующего состава:

1. Интерферон -2 рекомбинантный - 500000 ME

-Аминокапроновая кислота - 0,05 г

Рибофлавин - 0,025 г

Ланолин - 0,1 г

Масло какао - До 2 г

2. Интерферон -2 рекомбинантный - 500000 ME

-Аминокапроновая кислота - 0,15 г

Рибофлавин - 0,075 г

Ланолин - 0,3 г

Масло какао - До 2 г

Свечи показали высокий уровень противовирусной активности на тех же тест-системах, сохранение ее и физико-химических свойств в течение не менее полугода без использования, как и в случае с мазями, дополнительных стабилизаторов.

Пример 6. Готовят гель следующего состава:

1. Интерферон - 50 ME в мл

Сывороточный альбумин - 1 мг/мл

-Аминокапроновая кислота - 0,05 г/мл

Рибофлавин - 0,04 г/мл

Карбоксиметилцеллюлоза - 8 г

Глицерин - 20 г

PBS-буфер - До 200 мл

2. Интерферон - 500000 ME в мл

Сывороточный альбумин - 2 мг/мл

-Аминокапроновая кислота - 0,15 г/мл

Рибофлавин - 0,06 г/мл

Карбоксиметилцеллюлоза - 8 г

Глицерин - 20 г

PBS-буфер - До 200 мл

На указанных тест-системах гель показал активность не менее 80% от активности водной композиции, гель сохраняет указанный уровень активности, физико-химическую стабильность в течение не менее года.

Пример 7. Лечение генитальной герпесной инфекции.

Больная В. , 30 лет. Обратилась 08.09.1999 г. На протяжении последних 5 лет страдает рецидивирующим генитальным герпесом. С периодичностью 3-4 раза в год наблюдаются рецидивы заболевания, которые проявляются герпетическими высыпаниями на наружных половых органах, сопровождающиеся сильным зудом. Клинически: В устье мочеиспускательного канала наблюдается выраженная эритема. На фоне эритемы видны сгруппированные пузырьки (везикулы) диаметром до 3 мм с серозным прозрачным содержимым. Исследование материала, взятого из очага поражения методом прямой иммунофлюоресценции и ПЦР-анализом, показало наличие вируса простого герпеса - тип 2.

Больной был проведен курс терапии, включающий вагинальные свечи (1 свеча в день в течение 7 дней) следующего состава: 2-интерферон - 10000 ME, -аминокапроновая кислота - 0,1 г, рибофлавин - 0,05 г, ланолин - 0,2 г, масло какао - до 2 г и аппликацию мази, содержащей: 2-интерферон - 50000 ME, -аминокапроновая кислота - 0,2 г, поливинилпирролидон - 0,1 г, окись алюминия - до 1 г.

В результате проводимой терапии наблюдалась быстрая редукция высыпания в течение 3-х дней вместо обычных 6-7 дней. Исследование вагинального отделяемого через две недели после начала курса лечения на наличие вируса герпеса методом иммунофлюоресценции дало отрицательный результат.

Пример 8. Лечение бессимптомного генитального герпеса и профилактическое наблюдение за "группой риска".

На базе клиники ЦНИИКВИ была обследована группа больных в количестве 100 человек, страдающих рецидивирующим генитальным герпесом в течение не менее 3 лет.

Используя метод полимеразной цепной реакции была выявлена группа больных женщин из 10 человек, которым был поставлен диагноз "бессимптомный генитальный герпес", причем жалоб и клинических признаков герпесвирусной инфекции при обследовании не обнаружено.

Кроме того на базе той же группы обследования на основе данных о серопозитивности в отношении папилломовирусов 16 и 18 и данных об интегрированных формах вирусов в геном эпителиальных клеток была выявлена "группа риска" в количестве 7 человек.

Первой группе больных проведен курс терапии, включающей вагинальные свечи (1 свеча в день в течение 10 дней) состава:

2-Интерферон - 500000 ME

-Аминокапроновая кислота - 0,1 г

Рибофлавин - 0,05 г

Ланолин - 0,2 г

Масло какао - До 2 г

Через 25 дней после начала курса лечения был проведен лабораторный анализ влагалищного отделяемого на наличие ДНК вируса простого герпеса тип 2 методом полимеразной цепной реакции. У 8 из 10 обследуемых пациентов был получен отрицательный результат.

Второй группе больных два раза в год проводилась терапия по той же схеме, что и для группы 1, либо по схеме примера 5.

Наблюдение за больными "группы риска" в течение 1,5 года не выявило признаков перерождения эпителия шейки матки.

Предлагаемое изобретение важно в рамках нового подхода к проблеме, которая в силу того, что вирусы генитального герпеса и папилломы являются наиболее распространенными инфекционными агентами, передающимися половым путем, относится к области дерматовенерологической службы страны. Для решения этой проблемы необходимо разработать эффективные диагностические тест-системы, позволяющие проводить типирование HPV и HSV, разработать принципиально новые лекарственные средства, комплекс лечебно-профилактических мероприятий, что должно привести к значительному снижению частоты возникновения рака шейки матки. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса, хронической папилломовирусной инфекции и профилактики рака шейки матки, содержащая интерферон, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит -аминокапроновую кислоту.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде мази и дополнительно содержит поливинилпирролидон, ланолин и окись алюминия при следующем соотношении компонентов, г:

Интерферон - 100000-1000000 МЕ

-Аминокапроновая кислота - 0,1-0,5

Поливинилпирролидон - 0,005-0,15

Окись алюминия - 0,5-1,5

Ланолин - До 100,0

3. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики генитального герпеса, хронической папилломовирусной инфекции и профилактики рака шейки матки, содержащая интерферон, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит -аминокапроновую кислоту и рибофлавин.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде свечей и дополнительно содержит ланолин и масло какао при следующем соотношении компонентов, г:

Интерферон - 100000-1000000 МЕ

-Аминокапроновая кислота - 0,05-0,5

Рибофлавин - 0,04-0,1

Ланолин - 0,1-0,3

Масло какао - До 2,0

5. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что она выполнена в виде геля, дополнительно содержит сывороточный альбумин, карбоксиметилцеллюлозу, глицерин и РВS-буфер при следующем соотношении компонентов:

Интерферон - 50000-500000 МЕ в мл

Сывороточный альбумин - 1-2 мг/мл

-Аминокапроновая кислота - 0,05-0,15 г/мл

Рибофлавин - 0,04-0,06 г/ми

Карбоксиметилцеллюлоза - 8,0

Глицерин - 20,0

РВS-буфер - До 200 мл