СПОСОБ ПОДБОРА ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА

СПОСОБ ПОДБОРА ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА


--- Закажите полную версию данного патента ---
RU (11) 2180796 (13) C1

(51) 7 A61B5/02 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.03.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000118768/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.07.14 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.07.14 
(45) Опубликовано: 2002.03.27 
(56) Аналоги изобретения: RU 93048730 А, 10.06.1996. RU 95111304 A1, 10.07.1997. МЕТЕЛИЦА В.И. Справочник кардиолога по клинической фармакологии. - М.: Медицина, 1987, с. 86-90. СИДОРЕНКО Б.А., ПРЕОБРАЖЕНСКИЙ Д.В. Бета-адреноблокаторы. - М., АОЗТ, Информатика, 1996, с. 95. ШИМЕР Н., ОСИПОВ М.А. Клиническая эхокардиография. - М., 1993. 
(71) Имя заявителя: Сибирский медицинский университет 
(72) Имя изобретателя: Идрисова Е.М.; Боровкова Н.В.; Бощенко А.А.; Степачева Т.А.; Карпов Р.С. 
(73) Имя патентообладателя: Сибирский медицинский университет; Идрисова Елена Михайловна; Боровкова Наталья Васильевна; Бощенко Алла Александровна; Степачева Татьяна Александровна; Карпов Ростислав Сергеевич 
(98) Адрес для переписки: 634050, г.Томск, Московский тракт, 2, СМУ, отдел ИС, Г.Д.Цесарской 

(54) СПОСОБ ПОДБОРА ЭФФЕКТИВНОЙ ДОЗЫ БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У БОЛЬНЫХ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА 

Изобретение относится к медицине, к кардиологии. До приема лекарственных препаратов и на пике их действия определяют числа сердечных сокращений (ЧСС), систолического артериального давления (САД), конечно-систолического объема (КСО) при эхокардиографии. Рассчитывают двойное произведение (ДП) и конечно-систолический индекс (КСИ) по средним показателям. Сопоставляют их результаты. При снижении ДП в диапазоне от 10 до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5 до 200 подобранную дозу считают эффективной. Все показатели гемодинамики определяют трижды с 5-минутным интервалом. Изобретение позволяет повысить чувствительность, специфичность, прогностическую значимость и точность подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных с ишемической болезнью сердца. 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, конкретно к кардиологии, и касается способов подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Известны способы подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ИБС путем применения нагрузочных тестов, например метод парных велоэргометрий (1, 2). В ряде работ этот метод был использован в качестве эталона в поиске других способов и объективных критериев индивидуального подбора препарата для проведения антиангинальной терапии: метода повторных идентичных нагрузок на тредмиле в работах С.Ю. Марцевича (3), метода повторных суточных мониторирований ЭКГ с воспроизведением идентичного режима двигательной активности по дневнику больного (4).

Однако все вышеперечисленные методы объективного подбора антиангинальной терапии относятся к разряду нагрузочных проб и отличительной их чертой является провоцирование ангинозного приступа у пациентов, что не безразлично для больного.

Во-вторых, в 40-50% наблюдений пациенты не в состоянии выполнить физическую нагрузку из-за детренированности, наличия сопутствующих заболеваний или противопоказаний к велоэргометрий и другим нагрузочным методам (1, 2). Противопоказаниями к проведению нагрузочных методов исследования являются: заболевания опорно-двигательного аппарата, острые нарушения мозгового кровообращения, прогрессирующая стенокардия, острый инфаркт миокарда, тяжелые нарушения ритма и проводимости, тяжелые стадии сердечной недостаточности и другие.

В-третьих, такие сопутствующие заболевания, как хронические обструктивные заболевания легких с дыхательной недостаточностью, анемия могут приводить к появлению ложноположительных результатов депрессии сегмента ST на ЭКГ в период осуществления физической нагрузки. Это осложняет интерпретацию электрокардиограммы (ЭКГ).

В-четвертых, у больных без депрессии сегмента ST на ЭКГ при нагрузке возможны затруднения в оценке результатов парных велоэргометрий или суточного мониторирования ЭКГ. Поэтому большой практический интерес представляет разработка критериев эффективности антиангинальных препаратов с помощью не нагрузочного метода эхокардиографии в покое с привлечением анализа показателей центральной и внутрисердечной гемодинамики. Авторы других исследований не ставили задачу разработать критерии эффективности бета-адреноблокаторов с помощью метода эхокардиографии. Сопоставление антиангинального и гемодинамических эффектов бета-адреноблокаторов в этих работах были проведены на фоне приема фиксированных доз или доз, подобранных методом титрования, или с анализом только среднегрупповых данных, что отрезало путь к индивидуальной оценке эффекта препарата (5-9).

Наиболее близким к предлагаемому способу является способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокатора у больных ИБС путем определения частоты сердечных сокращений (ЧСС), предложенный Р. Горлиным (10). При этом критерием эффекта дозы препарата является снижение ЧСС в покое не менее, чем на 20%.

Однако чувствительность, специфичность, прогностическая значимость и точность данного способа низка.

Задачей, решаемой данным изобретением, является повышение чувствительности, специфичности, прогностической значимости и точности способа.

Поставленная задача решается путем определения до приема лекарственных препаратов и на пике их действия ЧСС, систолического артериального давления (САД), конечно-систолического объема (КСО) при эхокардиографии и расчета двойного произведения (ДП), конечно-систолического индекса (КСИ) по средним показателям, сопоставления их результатов, и при снижении ДП в диапазоне от 10% до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5% до 20% подобранную дозу считают эффективной. Причем все показатели гемодинамики определяют трижды с 5-минутным интервалом.

Новым в изобретении является то, что дополнительно определяют САД, КСО, рассчитывают КСИ и ДП по средним показателям, сопоставляют полученные результаты, и при снижении ДП в диапазоне от 10% до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5% до 20% подобранную дозу считают эффективной, все показатели гемодинамики определяют трижды с 5-минутными интервалами.

Данные отличительные признаки не найдены авторами в проанализированной ими патентной и научно-медицинской литературе. Они явным образом не следуют для специалиста из уровня техники. Данный способ прошел клинические испытания в Сибирском медицинском университете и в НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН г. Томска.

Таким образом, предлагаемый способ соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленно применимо".

Способ осуществляют следующим образом:

Больному проводят эхокардиографию по стандартной общепринятой методике (11).

На период проведения острых лекарственных проб отменяют все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. В лаборатории, где проводят исследования, поддерживают постоянный температурный режим 18-20oС. Любые исследования для каждого больного начинают в одно и тоже время - утром натощак или через 3 часа после легкого завтрака. Для достижения стабильности результатов у больных после 20-30 мин отдыха 3 раза с 5-минутным интервалами регистрируют и измеряют исходные показатели гемодинамики, а именно:

1. Конечно-систолический объем (КСО)

2. Число сердечных сокращений (ЧСС)

3. Систолическое АД (САД)

4. Определяют средние арифметические значения этих показателей.

5. По среднему показателю КСО рассчитывают конечно-систолический индекс (КСИ) по формуле:

КСИ мл/м2=КСО/S,

где S - площадь поверхности тела, определяемая по таблице-нормограмме.

6. Рассчитывают двойное произведение (ДП) по формуле

ДП=САДсрЧССср/100,

где САДср - среднее арифметическое значение систолического АД,

ЧССср - среднее арифметическое значение ЧСС.

Больному дают лекарственный препарат бета-адреноблокатор для приема внутрь и на максимуме действия препарата повторяют определение и расчеты тех же показателей по вышеизложенной схеме.

Затем определяют процент снижения или увеличения показателей (%) по формуле:

%КСИ=(КСИисх-КСИmах)(100%/КСИисх,

%ДП=(ДПисх-ДПmах)(100%/ДПисх,

и при снижении ДП в диапазоне от 10% до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5% до 20% доза бета-адреноблокатора является эффективной. При % КСИ и % ДП выше или ниже указанных значений доза бета-адреноблокатора не эффективна.

Пример расчета:

Больной К. , 49 лет, рост 1,60 м, масса тела 63 кг, площадь поверхности тела 1,7 м2.

До приема препарата больному трижды с 5-минутным интервалом измерили:

1. ЧСС1=71, ЧСС2=70, ЧСС3=68 уд/мин,

ЧССср=(71+70+68)/3=69,7 уд/мин.

2. САД1=134, САД2=130, САД3=130 мм рт.ст.,

САДср=(134+130+130)/3=131,3 мм рт.ст.

3. KCO1=34, KCО2=33, КСО3=34 мл,

КСОср=(34+33+34)/3=33,7 мл.

4. Рассчитываем КСИ= 33,7/1,7=19,8 мл/м2,

ДП=131,369,7/100=91,5 усл.ед.

Через 2 часа после приема 40 мг пропранолола измерения повторили:

5. ЧCC1=62, ЧСС2=59, ЧСС3=56 уд/мин,

ЧССср=(62+59+56)/3=59 уд/мин.

6. САД1=128, САД2=124, САД3=124 мм рт.ст.,

САДср=(128+124+124)/3=125,3 мм рт.ст.

7. KCO1=39, КСО2=39, КСО3=40 мл,

KCOср=(39+39+40)/3=39,3 мл.

8. Рассчитываем КСИ=39,3/1,7=23,1 мл/м2,

ДП=125,359/100=73,9 усл.ед.

9. Рассчитываем изменение КСИ и ДП в процентах

%КСИ=100(23,1-19,8)/19,8=16,7%

%ДП=100(73,9-91,5)/91,5=-19,2%

Вывод: доза пропранолола 40 мг эффективна.

Обоснование способа

Возможность использования для подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов только 2 показателей гемодинамики (ДП, КСИ) была обоснована нами клиническим материалом.

Обследовано 105 мужчин в возрасте от 36 до 59 лет (средний возраст 50,72,3 лет), страдающих ИБС: стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов. Все больные были без клинических проявлений сердечной недостаточности, с фракцией выброса (ФВ) более 50%. Обязательным условием включения пациентов в исследование было появление на пике велоэргометрии воспроизводимого типичного ангинозного приступа и (или) депрессии сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа на 1 мм и более на расстоянии 0,08 сек от точки j.

Основная группа (1-я группа) включала больных со стенокардией напряжения, которым были назначены индивидуальные дозы бета-адреноблокаторов, подобранные с помощью метода парных велоэргометрий: пропранолол - у 70 (67%) больных (группа 1 А), атенолол - у 84 (80%) пациентов (группа 1Б). Контрольную группу (2-я группа) составили больные, которым не удалось подобрать эффективные дозы с помощью метода парных велоэргометрий и были назначены неэффективные дозы бета-адреноблокаторов: пропранолол - у 35 (33%) больных (группа 2А), атенолол - у 21 (20%) пациентов (группа 2Б).

У обследуемых больных частота приступов стенокардии составила 21,52,6 в неделю, потребление таблеток нитроглицерина - 14,22,1 в неделю. Инфаркт миокарда перенесли в прошлом 54,3% пациентов. У 52 (43%) больных проведена коронарография, при которой поражение 1 сосуда выявлено в 35% случаев, 2-х сосудов - в 20%, 3-х сосудов - в 30% и диффузное поражение - в 15% случаев. Воспроизводимая депрессия сегмента ST была зарегистрирована у 75% больных. Исходная максимально достигнутая мощность нагрузки была не менее 30 Вт3 мин и не превышала 120 Вт1 мин.

В исследование не включали больных с противопоказаниями к серии велоэргометрий; с инфарктом миокарда и прогрессирующей стенокардией давностью менее года; ФВ менее 50%; сопутствующей патологией, требующей регулярного приема лекарств; лиц старше 59 лет.

Схема исследования

В рамках рандомизированного, контролируемого, с вводным курсом плацебо, сравнительного исследования одиночным слепым, перекрестным методом были изучены следующие препараты: пропранолол (фирма "Nycomed", Норвегия), атенолол - препарат тенормин (фирма "ICI Pharmaseuticals", Англия).

Исследование проходило в несколько этапов:

Этап отбора больных в исследование включал:

- верификацию диагноза типичной стенокардии напряжения по опроснику Роуза;

- физикальное обследование с 3-кратным измерением артериального давления (АД);

- регистрацию ЭКГ в 12 общепринятых отведениях; оценку исходной толерантности к физической нагрузке по результатам отборочной велоэргометрии;

- проведение эхокардиографии по общепринятой методике для выявления зон дискинезий и расчета размеров полостей сердца и фракции выброса.

2. На амбулаторном этапе за 10 дней до исследования постепенно отменяли все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Больных, получавших до включения в исследование терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальция, в исследование не включали. В этот период больные заполняли дневники самонаблюдения, отмечая уровень физической и психической нагрузки, количество приступов стенокардии и таблеток принятого нитроглицерина в сутки. В конце этого этапа проводили острую пробу с плацебо: исходную велоэргометрию и через 2 часа после приема плацебо.

3. На госпитальном этапе помимо общепринятых клинических и параклинических методов обследования проводили индивидуальный подбор антиангинальных препаратов методом парных велоэргометрий (1, 2). Острый скрининг препаратов включал также оценку центральной гемодинамики с использованием эхокардиографии в В- и допплер-режимах по стандартной методике (11). Все исследования были парными с регистрацией показателей в состоянии покоя больного исходно и через 2 часа - на максимуме действия препаратов или плацебо.

На период проведения острых фармакологических тестов отменяли все препараты кроме нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Любые исследования для каждого больного начинали в одно и то же время - утром натощак или через 3 часа после легкого завтрака. Для достижения стабильности результатов у больных после 20-30 мин отдыха трижды с 5-минутными интервалами регистрировали исходные показатели гемодинамики. В лабораториях, где проводили исследования, поддерживали постоянный температурный режим 18-20oС. Затем с помощью слепого случайного метода с интервалом в 1 -2 дня давали один из препаратов или плацебо, на максимуме действия которых исследования повторяли. Диапазон оцениваемых доз составлял: для пропранолола 20-40-80-120-160 мг, атенолола 25-50-75-100 мг.

Этапы рандомизации больных:

I этап - деление пациентов на 8 групп по следующим рандомизирущим признакам: 1) возраст больных (от 35 до 50 лет и от 50 до 59 лет); 2) признаков рубцовых изменений на ЭКГ (ранг 1-1, 1-2 по Миннесотскому коду) и (или) локальных зон акинезии по данным эхокардиографии; 3) наличие депрессии сегмента ST на пике велоэргометрии.

II этап - формирование контрольных групп. В I группе после завершения обследования в стационаре каждый второй больной должен был "служить сам себе контролем", а именно: пройти периоды лечения плацебо фиксированными и эффективными дозами. В эту группу были включены 35 больных. Остальным 70 больным назначали только монотерапию индивидуально подобранными дозами (II группа). У части больных проводили терапию неэффективными дозами. Пропранолол назначали 3 раза в день, атенолол - 2 раза в день.

III этап - случайное распределение каждой группы на подгруппы: I"А" и II"А" - первоначальное лечение пропранололом, а затем атенололом; I"Б" и II"Б" - первоначальное лечение атенололом с последующим назначением пропранолола.

Амбулаторный этап представлял собой рандомизированное, контролируемое, с вводным курсом плацебо, сравнительное исследование одиночным слепым, перекрестным методом с курсами монотерапии эффективными индивидуально подобранными дозами по 12 недель. Продолжительность периода монотерапии неэффективными дозами была 2 недели. Схема исследования представлена на фиг. 1.

Больные контрольной группы начинали амбулаторный этап лечения с приема плацебо по 1 таблетке x 3 раза в день. Курс лечения пациенты 1-й группы начинали с приема фиксированных доз препаратов: либо пропранолола по 40 мг x 3 раза в день (II"А"), либо атенолола по 25 мг x 2 раза в день (II"Б"). Препарат выбирали с помощью слепого случайного метода с последующим "перекрестом" в лечении (III этап рандомизации). Остальные пациенты по тому же принципу (I"А" и I"Б") сразу начинали курс монотерапии индивидуально подобранными дозами с той же частотой приема. Применение такой схемы исследования приводило к соблюдению однородности этих групп по возрастному составу, клиническим проявлениям стенокардии, исходным показателям толерантности к физической нагрузке (ТФН) и гемодинамики. Между курсами был обязательным перерыв в лечении до восстановления исходных показателей ТФН по данным велоэргометрии.

Обязательные контрольные осмотры проводили каждые 2 недели терапии, при учащении приступов или появлении побочных эффектов - в незапланированные сроки. После проведения контрольных исследований решали вопрос об отмене препарата и досрочном "перекресте" на другой препарат или назначении комбинированной антиангинальной терапии с выводом больного из исследования.

При завершении каждой фазы исследования на максимуме действия препаратов регистрировали все изучаемые параметры, включая результаты велоэргометрии и эхокардиографии. Последующую отмену препаратов осуществляли постепенно в амбулаторных условиях (у тяжелых больных - в стационаре) до восстановления исходной ТФН по результатам ВЭМ и дневникам самонаблюдения. Длительность периода отмены составляла индивидуально от 2 недель до 1,5-2 месяцев. Перед началом новой фазы повторяли острый тест с конкретной дозой данного препарата.

Инструментальные методы исследования

Метод парных велоэргометрий

Изучение антиангинального эффекта препаратов, индивидуальный подбор доз и оценку эффективности курсового лечения пациентов осуществляли с помощью метода парных велоэргометрий (1, 2).

Пробы с физической нагрузкой проводили на велоэргометре фирмы "Сименс-Элема" (ФРГ) в положении больного сидя методом непрерывной ступенчатой нагрузки, начиная с мощности 30 Вт с последующим увеличением на 30 Вт через каждые 3 мин. Критерием прекращения нагрузки служил типичный приступ стенокардии средней интенсивности и (или) депрессия сегмента ST горизонтального или косонисходящего типа не менее 1 мм на расстоянии 0,08 с от точки j при ЧСС менее 120 в 1 мин и 0,06 с - при ЯСС 120 в мин и выше. До начала велоэргометрий у больного в покое записывали ЭКГ в 12 общепринятых отведениях, измеряли АД тонометром с плавающим нулем. Контроль ЭКГ при проведении велоэргометрий осуществляли непрерывно визуально по экрану 2-канального осциллоскопа. В конце каждой минуты нагрузки и в момент ее прекращения регистрировали ЭКГ в отведениях с V1 по V6 со скоростью 50 мм/с на полиграфе "Bioset-6000" (ФРГ), измеряли АД и ЧСС. Все эти параметры фиксировали в конце каждой минуты восстановительного периода продолжительностью 10 мин.

Первоначально проводили исходную велоэргометрию для определения толерантности больного к физической нагрузке. Затем осуществляли индивидуальный подбор доз препаратов методом парных велоэргометрий (1, 2). Для этого в один и тот же день проводили две велоэргометрии: контрольную - непосредственно перед приемом препарата и вторую - через 2 часа во время максимального эффекта лекарственного средства или плацебо. Начальную мощность нагрузки подбирали таким образом, чтобы общая продолжительность нагрузки составляла от 3 до 6 мин, ориентируясь на результаты первой исходной велоэргометрии. Критерии прекращения контрольной велоэргометрии и велоэргометрии после приема препарата были строго одинаковыми для каждого больного: типичный для этого больного ангинозный приступ средней интенсивности и (или) депрессия сегмента ST в одном из отведений горизонтального или косонисходящего типа не менее 1 мм.

Об эффективности доз препаратов судили по увеличению показателей ТФН при велоэргометрии после приема препарата не менее чем на 120 с в сравнении с соответствующей контрольной велоэргометрией. Оценку прироста ТФН проводили по двум критериям:

1. При наличии депрессии сегмента ST при велоэргометрии:

Tst, с=Tst2-Tst1,

где Tst - прирост ТФН по появлению депрессии сегмента ST в секундах (прирост времени пороговой нагрузки),

Tst1, с - время появления депрессии сегмента ST при исходной велоэргометрии (исходное время пороговой нагрузки) в секундах,

Tst2, с - время появления депрессии сегмента ST на максимуме действия препарата (время пороговой нагрузки на максимуме действия препарата) в секундах.

2. При развитии ангинозного приступа средней интенсивности как критерия прекращения нагрузочной пробы:

Т, с=Т2-Т1,

где T - прирост ТФН по продолжительности педалирования эргометра в секундах,

T1, с - продолжительность исходной велоэргометрии в секундах,

Т2, с - продолжительность нагрузки на максимуме действия препарата в секундах.

Наиболее информативным показателем эффективности антиангинальных препаратов является Tst, при отсутствии депрессии ST - прирост продолжительности нагрузки до приступа средней интенсивности (T).

Эхокардиография

Эхокардиографическое исследование выполнено в отделении функциональных методов исследования (руководитель - д.м.н., проф. В.А. Дудко) НИИ кардиологии ТНЦ СО РАМН у 105 больных ИБС со стенокардией напряжения II-III функциональных классов на эхокамере "SIM-5000 Plus" фирмы "BIOMEDICA" (Италия) с фазово-электронным датчиком 2,5 МГц. Ультразвуковые исследования в В- и доплер-режимах выполняли в положении пациента лежа на левом боку по общепринятой методике, предложенной в 1980 г. Американской ассоциацией кардиологов (11). Использовали апикальный доступ - 2-, 4- и 5-камерного сечения. Точки установки датчика на грудную клетку и угол наклона регистрировали в протоколах для каждого больного. Регистрацию эхокардиографии производили при задержке больным дыхания в фазе нефорсированного выдоха. С целью улучшения воспроизводимости измерений в анализ включали средние величины показателей 3 сердечных циклов.

Оценивали следующие показатели:

1. Конечно-диастолический и конечно-систолический объемы левого желудочка (ЛЖ) рассчитывали по формуле "площадь-длина" - в В-режиме

V=0,85А2/L,

где V - объем ЛЖ в мл, А - площадь ЛЖ на изображении в соответствующие фазы сердечного цикла - систолу или диастолу, L - его длинная ось в позиции верхушечного 2- или 4-камерного изображения сердца в диастолу или систолу. Затем вычисляли конечно-диастолический (КДИ) и конечно-систолический (КСИ) индексы как отношение объемов ЛЖ в соответствующую фазу цикла к площади поверхности тела.

2. Ударный объем (УО) определяли как разность конечно-диастолического (КДО) и конечно-систолического (КСО) объемов ЛЖ

УО, мл=КДО-КСО

3. Ударный индекс (УИ) определяли как отношение ударного объема к величине площади поверхности тела (S):

УИ, мл/м2=УО/S

4. Сердечный индекс (СИ) определяли как отношение минутного объема (МО) к величине площади поверхности тела (S):

СИ, л/минм2=MO/S

5. Фракцию выброса (ФВ) рассчитывали как отношение УО к КДО, выраженное в процентах:



5. Степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (%S) вычисляли по формуле:



6. Общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС) рассчитывали по формуле



где 79920 - переводной коэффициент, МО - минутный объем сердца в л/мин, АДср - среднее АД, вычисляемое по формуле



где САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД.

Доплер-эхокардиографию выполняли в импульсном режиме из апикального доступа в 2- или 4-камерной проекции. Во всех случаях старались добиться максимальных скоростных характеристик изучаемого потока. Для этого контрольный объем располагали в центре сосуда в случае использования систолических потоков и на уровне кольца митрального клапана - в случае исследования диастолических потоков; уровень глубины стробируемого объема подбирали индивидуально; косинус угла между направлением потока и ультразвуковым импульсом был близок к единице.

Для оценки диастолической функции левого желудочка определяли пиковые скорости трансмитрального потока в фазу раннего (Е, см/с) и позднего (А, см/с) наполнения, их соотношение (Е/А), интегральные скорости трансмитрального потока в фазу раннего диастолического наполнения (Ei, см) и предсердную систолу (Аi, см), их соотношение (Ei/Ai), время изоволюмического расслабления ЛЖ (ВИР, с) - как время между окончанием кровотока в выносящем тракте ЛЖ и началом трансмитрального кровотока в 5-камерной позиции.

Все параметры систолической и диастолической функции ЛЖ регистрировали в исходном состоянии после однократного и курсового приема пропранолола, атенолола и плацебо по описанной выше схеме исследования.

Результаты исследования

С помощью известного эталонного метода парных велоэргометрий был произведен подбор индивидуальных доз препаратов. По результатам острых лекарственных проб пропранолол был эффективен у 70 (67%) пациентов (группа 1А), атенолол - у 84 (80%) больных ИБС со стенокардией напряжения (группа 1Б). Распределение эффекта в зависимости от доз пропранолола было следующим: 40 мг - у 50 (71%) больных, 80 мг - у 6 (9%), 120 мг - у 14 (20%) пациентов. Средняя эффективная доза пропранолола составила 58,13,8 мг. Отсутствие положительного антиангинального эффекта пропранолола было отмечено у 35 (33%) больных (группа 2А), из них в дозе 40 мг - у 3 больных, 80 мг - у 7, 120 мг - у 16, 160 мг - у 9. Атенолол вызывал положительный антиангинальный эффект: в дозе 25 мг - у 5 (6%) больных, 50 мг - у 74 (88%), 75 мг - у 5 (6%) больных. Средняя эффективная доза атенолола была равна 50,93,6 мг. Отсутствие эффекта атенолола наблюдали у 21 (20%) пациентов (группа 2Б), из них в дозе 25 мг - у 2 больных, 50 мг - у 8, 75 мг - у 8, 100 мг - у 3. Дальнейшее увеличение дозы пропранолола и атенолола для получения положительного антиангинального эффекта ограничивалось развитием побочных эффектов препаратов.

По результатам индивидуального подбора доз с помощью метода парных велоэргометрий были выделены следующие группы: группа 1А - больные с положительным эффектом пропранолола у 70 (67%) больных, группа 1Б - атенолола у 84 (80%) пациентов, группа 2А - с назначением неэффективных доз пропранолола 35 (33%) больным, группа 2Б - атенолола 21 (20%) пациенту.

В группе 1А терапия пропранололом сопровождалась уменьшением количества приступов стенокардии в 3,1 раза уже через 2 недели курса (р<0,001). Клинический эффект препарата оставался стабильным в течение 12 недель лечения (табл. 1). По данным парных велоэргометрий в острой лекарственной пробе был отмечен прирост времени пороговой нагрузки (Tst) на 155,012,7 с (р<0,001; табл. 2). В дальнейшем в течение всех 12 недель терапии был сохранен стабильный эффект пропранолола: через 2 недели курса прирост Tst составлял 151,514,6 с, через 4 недели - 162,415,4 с, через 8 недель - 136,715,8 с, через 12 недель - 183,714,4 с (все р<0,001).

По данным острых проб прием индивидуально подобранных эффективных доз пропранолола у больных со стенокардией напряжения приводил к недостоверному снижению САД на 5,30,6% (табл. 3). ДАД практически не изменялось. Обращает внимание развитие явного отрицательного хронотропного эффекта препарата со снижением ЧСС на 15,60,9% (р<0,001), что привело к достоверному снижению ДП на 19,14,7% (р<0,001). Увеличение ОПСС, КСИ, КДИ, снижение УИ, ФВ носило характер тенденции. Изменения этих показателей на фоне курсового приема имели аналогичную направленность и выраженность. Снижение СИ на 17,93,4% (р<0,05), уменьшение ВИР на 20,23,7%(р<0,01) и увеличение Ei/Ai на 30,04,3% (р<0,05) было достоверным только в остром тесте. При курсовом лечении изменения данных показателей носили характер тенденции. Увеличение Е/А на 31,44,4% (р<0,01) наблюдали в остром тесте, через 4 недели курса оно утрачивало достоверность.

По результатам острых проб прием неэффективных доз пропранолола вызывал снижение САД на 10,10,7% (р<0,05; табл. 4), ЧСС на 23,22,1% (р<0,001), ДП на 30,32,5% (р<0,001), ФВ на 16,71,4% (р<0,05), СИ на 23,73,8% (р<0,05), увеличение КСИ на 58,63,4% (р<0,05). Увеличение КДИ, Е/А носило характер тенденции.

Сопоставление гемодинамических действий эффективных и неэффективных доз пропранолола в острой пробе показало, что только по степени снижения ДП и увеличения КСИ различия между группами были достоверными. Так, на максимуме действия эффективной дозы пропранолола (группе 1А) наблюдали снижение значений ДП на 19,14,7%, а в группе 2А - на 30,32,5%, (р<0,05 между группами). В группе 1А отмечали увеличение КСИ на 16,94,5%, а в группе 2А - на 58,65,3% (р<0,05 между группами). Поэтому в основу дальнейшего анализа были положены только 2 показателя - КСИ и ДП.

В группе 1Б лечение эффективными дозами атенолола вызывало снижение числа приступов стенокардии через 2 недели курса в 3,3 раза (р<0,001). Антиангинальный эффект препарата был стабильным в течение всего курса терапии (табл. 1). Это подтверждали результаты парных велоэргометрий: прирост Tst в острой лекарственной пробе составил 168,411,7 с (р<0,001; табл. 2), через 2 недели курса - 164,312,5 с, через 4 недели - 177,813,4 с, через 8 недель - 174,714,8 с, через 12 недель - 174,715,2 с (все р<0,001).

По данным эхокардиографии прием эффективных доз атенолола в острой пробе приводил к снижению САД на 5,90,5% (р<0,05; табл. 3), ДАД на 8,70,6% (р<0,05), ЧСС на 21,30,8% (р<0,001), ДП на 24,50,9% (р<0,001). Достоверных изменений ОПСС, УИ, СИ не было. Отмечали увеличение КСИ на 17,41,1% (р<0,05), КДИ на 13,4%0,9% (р<0,05). Было выявлено снижение ФВ на 5,60,5% (р<0,05), начиная со 2-й недели курса. Подобные сдвиги показателей гемодинамики наблюдали на протяжении всех 12 недель терапии. Под действием эффективных доз атенолола отмечали стабильное в течение всех 12 недель лечения улучшение показателей диастолической функции миокарда, которое выражалось в увеличении значений отношения Ei/Ai на 22,22,6% (р<0,05), ВИР на 25,02,8% (р<0,05).3,5% (р<0,05; табл. 4), ДАД и ОПСС через 2 недели курса на 14,10,5% (р<0,05) и 15,80,9% (р<0,05) соответственно. Отрицательный хронотропный эффект препарата проявлялся в уменьшении ЧСС в острой пробе на 34,30,7% (р<0,001), через 2 недели курса - на 31,82,9% (р<0,01). Это приводило к снижению ДП на 41,73,6% (р<0,001) в острой пробе и на 36,83,2% (р<0,001) через 2 недели приема препарата. Разовый прием неэффективных доз атенолола приводил к увеличению КСИ на 51,44,9% (р<0,05), снижению ФВ на 17,52,4% (р<0,05), через 2 недели терапии - на 56,34,1% (р<0,05) и на 19,62,5% (р<0,05) соответственно. Показатели, характеризующие диастолическую функцию миокарда (Е/А, Ei/Ai, ВИР) достоверно не изменялись.

Сопоставление гемодинамичеcких действий эффективных и неэффективных доз атенолола в острой пробе показало, что только по степени снижения ДП и увеличения KСИ различия между группами были достоверными. Так, в группе 1Б на максимуме действия эффективной дозы атенолола наблюдали снижение значений ДП на 24,54,5%, а в группе 2Б на пике неэффективной дозы препарата - на 41,74,1% (р<0,05 между группами). В группе 1Б отмечали увеличение КСИ на 17,44,3%, а в группе 2Б - на 51,44,9% (р<0,05 между группами). Динамика всех других показателей гемодинамики достоверно не различалась по степени выраженности и направленности в группах с положительным и отрицательным эффектом препарата. В связи с этим именно динамика КСИ (%) и ДП (%) в острой лекарственной пробе была положена а основу разработки индивидуальных критериев эффективности бета-адреноблокаторов.

С целью разработки четких количественных гемодинамических критериев для индивидуальной оценки эффективности бета-адреноблокаторов для больных ИБС был применен математический метод ранжирования непараметрических данных. Было проведено сопоставление данных 210 фармакодинамических исследований гемодинамики с результатами парных велоэргометрий с ранжированием их результатов: положительный антиангинальный эффект - 1, нет эффекта - 2. Критерий эффективности результатов парных велоэргометрий был известен - Tst120 с (1, 2). Варьирование уровней нижних границ %ДП и верхних %КСИ позволило определить оптимальные их значения, которые соответствовали наиболее высокому коэффициенту корреляции с методом парных велоэргометрий. У больных ИБС со стенокардией напряжения по результатам острых лекарственных проб наиболее высокий коэффициент корреляции r=0,79 (р<0,001) соответствовал увеличению КСИ в диапазоне от 5% до 20% (5%<

Мы провели оценку антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов (пропранолола и атенолола) по методу Р. Горлина (10), предусматривающего анализ динамики только одного показателя - снижения ЧСС. При сопоставлении с данными парных велоэргометрий было выявлено: количество истинно отрицательных результатов (ИО) - 32, ложно положительных результатов (ЛП) - 29, истинно положительных (ИП) - 114, ложно отрицательных (ЛО) - 35.

Специфичность метода Р. Горлина = ИО 100%/(ИО + ЛП) = 32 100%/(32 + 29) = 52%.

Чувствительность метода Р. Горлина = ИП 100% / (ИП + ЛО) = 114 100%/(114 + 35) = 77%.

Комплексная оценка антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов по двум показателям гемодинамики (КСИ и ДП) позволила сократить количество ложноположительных результатов с 29 до 12, ложноотрицательных результатов с 35 до 25 в сравнении с методом оценки по снижению только одного показателя ЧСС и достичь более высокого коэффициента корреляции с методом парных велоэргометрий. Истинно отрицательных результатов (ИО) было 42, ложноположительных (ЛП) - 12, истинно положительных (ИП) - 131, ложно отрицательных (ЛО) - 25. Специфичность предложенного нами метода составила 78%, а чувствительность - 84%.

Специфичность = ИО 100%/(ИО + ЛП) = 42 100%/(42 + 12) = 78%.

Чувствительность = ИП 100%/(ИП + ЛО) = 131 100%/(131 + 25) = 84%.

Выводы

1. Изменения только двух показателей гемодинамики (КСИ, ДП) имеют достоверные различия при сравнении эффективных и неэффективных доз бета-адреноблокаторов в острой лекарственной пробе.

2. Критериями индивидуальной оценки положительного антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов по результатам острой лекарственной пробы с помощью метода эхокардиографии у больных ИБС со стенокардией напряжения являются: увеличение КСИ в диапазоне от 5% до 20% (5%<

3. Разработанные критерии индивидуальной оценки антиангинального эффекта бета-адреноблокаторов по комплексу двух показателей (КСИ, ДП) значительно увеличивают специфичность, чувствительность, точность и прогностическую значимость метода эхокардиографии в оценке эффекта данных препаратов у больных ИБС со стенокардией напряжения в сравнении с методом анализа динамики только показателя ЧСС (метод Горлина Р.).

4. Предложенный нами способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов является безопасным, не трудоемким, простым в применении и может быть использован у широкого круга больных ИБС, в том числе с противопоказаниями к нагрузочным пробам или при наличии затруднений в интерпретации их результатов.

Литература

1. Профилактическая фармакология в кардиологии. / Под ред. В.И. Метелицы, Р.Г. Оганова. - М.: Медицина. - 1988. - 384 с.

2. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. М.: Медицина. - 1989. - 253 с.

3. Марцевич С.Ю. Рефрактерность к антиангинальным препаратам и развитие толерантности к ним у больных ишемической болезнью сердца. Способы выявления, клиническая значимость, возможность предупреждения: Автореф. дисс.... доктора мед. наук. - М., 1994.

4. Метелица В.И., Водопьянова Р.С., Кокурина Е.В., Марцевич С.Ю., Бочкарева Е.В. Методические подходы к оценке эффективности антиангинальных препаратов у больных со стенокардией с помощью суточного мониторирования ЭКГ. Кардиология 1988; 12: 61-65.

5. Зейналов Ф.И., Малов А.Г., Мазур Н.А., Сергиенко В.Б., Сумароков А.Б. , Рубанович А.И. Антагонисты кальция и региональная сократимость левого желудочка у больных стенокардией. Тер арх 1990; 10: 145-149.

6. Каценович Р.А. Возможности прогнозирования терапевтической эффективности некоторых классов кардиологических препаратов по острым лекарственным пробам. Тезисы IV Всесоюзного съезда кардиологов. 1986; 094:54.

7. Фуркало Н.К., Зайцева В.И., Дорогой А.П. Функциональное состояние миокарда у больных ишемической болезнью сердца при длительном лечении -адреноблокаторами. Кардиология 1987; 3: 29-33.

8. Alteri P.L., Ramirez E., Hartiner-Toro I., Banchs H. Left ventricular shape changes produced by propranolol. Philippine J Cardiol 1990; 19:01.

9. Silber S. , Vogler A.S., Spiegelsberger F. The insufficient nitrate response: patients characterization and response to beta and calcium blockade. Eur Heart J 1988; 9 Suppl A: 125-134.

10. Горлин Р. Болезни коронарных артерий. М.: Медицина. - 1980. - 335 с.

11. Шиллер H., Осипов М.А. Клиническая эхокардиография. - М., - 1993. - 347 с. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца путем определения числа сердечных сокращений до приема и на пике действия препаратов, отличающийся тем, что дополнительно определяют систолическое артериальное давление, конечно-систолический объем (КСО) левого желудочка, рассчитывают по средним показателям двойное произведение (ДП) и конечно-систолический индекс (КСИ) по формуле КСИ= KCO/S, где S - площадь поверхности тела, сопоставляют результаты, и при снижении ДП в диапазоне от 10 до 20% на фоне увеличения КСИ в диапазоне от 5 до 20% подобранную дозу считают эффективной.

2. Способ подбора эффективной дозы бета-адреноблокаторов у больных ишемической болезнью сердца по п. 1, отличающийся тем, что все показатели гемодинамики измеряют трижды с 5-минутным интервалом.




ПРОЧИТАТЬ НУЖНО ВСЕМ !
Судьба пионерских изобретений и научных разработок, которым нет и не будет аналогов на планете еще лет сорок, разве что у инопланетян



Независимый научно технический портал

Подборка патентов изобретений и технологий относящихся к медицине, а именно:
  • Все от зачатия и до рождения ребенка. Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология

  • Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология

  • Дерматология и дерматовенерология

  • Иммунология. Способы диагностики и лечения (ВИЧ) и приобретенного иммунодефицита (СПИД)

  • Кардиология и кардиохирургия

  • Фармацевтика. Лекарственные и косметические средства и композиции

  • Медицинская техника

  • Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей

  • Неврология, невропатология и неонатология

  • Онкология и радиология

  • Оториноларингология

  • Офтальмология

  • Вирусология, паразитология и инфектология

  • Педиатрия и неонатология

  • Психиатрия, психотерапия

  • Пульмонология и фтизиатрия

  • Стоматология

  • Способы диагностики функционального состояния организма человека

  • Травматология, артрология и ортопедия

  • Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия

  • Урология, нефрология и андрология

  • Физиотерапия

  • Хирургия

  • Эндокринология

  • Косметология. Санитария и гигиена


Медицина






СОВЕРШЕННО БЕСПЛАТНО!
Вам нужна ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ данного патента? Сообщите об этом администрации портала. В сообщении обязательно укажите ссылку на данную страницу.


ПОИСК ИНФОРМАЦИИ В БАЗЕ ДАННЫХ


Режим поиска:"и" "или"

Инструкция. Ключевые слова в поле ввода разделяются пробелом или запятой. Регистр не имеет значения.

Режим поиска "и" означает, что будут найдены только те страницы, где встречается каждое из ключевых слов. Например, при запросе "лечение бесплодия" будет найдено словосочетание "лечение бесплодия". При использовании режима "или" результатом поиска будут все страницы, где встречается хотя бы одно ключевое слово ("лечение" или "бесплодия").

В любом режиме знак "+" перед ключевым словом означает, что данное ключевое слово должно присутствовать в найденных файлах. Если вы хотите исключить какое-либо слово из поиска, поставьте перед ним знак "-". Например: "+лечение -бесплодия".

Поиск выдает все данные, где встречается введенное Вами слово. Например, при запросе "бесплодие" будут найдены слова "бесплодия", "бесплодию" и другие. Восклицательный знак после ключевого слова означает, что будут найдены только слова точно соответствующие запросу "бесплодие!".

Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология | Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология | Дерматология и дерматовенерология | Иммунология. Вирусология. Способы лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (спид) | Кардиология и кардиохирургия | Лекарственные и косметические средства и композиции | Медицинская техника | Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей | Неврология, невропатология и неонатология | Онкология и радиология | Оториноларингология | Офтальмология | Вирусология, паразитология и инфектология | Педиатрия и неонатология | Психиатрия, психотерапия и психофизиология | Пульмонология и фтизиатрия | Стоматология | Травматология. Артрология и ортопедия | Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия. Диагностика заболеваний и функционального состояния организма человека | Урология, нефрология, андрология | Хирургия | Эндокринология | Косметология


Rambler's Top100 Webalta Уровень доверия Цитирование