ИНГАЛЯЦИОННОЕ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО

ИНГАЛЯЦИОННОЕ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО


RU (11) 2132679 (13) C1

(51) 6 A61K9/12, A61K31/07 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 17.09.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1999.07.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 98118770/14 
(22) Дата подачи заявки: 1998.10.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.10.16 
(45) Опубликовано: 1999.07.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2071317 C1, A 61 K 31/00, 1997. 
(71) Имя заявителя: Утешев Даниил Борисович 
(72) Имя изобретателя: Утешев Д.Б.; Кострюков Е.Б.; Утешев Б.С.; Ковалева В.Л.; Сторожаков Г.И.; Сергеев А.В. 
(73) Имя патентообладателя: Утешев Даниил Борисович 
(98) Адрес для переписки: 117630, Москва, ул.акад.Челомея 8-2-169, Утешеву Д.Б. 

(54) ИНГАЛЯЦИОННОЕ ПРОТИВОАСТМАТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО 

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию ингаляционной формы противоастматического средства. Сущность изобретения состоит в том, что предложено ингаляционное противоастматическое средство, содержащее бета-каротин и наполнитель, при этом в качестве наполнителя может быть использована либо лактоза, либо лактоза с галактозой. Средство является простым и доступным, обладающим низкой токсичностью, проявляет бронхорасширяющее и антиаллергическое действие. 1 з.п.ф-лы, 1 ил., 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к новой лекарственной форме, конкретно к ингаляционной форме бета-каротина, проявляющей антиастматическую и антианафилактическую активность. Указанные свойства дают возможность применения данной лекарственной формы в качестве препарата для лечения бронхиальной астмы.

По современным представлениям ключевым звеном патогенеза бронхиальной астмы является специфическое (иммунное) хроническое воспаление дыхательных путей, которое определяет два основных признака бронхиальной астмы:

1) бронхообструктивный синдром;

2) неспецифическую гиперреактивность бронхов, т.е. повышенную чувствительность к разным стимулам.

Известно использование производных ксатина (теофиллин), которые купируют спазм бронхов, но не влияют на иммунное воспаление дыхательных путей (Szefler S.J. Anti-inflammatory drugs in the treatment of allergic disease. Med. Clin. North. Am. 1992; 76: 953).

Известно использование кромгликата натрия, который оказывает профилактическое и противоаллергическое действие, предупреждая развитие спазма бронхов, но также не влияет на воспаление в дыхательных путях (Toogood J.H. Bronchial asthma and glucocorticosteroides. In: Anti-inflammatory Steroid Action: Basic and Clinical Aspects. Schleimer R.P., Claman N.H., Oronsky A. L. (eds) Academic Press, 1989).

Кортикостероиды подавляют иммунное воспаление, но при этом не обладают бронхорасширяющими свойствами. Крайне важным недостатком указанных препаратов является их выраженная токсичность, в том числе и в виде ингаляционных форм, в ряде случаев лимитирующая их применение в клинике (Focus On. Asthma. Medical Sciences Bulletin 1997; 237: 12- 15).

Известны составы, уменьшающие интенсивность симптомов респираторных заболеваний, в том числе и астму, содержащие противовоспалительное средство из группы гидроксильных аналогов метионина, и d-форм N-ацилпроизводных и алкиловых эфиров монокарбоновых и дикарбоновых кислот и терапевтически эффективное количество пищевого антиоксиданта - витамина A, C, E, каротина, селена, цинка, глутатиона(Патент США N 4927850, A 61 K 31/20, 1990).

Известна композиция, содержащая витамин С, ацетат токоферол, бета-каротин, селенит натрия и DL-метионин для лечения респираторных заболеваний, в том числе с астматическим компонентом (EP, 0542632, A 61 K 31/07, 1993).

Однако вышеуказанные составы, в которых бета- каротин содержится в небольших количествах и играет роль антиоксиданта, используют только для орального использования. Кроме того, они недостаточно эффективны для фармакотерапии бронхиальной астмы.

Наиболее близким к предложенному средству является ингаляционный противоастматический препарат, содержащий активный компонент - будесонид или сальбутамол - в количестве 0,5-10% и наполнитель - бензоат натрия или лактозу (RU 2071317 A 61 K 31/00, 1997). Одной из причин недостаточной эффективности препарата является однонаправленность фармакологического действия. Известные вещества купируют спазм бронхов, но не влияют на иммунное воспаление дыхательных путей.

Задачей настоящего изобретения является разработка ингаляционной формы препарата, обладающего антиастматической и антиаллергической активностью.

Поставленная задача решается описываемым ингаляционным противоастматическим средством, содержащим активный компонент - бета-каротин - в количестве 0,01-0,1 мас.% и наполнитель - остальное. Предпочтительно использование в качестве наполнителя лактозы или ее смеси с галактозой. Состав готовят путем смешения лактозы с бета-каротином либо предварительно смешивают лактозу с галактозой в любом соотношении и затем добавляют бета-каротин.

Предложенная нами новая ингаляционная форма бета-каротина проявляет комплексное бронхорасширяющее и антиаллергическое действие и обладает низкой токсичностью.

Ниже приведены результаты исследований фармакологической активности предложенного препарата.

1. Безопасность бета-каротина.

Безопасность применения бета-каротина была продемонстрирована на многочисленных экспериментальных исследованиях. В отличие от ретиноевой кислоты бета-каротин не обладает ни мутагенным, ни цитотоксическим или тератогенным действием. Например, при его использовании у больных с эритропоэтической протопорфирией не было отмечено нежелательных побочных эффектов даже в дозах, превышающих 180 мг/с, хотя эпизодически встречались случаи пожелтения тыльных сторон кисти при приеме 30 мг/кг препарата. При использовании бета-каротина в виде ингаляций в дозе 100 мкг/кг веса животного на протяжении 2 недель отмечена хорошая переносимость препарата, не наблюдались случаи летальных исходов и развития побочных эффектов. Анализ экспериментальных данных по изучению эмбриотоксичности (летальность + тератогенность) на зародышах куриц позволил выявить различие в эмбриотоксичности между витамином А (минимальная эмбриотоксическая доза 1000 мг/кг материнского веса) и бета-каротином (минимальная эмбриотоксическая доза 0,1-1 мг/кг материнского веса). Хотелось бы отметить, что показатели токсичности среди ряда препаратов сравнения (в том числе препарата-прототипа), используемых для лечения бронхиальной астмы, являются более высокими и составляют (например, ЛД50 для интала = 4000 мг/кг, а для будесонида ЛД50 = 2000 мг/кг). Эпидемиологические данные позволили уточнить, что стандартной дозой препарата per os в экспериментальных исследованиях и при применении бета-каротина у людей по разным показаниям составляют в среднем 2,5 мг/кг веса. Это свидетельствует о крайне низкой токсичности заявляемой формы препарата (100 мкг/кг веса). Наши данные свидетельствуют, что при использовании бета-каротина в ингаляционной форме в дозе 100 мкг/кг веса его концентрация в крови у морских свинок практически не отличается от концентрации его в крови у контрольных животных. Также не изменяются показатели концентраций ретинола, суммы каротиноидов и токоферолов (табл. 1).

2. Изучение бронхолитической активности бета-каротина на экспериментальных моделях in vitro.

В эксперименте использовались морские свинки весом 350-500 г. Требования к животным и научному персоналу соответствовали правилами надлежащей лабораторной практики. Препарат изолированной трахеи готовился по стандартной методике. Извлеченную трахею разрезали на кольца по 2 хряща в каждом. Полученные кольца /по 5 штук / соединяли в цепочку и разрезали хрящи. Подготовленную цепочку помешали в термостатируемую камеру, содержащую раствор Кребса-Хенсляйта. Исходная нагрузка на препарат составляла 1 г. Релаксацию гладкомышечных клеток трахей выражали в процентах от максимальной амплитуды сокращения, вызываемого добавлением в инкубационную среду медиатора. Регистрация проводилась в изотоническом режиме с помощью мехатрона 6МХ2Б и самописца KСП-4. ЕД 50 определяли по методу Вилкокксона. Результаты проведенного исследования показали, что бета-каротин не обладает влиянием на спонтанный тонус мышечного препарата и не тормозит анафилактическую контрактуру. В этой экспериментальной ситуации бета-каротин проявляет свойства, присущие инталу.

Изучение антианафилактического действия бета-каротина на модели анафилактической контрактуры (немедленной аллергии) гладких мышц изолированной трахеи активно сенсибилизированной морской свинки проводили по стандартной методике. Морская свинка сенсибилизировалась внутримышечным введением овальбумина в дозе 8 мг/кг и 100 мкг Al(OH)3 на свинку. Эксперимент начинали через 3 недели от начала сенсибилизации. Сокращение вызывали добавлением в культуральную среду овальбумина в концентрации 10 мкг/мл до индукции анафилактической контрактуры. Контролем служил максимальный сократительный ответ гладкомышечных клеток препарата трахеи на воздействие гистамина (10-5 М). На чертеже представлены результаты исследования ED 50 бета-каротина ( торможение реакции Шульца-Дейла (% от макс.) при использовании различных реакций бета-каротина).

3. Модель экспериментальной астмы.

В эксперименте использовались морские свинки весом 350-500 г. Животных сенсибилизировали введением овальбумина в дозе 8 мг/кг и 100 Al(OH)3 на свинку. Через 21 день после начала сенсибилизации животных наркотизировали этаминалом натрия (40 мг/кг внутрибрюшинно). Разрешающую дозу овальбумина (150-300 мкг/кг) вводили внутривенно (V. Jugularis) во время проведение эксперимента. Исследуемое средство при среднем содержании бета-каротина (смесь 2,5 мг бета-каротина с 4,9975 г лактозой) с помощью специально разработанного циклохалера использовали в дозе 50 мкг/вдох, 500 мкг/вдох на протяжении 2 нед и 500 мкг/вдох за 1 час до эксперимента. В качестве препарата сравнения использовался интал в тех же самых дозах, что и бета-каротин. Аппарат искусственного дыхания, связанный с датчиком (Ugo Basile), посредством которого регистрировали изменения сопротивления дыхательных путей воздушному потоку, подсоединялся к препарированной трахее. Эффект исследуемого соединения оценивали по степени предупреждения бронхоспазма, выраженной в процентах по отношению к контролю. Анализ эффективности бета-каротина проводился в сравнении с препаратом-прототипом и кромогликатом динатрия (Интал), которые показали аналогичные результаты. Полученные данные представлены в табл. 2.

Установлено, что необходимое и достаточное количество бета-каротина в препарате составляет 0,01-0,1 мас. %, что в 100-500 раз меньше количества активного компонента в препарате-прототипе. Поскольку в заявленном интервале содержания бета-каротина в исследуемом средстве его эффективность была одинакова, то приведены данные экспериментов при среднем значении содержания бета-каротина в средстве. Замена лактозы на галактозу не повлияла на полученные результаты.

Средство опробовано на 37 самцах морских свинок. Все результаты исследования обработаны с помощью методов вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента-Фишера. Было показано, что бета-каротин тормозит сокращение гладкомышечного препарата трахеи на высоте эффекта от добавления овальбумина. Анализ этих эффектов свидетельствует, что бета-каротин не оказывает влияния на гладкомышечный препарат трахеи неиммунизированного животного, а также не обладает действием на гладкомышечный препарат подвздошной кишки. Указанные эффекты свидетельствуют об органной специфичности действия бета-каротина в отличие от других фармакологических препаратов (например, холиноблокаторов).

Нами также установлено, что среди известных фармакологических носителей наиболее предпочтительными для ингаляционной формы являются лактоза или ее смесь с галактозой.

Важным свойством является эффективность бета-каротина в условиях предварительной иммунизации животного.

Согласно рекомендациям Фармакологического комитета МЗ России по экспериментальному изучению противоаллергической активности фармакологических препаратов можно сделать выводы о наличии у бета-каротина противоанафилактической активности на основании:

1) бета-каротин подавляет анафилаксию в легких, возникающую под влиянием разрешающей дозы антигена;

2) бета-каротин сравним по терапевтическому действию (ED 50) с эталоном (инталом).

Предложенное средство оказалось простым и эффективным и, по существу, новым на сегодняшний день методом для лечения бронхиальной астмы. Данные об эффективности бета-каротина тормозить сокращение гладкомышечный препарат трахеи предварительно иммунизированного животного получены нами впервые. Учитывая многочисленные данные о безопасности препарата, можно сделать вывод о том, что предложенный нами безопасный препарат окажется в арсенале простых и эффективных средств, используемых для лечения бронхиальной астмы. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Ингаляционное противоастматическое средство, содержащее активный компонент и наполнитель, отличающееся тем, что в качестве активного компонента оно содержит бета-каротин при следующем соотношении компонентов, мас. %:

Бета-каротин - 0,01 - 0,1

Наполнитель - Остальное

2. Ингаляционное противоастматическое средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве наполнителя оно содержит лактозу или смесь лактозы с галактозой.