ИЗОТИУРОНИОАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ

ИЗОТИУРОНИОАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ


RU (11) 2032676 (13) C1

(51) 6 C07D251/38, C07D239/58, A61K31/50, A61K31/505, A61K31/53 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1995.04.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 5028165/04 
(22) Дата подачи заявки: 1991.08.30 
(45) Опубликовано: 1995.04.10 
(56) Аналоги изобретения: Общая органическая химия Д.Бартон и др., M.Химия 1985, с.189-194. Л.Д.Проценко и др. "Химия и фармакология синтетических противоопухолевых препаратов" / Справочник, М.: Наукова думка, с. 212-213. 
(71) Имя заявителя: Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко АН Украины (UA); Центр по химии лекарственных средств (UA) 
(72) Имя изобретателя: Лосев Георгий Алексеевич[UA]; Коротких Николай Иванович[UA]; Соколова Алина Сергеевна[UA]; Швайка Олесь Павлович[UA] 
(73) Имя патентообладателя: Институт физико-органической химии и углехимии им.Л.М.Литвиненко АН Украины (UA) 

(54) ИЗОТИУРОНИОАЗИНЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ 

Использование: в медицине, так как продукт проявляет противоопухолевую активность. Сущность: новые химические вещества - изотиурониоазины формулы: где х = а) б) в) n = 2,3, БФ: х = а - C6H10N8Cl2S2, n = 2; x = б, n = 2, C8H10N6Cl2S2, x = b, n = 3 C9H12N9Cl3S3. Реагент 1: Тиомочевина. Реагент 2: Галогеназины. Условия реакции: температура 20 - 60°С спиртовая среда. 3 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым изотиурониевым производным азинов общей формулы I

XSCl- где X= a) б) в) n=2, 3 которые проявляют противоопухолевую (ПО) активность.

Известны различные производные пиримидина, пиридазина и 1,3,5-триазина [1] в том числе ближайшие структурные аналоги заявляемых соединений меркаптоазины формулы II

X(SH)n, где Х те же, что в формуле I;

n=2, 3.

Соединения II получаются действием на галогеназины (ХСl) гидросульфида натрия. Однако эти вещества не проявляют ПО активности.

Среди известных ПО препаратов к заявляемым веществам наиболее близок 6-меркаптопурин (Ш) единственный серосодержащий неалкилирующий препарат, применяющийся в клинической практике (принят за аналог по назначению и базовый объект) [2] Соединение III выпускается отечественной промышленностью.

III

Недостатками 6-меркаптопурина являются следующие:

относительно высокая токсичность препарата (ЛД50 200 мг/кг для мышей при однократном внутрибрюшинном введении);

отсутствие активности препарата на ряде штаммов сарком (саркомы Иенсена, М-1).

Целью изобретения является создание ПО препаратов с пониженной токсичностью и повышенной активностью.

Поставленная цель достигается изотиурониоазинами общей формулы 1, которые получаются при действии тиомочевины на галогеназины при 20-60оС в спиртовой среде.

XCln + S XSCl- 

Строение изотиурониоазинов I подтверждено данными элементного анализа, ИК- и ПМР-спектров, содержания хлора (титриметрический анализ).

В спектрах ИК соединений Iа, б наиболее характеристичны полосы валентных колебаний СН пиримидинов и пиридазинов (3150 см-1), С=H2амидиниевого фрагмента [ (NH2) 3170-3310 см-1, (С= ) 1625-1670 cм-1]

В спектрах ПМР обнаруживаются сигналы протонов СН пиримидинового цикла Iа (10,1 м.д.), пиридазинового цикла Iб (9,82 м.д.), а также характерные для всех соединений Iа-в сигналы амидиниевых NH2-групп (7,42-10,0 м.д.).

Новые изотиурониоазины Iа-в проявляют в экспериментах на мышах меньший уровень токсичности, чем аналог по назначению III (ЛД50 252-397 мг/кг против 200 мг/кг) (см. таблицу).

На штамме лейкемии Р-388 обнаружен умеренный антибластический эффект, близкий к аналогу [удлинение средней продолжительности жизни (УСПЖ) 110-130% против 125% для аналога III] Вместе с тем, в отличие от 6-меркаптопурина, для которого ПО действие на штаммах сарком Иенсена и М-1 не характерно, соединения Iа-в тормозят развитие опухолей на 22-70%

Значительно ингибирование соединениями Iа-в развития карциносаркомы Уокера и меланомы В-16 (41-63%).

Сопоставительный анализ с аналогами по строению и назначению показывает, что в настоящем техническом решении заявляются новые соединения, что соответствует критериям "новизна" и "существенные отличия".

П р и м е р 1. Общая методика получения изотиурониоазинов I. К раствору 10 ммоль соответствующих галогеназинов (2,4-дихлорпиримидина, 3,6-дихлорпиридазина, цианурхлорида) в 30 мл этанола прибавляли 20-30 ммоль тиомочевины и при перемешивании нагревают при 60оС в течение 1 ч. После охлаждения выпавший белый осадок отфильтровывали и сушили. Выходы изотиурониоазинов 90-95% (см. табл. 1).

П р и м е р 2. Методики определения токсичности и антибластической активности. Оценку токсического действия производных изотиурония проводили после однократного внутрибрюшинного введения беспородным мышам-самкам (массой 18-20 г), а также путем оценки влияния многократных внутрибрюшинных введений на изменение массы тела животных получавших соединения по сравнению с изменением массы тела животных в контрольной группе.

При однократном внутрибрюшинном введении мышам доза, вызывающая гибель половины животных в группе (ЛД50), для всех соединений находится в интервале 252-397 мг/кг (1-362,11-397 и 111-252 мг/кг) следовательно, изученные соединения являются малотоксичными. Все соединения, применяемые в терапевтических дозах, хорошо переносились опытным животными.

Изучение антибластической активности производных изотиурония проводили на беспородных крысах-самках с перевиваемыми под кожу саркомой Иенсена, саркомой М-1 и карциносаркомой Уокера (КСУ); на мышах-самках линии ВDF1 с трансплантируемой под кожу меланомой В-16 и перевиваемой внутрибрюшинно лейкемией Р-388. При изучении использовано более 200 крыс и 220 мышей. Все соединений вводили в изотоническом растворе хлорида натрия внутрибрюшинно в дозах равных 1/4-1/6 от ЛД50, ежедневно 1 раз в сутки (в течение 5-7 дней). В случае использования саркомы Иенсена, саркомы М-1 и меланомы В-16 лечение начинали на 5-й день после перевивки опухоли и через 24 ч после трансплантации КСУ и лейкемии Р-388. Через день после окончания лечения (12-14 день с момента перевивки опухоли) животных с солидными опухолями забивали, взвешивали, опухоли, иссекали, а также взвешивали и вычисляли процент торможения опухолевого роста (Ит,). В случае использования лейкемии Р-388 определяли увеличение средней продолжительности жизни (УСПЖ,) мышей, получавших соединения по сравнению с контрольными. Цифровой материал обрабатывали статистически по методу "Стьюдента-Фишера". Все полученные данные являются статистически значимыми (r от 0,95 до 0,99). Свойства, спектральные характеристики, токсичность и противоопухолевая активность приведена в табл. 1-3.

Заявляемые соединения Iа-в проявляют следующие технико-экономические преимущества перед аналогом по назначению III:

пониженная токсичность соединений I;

повышенная ПО активность соединений I на штаммах сарком Иенсена и М-1. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изотиурониоазины общей формулы









n 2,3,

проявляющие противоопухолевую активность.