СПОСОБ СЕРТИФИКАЦИИ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

СПОСОБ СЕРТИФИКАЦИИ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА


--- Закажите полную версию данного патента ---
RU (11) 2155348 (13) C2

(51) 7 G01N33/86, A61B5/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.08.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 97108017/14 
(22) Дата подачи заявки: 1997.05.15 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1997.05.15 
(45) Опубликовано: 2000.08.27 
(56) Аналоги изобретения: КРИВОЗУБОВ Е.Ф. Влияние операции плазмафереза на изменение реологических свойств крови доноров и больных. Дисс.канд.мед.наук, Санкт-Петербург, 1992, 148 с. SU 1777089 A1, 23.11.92. SU 1156649 A1, 23.05.85. JP 56744 B, 09.01.81. 
(71) Имя заявителя: Главный военный клинический госпиталь им.акад.Н.Н.Бурденко 
(72) Имя изобретателя: Карпун Н.А.; Литвинов А.М. 
(73) Имя патентообладателя: Главный военный клинический госпиталь им.акад.Н.Н.Бурденко 
(98) Адрес для переписки: 105229, Москва, Госпитальная пл. 3, ГВКГ им. акад. Н.Н.Бурденко 

(54) СПОСОБ СЕРТИФИКАЦИИ ГЕМОРЕОЛОГИЧЕСКИХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА 

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической кардиологии, и может быть использовано в кардиологических центрах, клинических госпиталях и больницах. Способ обеспечивает повышение эффективности экспресс-оценки реологических параметров крови у больных ИБС непосредственно при хирургической операции аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и без него на работающем сердце путем определения степени влияния способа хирургической реваскуляризации миокарда (ХРМ) на реологические свойства крови больного за счет экстремального анализа динамики изменений его кровотока непосредственно во время операции, до и после нее и сокращения числа коронарных осложнений в раннем реперфузионном периоде. Непосредственно при проведении самой операции ХРМ без искусственного кровообращения на работающем сердце дополнительно оценивают реологические параметры крови больных, а при ХРМ в условиях ИК, гипортемической перфузии и фармакохолодовой кардиоплегии дополнительные исследования гемореологических нарушений проводят после начала ИК и проведения ФХК, через 30 мин ИК, в конце ИК, причем при ХРМ на работающем сердце без ИК очередной этап исследования крови выбирают в конце периода ишемии в бассейне шунтированных коронарных артерий. Изучение реологических параметров крови проводят на 5, 10, 15 и 30-й минуте реперфузионного периода путем определения вязкости цельной крови (ВЦК), вязкости плазмы, вязкости сыворотки, индексов агрегации и деформируемости эритроцитов. Причем первоначальные измерения ВЦК начинают с области высоких скоростей сдвига 200 с-1, затем 100 с-1 и 20 с-1 при общем времени измерения при всех скоростях сдвига не более 10 мин, при этом измерение вязкости плазмы и сыворотки проводят аналогично вязкости крови, но при скорости сдвига 100 c-1 индексы агрегации и деформируемости эритроцитов определяют соответственно разделив величину ВЦК, измеренную при скорости сдвига 20 с-1, на величину ВЦК, измеренную при 100 с-1 затем разделив ВЦК100 на величину ВЦК200. 1 з.п. ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области клинической кардиологии и может быть использовано в кардиологических центрах, клинических госпиталях и больницах, а также в учебном процессе медицинских ВУЗов.

Известен способ оценки влияния нарушений реологических свойств крови на возникновение и течение синдрома ишемии миокарда. Однако окончательно не выяснено - являются ли эти изменения первичными или вторичными по отношению к ишемии /1/. Целый ряд работ указывает на влияние нарушения текучести крови в формировании атеросклероза сосудов как ведущей причины ишемической болезни сердца (ИБС), развитии нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда при непораженных коронарных артериях и на фоне измененных сосудов в сочетании с нарушениями гомеостаза. Недостатком является то, что большинство этих работ является либо экспериментальными, либо посвящены изучению гемореологического статуса больных ИБС при хирургической реваскуляризации миокарда (ХРМ) преимущественно в пред- и послеоперационном периодах /1, 2, 3, 4/. А так как нет полной картины изменений биофизических свойств крови, происходящих во время операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) в условиях искусственного кровообращения (ИК), то и нельзя провести полноценную коррекцию гемореологических расстройств в интра- и послеоперационном периодах, тем самым создать предпосылки для возможного уменьшения послеоперационных осложнений, приводящих к летальным исходам. При этом немаловажную роль играет повышение вязкости цельной крови (ВЦК), приводящей к агрегации в просвете микрососудов миокарда форменных элементов крови /1, 2/. Отсутствуют также сведения о состоянии реологического статуса во время операций АКШ на работающем сердце без ИК.

Известно, что в клинической гемореологии выделяют четыре основных фактора, определяющих текучесть крови: величина гематокрита, вязкость плазмы, агрегация и деформируемость эритроцитов /1/. ВЦК резко повышается при величине гематокрита 60-70 об.%, а при дальнейшем его увеличении - возрастает в 2-3 раза выше нормы, что приводит в ряде случаев к внезапной коронарной смерти и инфаркту миокарда, даже у лиц с непораженными коронарными артериями. Вязкость плазмы значительно влияет на величину ВЦК даже при условии поддержания постоянного гематокрита. При увеличении вязкости плазмы замедляется кровоток в сосудах микроциркуляции и в эндокарде левого желудочка. У больных ИБС выявлено снижение деформируемости эритроцитов, сущность которой проявляется в прохождении нормальными эритроцитами через сосуды, диаметр которых меньше размера эритроцита. У больных с нестабильной стенокардией отмечают увеличение до 60% эхиноцитов (при норме до 12%), до 15% сферулированных форм эритроцитов (при норме до 2%), появление в крови дегенеративно измененных эритроцитов сопровождается снижением пластичности красной крови в 1,5 раза /1, 2/. Агрегация эритроцитов оказывает определяющее влияние на реологические показатели текущей крови при малых скоростях сдвига. Появление в кровотоке патологических эритроцитарных агрегатов приводит к выраженным нарушениям микрокуляции. У больных ИБС увеличена ВЦК при всех скоростях ее движения, хотя максимальное снижение текучести наблюдают при минимальных скоростях сдвига /1, 2, 3/.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому является способ оценки гемореологических свойств и нарушений у больных ИБС, изложенный в работе /4/ и принятый нами в качестве прототипа. Известный способ-прототип осуществляется следующим образом.

В клинической предоперационной оценке больных учитывают функциональный класс ИБС согласно классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов, наличие в анамнезе перенесенных крупноочаговых инфарктов миокарда, степень недостаточности кровообращения, а также сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы - гипертоническую болезнь 2-3 ст., проявления дисциркуляторной энцефалопатии вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга. Все больные в предоперационном периоде получают общепринятое лечение, в том числе нитропрепараты, антогонисты кальция, бета-блокаторы. Хирургические операции проводят в условиях нейролептаналгезии с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), выключением сознания внутривенным введением рогипнола на фоне тотальной миорелаксации ардуаном. При этом исследования реологических свойств крови проводят за 2-е суток перед операцией, перед операцией после премедикации, после введения в анастезию и интубации трахеи, после стернотомии и вскрытия перикарда /4/.

При хирургической реваскуляризации миокарда в условиях искусственного кровообращения (ИК), гипотермической перфузии и фармакохолодовой кардиоплегии (ФХК) исследования реологических параметров крови проводят лишь только в пред- и послеоперационном периодах.

В этой связи основными недостатками известного способа-прототипа являются следующие:

а) отсутствует экспресс-анализ динамики изменений кровотока пациентов непосредственно во время операции;

б) отсутствует определение степени влияния негативных факторов экстракорпоральной перфузии при ХРМ на реологические свойства крови больного;

в) не устанавливают полный спектр гемореологических изменений на всех этапах АКШ в условиях экстракорпоральной перфузии, не определяют зависимость нарушений текучести крови при ХРМ от влияния ИК;

г) не устанавливают у больных в раннем реперфузионном периоде АКШ с ИК, ГПТ и ФХК синдром повышенной вязкости цельной крови как комплекс неблагоприятных гемодинамических и реологических факторов, способствующих ухудшению кровоснабжения миокарда, а именно, удлинение систолы, снижение перфузионного давления в коронарных сосудах, увеличение вязкости крови во всем диапазоне скоростей сдвига, гипервязкость плазмы и сыворотки, увеличение агрегации и снижение деформируемости эритроцитов.

Поэтому задачей изобретения является повышение эффективности экспресс-оценки реологических параметров крови у больных ИБС непосредственно при хирургической операции аортокоронарного шунтирования в условиях искусственного кровообращения и без него на работающем сердце, путем определения степени влияния способа хирургической реваскуляризации миокарда на реологические свойства крови больного за счет экстремального анализа динамики изменений его кровотока непосредственно во время операции, до и после нее, и сокращения числа коронарных осложнений в раннем реперфузионном периоде.

Поставленная задача решается таким образом, что непосредственно при проведении самой операции аортокоронарного шунтирования без искусственного кровообращения на работающем сердце дополнительно оценивают реологические параметры крови больных, а при хирургической реваскуляризации миокарда в условиях ИК, гипотермической перфузии и фармакохолодовой кардиоплегии дополнительные исследования гемореологических нарушений проводят после начала ИК и проведения ФХК, через 30 мин ИК, в конце ИК, причем при АКШ на работающем сердце без ИК очередной этап исследования крови выбирают в конце периода ишемии в бассейне шунтированных коронарных артерий.

Заключительным этапом исследования для больных всех групп принимают реперфузионный период, когда миокард начинает обеспечиваться кровью по наложенным шунтам, при этом отсчет времени реперфузионного периода при проведении ХРМ на "сухом" сердце начинают с момента отключения аппарата ИК, а во время АКШ без ИК - с момента снятия зажима с коронарной артерии. Изучение реологических параметров крови проводят на 5, 10, 15 и 30-й минуте реперфузионного периода во всех группах с помощью отечественного ротационного визкозиметра типа АКР-2 путем определения вязкости цельной крови (ВЦК), вязкости плазмы, вязкости сыворотки, индексов агрегации и деформируемости эритроцитов. Причем первоначальные измерения ВЦК начинают с области высоких скоростей сдвига 200 с-1, затем 100 с-1 и 20 с-1 при общем времени измерения при всех скоростях сдвига не более 10 мин, при этом измерение вязкости плазмы и сыворотки проводят аналогично вязкости крови, но при скорости сдвига 100 с-1, индексы агрегации и деформируемости эритроцитов определяют соответственно разделив величину ВЦК, измеренную при скорости сдвига 20 с-1, на величину ВЦК, измеренную при 100 с-1, затем разделив ВЦК100 на величину ВЦК200.

У больных, нуждающихся в ХРМ, в предоперационном периоде выявляют при низких скоростях сдвига синдром повышенной вязкости цельной крови, характеризующийся увеличенной вязкостью плазмы, крови, повышенной агрегацией эритроцитов и пониженной деформируемостью красных кровяных телец, обусловленных в большей степени гиперхолестеринемией и повышенным уровнем триглицеридов крови, в особенности у пациентов, страдающих атеросклерозом коронарных артерий, и в меньшей степени, повышением в крови фибриногена, его высокомолекулярных дериватов и нарушениями гемокоагуляционного потенциала. Для чего у больных ИБС перед операцией измеряют общепринятые биохимические показатели крови, а также холестерин в диапазоне (4,46-8,58) ммоль/л, триглицериды в диапазоне (1,51-3,03) ммоль/л, фибриноген в диапазоне (7-8,7) мкмоль/л, ПДФ в крови в диапазоне (60,6-77,5) мгл.

При операциях АКШ на работающем сердце без использования ИК сначала оценивают состояние реологических свойств крови у больных ИБС, затем выполняют сравнительную оценку влияния операций ХРМ на основные гемореологические параметры без экстракорпоральной перфузии на работающем сердце и в условиях ИК, после чего устанавливают полный спектр гемореологических изменений на всех этапах АКШ в условиях экстракорпоральной перфузии, показывают прямую зависимость нарушений текучести крови при ХРМ от влияния ИК и полное отсутствие влияния операций АКШ без ИК при работающем сердце на гемореологические параметры больных. При этом устанавливают информативные и сравнительно простые критерии оценки реологических свойств крови в виде определения вязкости плазмы, сыворотки, цельной крови, индексов агрегации и деформируемости эритроцитов, определяют изменения этих реологических параметров на всех этапах АКШ и осуществляют экспресс-диагностику гемореологических нарушений при хирургическом лечении ишемической болезни сердца.

У больных ИБС в раннем реперфузионном периоде АКШ с ИК, ГПТ и ФХК определяют комплекс неблагоприятных гемодинамических и реологических факторов, способствующих ухудшению кровоснабжения миокарда в эндо- и субэндокардиальных зонах, а именно посткардиоплегическую слабость миокарда, вызванную уменьшением инотропного эффекта, которая приводит к удлинению систолы, снижение перфузионного давления в коронарных сосудах и нарушения реологических свойств крови в виде увеличения ее вязкости во всем диапазоне скоростей сдвига, начиная с 30 мин ИК и достигающего максимума к 15 мин реперфузии, за счет гипервязкости плазмы и сыворотки, а также увеличения агрегации и снижения деформируемости эритроцитов, причем последнее расценивают как проявление синдрома повышенной вязкости цельной крови и объясняют, в основном, влиянием негативных факторов экстракорпоральной перфузии.

Обследовано 176 больных ИБС, которым в отделении кардиохирургии Главного военного клинического госпиталя (ГВКГ) им. акад. Н.Н. Бурденко с 1993 по 1994 г. г. была выполнена ХРМ: АКШ в условиях ИК, ОГ, ФХК - 109 пациентов; АКШ без ИК на работающем сердце - 67 больных. Все обследованные были мужского пола в возрасте от 30 до 69 лет. На первом этапе обследования проводилась оценка реологических свойств крови у больных стенокардией в предоперационном периоде и стандартизация проводимых исследований, для чего был сравнен гемореологический статус 85 пациентов с атеросклерозом коронарных артерий и 20 доноров без сердечно-сосудистых заболеваний, составивших первую контрольную группу, сопоставимую по возрасту с больными ИБС. Второй этап исследования включал изучение динамики реологических свойств крови больных ИБС во время АКШ в условиях ИК, ОГ, ФХК и АКШ без ИК на работающем сердце, что потребовало разделения пациентов на группы в зависимости от методов ХРМ: 1 группа (25 больных) - АКШ без ИК на работающем сердце, 2 группа (28 больных) - АКШ с ИК.

В клинической предоперационной оценке больных учитывают: функциональный класс ИБС согласно классификации Нью-йоркской ассоциации кардиологов, наличие в анамнезе перенесенных крупноочаговых инфарктов миокарда, степень недостаточности кровообращения, а также сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы - гипертоническая болезнь 2-3 стадии, проявления дисциркулярной энцефалопатии вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга.

Все больные ИБС в предоперационный период получают общепринятое лечение, в том числе, нитропрепараты, антогонисты кальция, бета-блокаторы.

Операции проводят в условиях нейролептаналгезии с искусственной вентиляцией легких, выключением сознания внутривенным введением рогипнола на фоне тотальной миорелаксации ардуаном. В целях премедикации за 30 мин до поступления пациента в операционную палату внутримышечно вводят 5 мг дроперидола и 10 мг седуксена. Вводную анестезию проводят после предварительной оксигенации больного внутривенным введением препаратов для нейролептаналгезии - дроперидол 5 мг, фентанил 15 мкг/кг - с выключением сознания рогипнолом 2 мг, миорелаксацией ардуаном 0,04 мг/кг. Поддержание анестезии осуществляют дроперидолом в дозе 0,4-0,5 мг/кг и фентанилом 10 мкг/кг в час внутривенно. Перед подключением ИК в аппарат ИК вводят 5 мг дроперидола и 0,6 мг фентанила. Искусственную вентиляцию легких осуществляют аппаратом "Фаза-5" в режиме умеренной гипервентиляции с FiO2-0,5. ИК осуществляют аппаратом "Stockert" (ФРГ), во всех случаях используют пузырьковые оксигенаторы "Dideco" (Италия). Перфузионный индекс поддерживают из расчета 2,5 л/мин/м2. Заправочный объем экстракорпоральной системы составляет 1600 мл.

Общую гепаринизацию пациента перед подключением АИК осуществляют внутривенным введением гепарина из расчета 3 мг/кг. Нейтрализацию свободного гепарина после восстановления самостоятельного кровотока и отключения ИК проводят внутривенным медленным введением протамина сульфата, дозу которого рассчитывают по общепринятой методике.

При проведении АКШ на работающем сердце без ИК за 3 мин до краевого отжатия аорты внутривенно вводят 5000 ЕД гепарина. Нейтрализацию свободного гепарина после выполнения основного этапа операции не проводят.

Основной этап ХРМ с использованием ИК осуществляют в условиях ГТП (Т = 25-28oC) и ФХК. Продолжительность ИК, глубину гипотермии и степень гемодилюции в исследуемых группах поддерживают примерно одинаковой.

Исследования реологических свойств крови проводят на следующих этапах: за двое суток перед операцией, перед операцией после премедикации, после введения в анестезию и интубации трахеи, после стернотомии и вскрытия перикарда.

При ХРМ в условиях ИК, ГТП и ФХК дальнейшие исследования реологических свойств крови проводят после начала ИК и проведения ФХК, через 30 мин ИК, в конце ИК. При АКШ на работающем сердце без ИК очередным этапом исследования является конец периода ишемии в бассейне шунтированных коронарных артерий.

Заключительным этапом исследования для больных всех групп принимают реперфузионный период, когда миокард начинает обеспечиваться кровью по наложенным шунтам. Отсчет времени реперфузионного периода при проведении хирургической реваскуляризации на "сухом" сердце начинают с момента отключения АИК, во время АКШ без ИК - с момента снятия зажима с коронарной артерии. Изучение реологических параметров крови проводят на 5, 10, 15 и 30-й минуте реперфузионного периода во всех группах. Исследования реологических свойств крови проводят на ротационном визкозиметре АРК-2, разработанном НИИ физико-химической медицины МЗМП РФ. Вязкость цельной крови (ВЦК), вязкость плазмы (ВП), вязкость сыворотки (ВС), индекс агрегации эритроцитов (ИАЭ), индекс деформируемости эритроцитов (ИДЭ) определяют по А.С. Парфенову (Медицинские указания 1991 г.).

Непосредственная сертификация осуществляется следующим образом. Для исследования гемореологических нарушений артериальную кровь забирают из лучевой артерии через катетер, установленный для мониторинга артериального давления, стабилизируют 3,8% раствором цитрата натрия при соотношении кровь-цитрат натрия 1:9 и хранят с момента ее забора до проведения измерения при температуре +4...+10oC в течение не более 2-х часов, при этом образцы крови в объеме 0,8 мл заливают в пластмассовую измерительную ячейку, тестируют в течение 5 мин в термостате анализатора, а в ячейку, заполненную кровью, опускают сухой металлический цилиндр и критерием правильного заполнения измерительной камеры считают способность металлического цилиндра плавать в образце. Измерения ВЦК начинают с области высоких скоростей сдвига 200 с-1, затем 100 с-1 и 20 с-1. Общее время измерения при всех скоростях сдвига не превышает 10 мин. Причем для исключения влияния величины гематокрита на регистрируемые гемореологические параметры измерения вязкости цельной крови проводят с фиксированным гематокритом, равным 40 об.%, для чего кровь разделяют на эритроцитарную массу и плазму при 3000 об/мин в течение 30 мин, а в пробирку берут шесть объемных частей плазмы и четыре части эритроцитарной массы, перемешивают и кровь с заданным гематокритом используют для определения вязкости. При этом для определения вязкости плазмы стабилизированную антикоагулянтом кровь центрифугируют 15 мин также при 3000 об/мин, после чего отделяют плазму и измерение вязкости плазмы проводят аналогично вязкости крови, но при скорости сдвига 100 с-1, а содержание тромбоцитов практически не влияет на показатели вязкости плазмы.

Для оценки вклада фибриногена и его дериватов в вязкостные свойства крови определяют величину вязкости сыворотки, которая меньше величины вязкости плазмы, а их различие определяется концентрацией фибриногена. При этом образец сыворотки готовят так же, как и при взятии проб для биохимических анализов, - отсутствие консерванта, сухая пробирка, ретракция сгустка, причем объем образца и условия заполнения ячейки не отличаются от аналогичного при определении вязкости плазмы.

Индекс агрегации эритроцитов определяют путем измерения ВЦК при скоростях сдвига 20 с-1 и 100 с-1. Разделив величину ВЦК, измеренную при 200 с-1, на величину ВЦК, измеренную при 100 с-1, получают ИАЭ (ИАЭ = ВЦК20 : ВЦК100), который характеризует выраженность процесса агрегации красных кровяных телец. Индекс деформируемости эритроцитов определяют путем измерения ВЦК при скоростях сдвига 100 с-1 и 200 с-1. Разделив величину ВЦК100 на величину ВЦК200 получают ИДЭ, свидетельствующий о способности эритроцитов и деформации в потоке.

Для дифференциального анализа деформируемости эритроцитов используют метод проточной цитометрии, обеспечивающий высокоскоростную регистрацию параметров отдельных клеток. Гистограммы распределения эритроцитов по степени пластичности регистрируют при помощи лазерного проточного анализатора деформируемости эритроцитов, имеющего скорость анализа клеток 5 103 клеток в секунду, объем пробы 100 мм3, концентрацию клеток в пробе не более 5 103 мм-3, время анализа не более 5 мин. Параллельно проводят определение осмолярности плазмы на осмометре фирмы "Osmomat" (США), фибриноген плазмы определяют по методу Рутберга, продукты деградации фиброгена по Nanniga Quest, плазменный гемоглобин по методу Кросби и Фурта, общее количество холестерина и триглицеридов крови - на биохимическом анализаторе "Teohnicon" (США). Счет белковых фракций проводят на аппарате фирмы "Becman" (США). Электрокоагулографические исследования осуществляют на отечественном гемокоагулографе "Mednord", определяют также общее количество тромбоцитов, тромбиновое время и протромбиновый индекс по Quick.

При исследовании гемодинамики большого и малого круга кровообращения используют методику термодилюционного определения параметров гемодинамики, статистическую обработку и корреляционный анализ с использованием персонального компьютера.

Для оценки РСК пациентов в предоперационном периоде был сравнен гемореологический статус 85 больных и 20 доноров без сердечно-сосудистых заболеваний.

Основные реологические параметры доноров были в пределах нормальных величин, регистрируемых с помощью ротационной визкозиметрии в диапазоне скоростей сдвига от 20 с-1 до 200 с-1. Гематокритный показатель также не выходил за пределы средне-статистических значений здоровых мужчин среднего возраста. ВЦК больных ИБС при высоких и средних скоростях сдвига существенно не отличалась от аналогичных показателей доноров. Однако при низких скоростях сдвига (20 с-1) было отмечено значимое (P меньше 0,05) повышение ВЦК на 27%, ВП на 20%, ВС на 25%, ИАЭ на 17,2% и ИДЭ на 10,4% по сравнению с донорами. Таким образом, для больных ИБС, нуждающихся в ХРМ, характерен синдром повышенной вязкости крови, выявляемый при низких скоростях сдвига и заключающийся в увеличении вязкости плазмы, повышенной агрегации эритроцитов, сниженной деформируемости красных кровяных телец. Причем гемореологические нарушения пациентов, страдающих атеросклерозом коронарных артерий на фоне комплексного лечения стенокардии в большей степени, обусловлены гиперхолестеринемией и повышенным уровнем триглицеридов крови - увеличение на 68% и 75% соответственно по сравнению с донорами, P меньше 0,05, нежели повышением в крови уровня фибриногена, его высокомолекулярных дериватов и нарушениями гемокоагуляционного потенциала. Для оценки влияния ИК на РСК 53 больных ИБС были разделены на две строго рандомизированные группы. Вторую группу составили 28 пациентов, которым АКШ было выполнено в условиях ИК, ОГ, ФХК. В первую (контрольную) группу вошли 25 больных, ХРМ которым была выполнена на работающем сердце без использования ИК. 1-я группа послужила контролем для 2-ой.

Сертификация динамики ВЦК с фактическим и приведенным гематокритом на этапах ХРМ в условиях ИК показала, что снижение гематокрита на этапах операции носило достоверный характер и обусловлено гемодилюцией (35-45%), являющейся неотъемлемым компонентом современной методики ИК. При приведенном гематокрите ВЦК во всем диапазоне скоростей сдвига претерпевала существенное увеличение во время оперативного вмешательства. Значительное возрастание ВЦК во всем диапазоне скоростей сдвига (при высоких скоростях на 12%, при средних - на 14%, при низких скоростях сдвига на 19%, P меньше 0,05) зарегистрировано, начиная с 30 мин ИК по сравнению с исходным этапом. С увеличением длительности ИК и в раннем реперфузионном периоде эти изменения усугублялись и на 15 мин реперфузии составили увеличение ВЦК при 200 c-1 на 16%, при 100 с-1 на 18%, при 20 с-1 на 32% (P меньше 0,05) по сравнению с начальными этапами операции.

Интенсивность агрегации эритроцитов нарастала по мере длительности ИК и достигала максимума к 15 мин реперфузионного периода (возрастание ИАЭ на 13% по сравнению с начальным этапом операции, P меньше 0,01). При исследовании деформируемости эритроцитов было зарегистрировано существенное уменьшение ИДЭ, начиная с 30 мин ИК на 7%, (P меньше 0,01) и в раннем реперфузионном периоде на 9%, (P меньше 0,01).

Достоверное увеличение плазматического компонента вязкости крови было зарегистрировано с 30 мин ИК (возрастание ВП в среднем на 11%, P меньше 0,01) по сравнению с исходным этапом. На 15 мин реперфузионного периода отмечалось дальнейшее нарастание изучаемого показателя по сравнению как с исходным этапом (увеличение на 23,4%, P меньше 0,01), так и с 30 мин ИК (возрастание на 12,4%, P меньше 0,01).

Учитывая то, что максимальные изменения вязкости плазмы и сыворотки выявляют в конце ИК и на 15 мин реперфузионного периода, именно на этих этапах операции сертифицируют динамику колебаний биохимических показателей, оказывающих наибольшее влияние на плазматический компонент вязкости крови. Так, к концу операции на 15 мин реперфузионного периода отмечают снижение уровня фибриногена на 46% по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01). Параллельно было зарегистрировано увеличение ПДФ в конце ИК на 60% и к 15 мин реперфузии - на 111% (P меньше 0,01). Причем, между динамикой ВП и ПДФ была получена положительная (r = 0,995), а между изменениями ВП и фиброгена плазмы - высокая отрицательная (r = - 0,954) корреляционные связи.

При исследовании белковых фракций сыворотки крови к 15 мин реперфузии выявлено: снижение альбуминов на 25,2%, повышение альфа-2-, бета- и гамма-глобулинов соответственно на 60,6%, 21% и 14% по сравнению с исходным этапом операции. Коэффициенты корреляции между динамикой белковых фракций и ВП соответственно составили: альбумины (-0,877), альфа-2-глобулины (0,858), бета-глобулины (0,843).

Так как изменения свертывающей системы самым непосредственным образом могут влиять на биофизические характеристики крови, у пациентов 2 группы во время АКШ параллельно изучалась динамика гемостазиологических показателей. Несмотря на то, что период реакции практически не изменялся, существенное уменьшение амплитуды периода реакции к концу операции почти в 10 раз по сравнению с исходным этапом свидетельствовало о гипокоагуляции, обусловленной, вероятно, дефектом в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза. Увеличение времени образования сгустка в реперфузионном периоде на 86% по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01) могло быть связано с гипофибриногенемией и снижением общего количества тромбоцитов (уменьшение на 76% к концу операции, P меньше 0,01). Уменьшение максимальной амплитуды на 15 мин реперфузии вероятно обусловлено как относительной тромбоцитопенией, так и повышением в крови ПДФ, приводящему к угнетению функциональной активности кровяных пластинок. Почти 2-кратное нарастание показателя ретракции и спонтанного лизиса сгустка, отражающего активность фибринолитической системы, в конце операции (P меньше 0,05) свидетельствовало о значительной активации фибринолиза.

Полученные данные свидетельствовали о том, что при АКШ, выполняемом в условиях ИК, ОГ, ФХК, происходит значительное ухудшение гемореологических параметров, которое можно расценить как проявление синдрома повышенной вязкости крови. В условиях ИК этот синдром диагностируется при ротационной визкозиметрии с приведенным гематокритом, так как в таких условиях исключается влияние фактора значительной гемодилюции на величины ВЦК и ИАЭ.

Во время ХРМ на работающем сердце без использования ИК отмечают достоверное уменьшение вязкости цельной крови при всех исследуемых скоростях сдвига к 15 мин реперфузионного периода, обусловленное умеренной гемодилюцией (достоверное снижение гематокрита зарегистрировано, начиная с конца периода ишемии в бассейне шунтируемой коронарной артерии). Гемодилюция (9-12%) обусловлена наряду с внутривенным введением кристаллоидных растворов в ходе операции (400-600 мл) также быстрой инфузией 45-800 мл одногруппной замороженной или свежезамороженной плазмы, осуществляемой начиная с этапа пережатия дистального анастомоза (при увеличении АД до нормальных цифр повышается и ретроградный кровоток при пережатии коронарной артерии). Вязкость плазмы, индексы деформируемости и агрегации эритроцитов в ходе операции существенных различий не имели. Однако к 15 мин реперфузионного периода, после выполнения основного этапа оперативного вмешательства, была выявлена тенденция к уменьшению ИАЭ, что, вероятно, связано с использованием небольших доз гепарина (5000 ЕД) перед отжатием аорты и наложением проксимального анастомоза. Вязкость плазмы на этапах операции соответственно составила: 1,650,07 сП (исходное состояние); 1,680,08 сП (конец периода ишемии в бассейне шунтируемой коронарной артерии) и 1,61 0,09 сП (15 мин реперфузии). Уровень фибриногена плазмы также существенно не изменялся. Изменения белковых фракций у больных 1 группы во время АКШ также находились в пределах нормальных величин.

Проводимая умеренная гемодилюция и использование небольших доз гепарина в ходе АКШ без ИК оказывают благоприятное влияние на реологические свойства крови у больных, поэтому выраженных сдвигов в параметрах текущей крови не происходило.

Сравнительная оценка РСК больных ИБС при операциях АКШ с ИК (2 группа) и без ИК (1 группа) дала следующие результаты. Гемореологические параметры в обеих группах приведены при исследовании с гематокритом, равным 40 об.% (для исключения фактора гемодилюции). Вязкость плазмы и сыворотки во 2 группе были на 39% и 35% больше, чем в 1 группе (P меньше 0,01). Вязкость цельной крови при 200 с-1 на 20%, при 100 с-1 - на 26%, при 20 c-1 - на 47%, была больше при операциях c ИК, чем в 1 группе больных (P меньше 0,05), где АКШ проводилось на работающем сердце без ИК. Индекс агрегации эритроцитов у больных 2 группы возрос в раннем реперфузионном периоде на 47% по сравнению с 1 группой (P меньше 0,01). ИДЭ оказался на 7% ниже при АКШ с ИК, чем в группе без ИК. Общее количество эхиноцитов, подсчитанное на 1000 эритроцитов у больных 2 группы на 15 мин реперфузии было в 3,8 раза больше (P меньше 0,01), чем в 1 группе.

Наиболее ярким отражением клинической ситуации во время анестезии при операциях являются показатели центральной гемодинамики. Поэтому совместное рассмотрение гемодинамических и гемореологических изменений позволяет интерпретировать динамику биофизических параметров крови с позиций патофизиологической значимости. Сравнительная оценка изменений центральной гемодинамики при ХРМ в условиях ИК и без ИК на работающем сердце показала, что после введения в анестезию, интубации трахеи и перевода больных на ИВЛ статистически достоверных различий в частоте сердечных сокращений (ЧСС) между исследуемыми группами выявлено не было (P больше 0,05). Период реперфузии сопровождался различной динамикой исследуемого параметра. Так, во 2 группе к 15 мин реперфузионного периода отмечено значимое увеличение ЧСС на 40% по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01). В 1 группе увеличение ЧСС также было статистически достоверным по сравнению с исходным этапом, однако менее выраженным, чем во и группе (возрастание на 20%). Среднединамическое артериальное давление (АДср) на исходном этапе в исследуемых группах было примерно одинаковым (P меньше 0,05). Во 2 группе больных к 15 мин реперфузии отмечено снижение АДср на 18% по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01). В 1 группе, наоборот, наблюдали достоверный рост АДср к 15 мин реперфузии по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,05). На этапе реперфузии АДср в первой группе превышало тот же показатель во 2 группе (P меньше 0,01). Изменение сердечного выброса оценивали по показателю сердечного индекса (СИ). Ударный объем на этапах операции оценивали по ударному индексу (УИ). В исходном состоянии УИ во 2 группе превышал таковой в 1 группе. К 15 мин реперфузии у больных 2 группы отмечено значительное увеличение УИ (на 36%) по сравнению с исходным этапом. В 1 группе достоверных изменений УИ на этапах операции не выявлено (P больше 0,05). В отличие от УИ, индекс ударной работы левого желудочка (ИУРЛЖ) не претерпевал существенных изменений в обеих группах. Динамика индекса ударной работы правого желудочка во 2 группе имела иную тенденцию. К 15 мин реперфузии было выявлено значительное (на 90%) увеличение данного показателя по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01).

В исходном состоянии перфузионное давление (ПД) было одинаковым в обеих группах. К 15 мин реперфузии у больных и группы отмечалось значительное снижение ПД (на 59%) по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01). В 1 группе ПД в ходе операции существенно не изменялось и в реперфузионном периоде было на 67% больше, чем во 2 группе.

Давление в системе легочной артерии оценивали по среднему давлению в легочной артерии (ДЛАср). На исходном этапе исследования ДЛАср во 2 группе не отличалось от того же показателя в 1 группе. Период реперфузии во 2 группе сопровождался значительным (на 42%) повышением ДЛАср по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01). На этапе реперфузии ДЛАср во 2 группе превышало тот же показатель в 1 группе на 34% (P меньше 0,05).

В изменении давления в правом предсердии выявлена такая же тенденция: в исходном состоянии изучаемый параметр был примерно одинаков в обеих группах, к 15 мин реперфузии во 2 группе отмечен его рост на 45% по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01), а в 1 группе изменение этого показателя не носило достоверного характера (P больше 0,05). Изменение давления заклинивания легочной артерии (ДЗЛК) в исследуемых группах было схожим с изменением ДЛАср. Так, к 15 мин реперфузионного периода во 2 группе наблюдался рост ДЗЛК на 84% по сравнению с исходным этапом (P меньше 0,01). В 1 группе динамика ДЗЛК не была существенной. Сопротивление сосудов малого круга кровообращения в реперфузионном периоде у пациентов 2 группы снижалось в большей степени (на 83%), чем в 1 группе (на 60%), P меньше 0,05.

Итак, увеличение ЧСС, УИ, СИ, ДЛАср, ДЗЛК во 2 группе - вследствие переполнения малого круга кровообращения в результате самого ИК, которое поддерживает кровообращение лишь в большом круге. В ходе ИК кровь, попадающая из большого круга в малый депонируется, причем как в артериальном, так и венозном отделах малого круга кровообращения. Снижение диастолического АД хотя и носит эащитно-приспособительный характер (диастолическое АД в аорте определяет время закрытия аортального клапана, а следовательно, и время систолы левого желудочка), наряду с увеличением ДЗЛК приводит к снижению перфузионного давления.

Таким образом, заявляемый способ сертификации гемореологических нарушений у больных ИБС показывает, что во время ХРМ на работающем сердце без использования ИК не происходит выраженных изменений реологических свойств крови, а при операциях АКШ в условиях ИК и общей гипотермии у больных ИБС происходят значительные нарушения реологических свойств крови, проявляющиеся в увеличении вязкости цельной крови как при малых, так и при средних скоростях сдвига, повышении вязкости плазмы, увеличении агрегации и снижении деформируемости эритроцитов.

У больных ИБС в раннем реперфузионном периоде при операциях АКШ с ИК складывается комплекс неблагоприятных гемодинамических и реологических факторов, способствующих ухудшению кровоснабжения миокарда в эндо- и субэндокардиальных зонах: посткардиоплегическая слабость миокарда (уменьшение инотропного эффекта приводит к удлинению систолы), снижение перфузионного давления в коронарных сосудах, нарушения реологических свойств крови (увеличение вязкости цельной крови во всем диапазоне скоростей сдвига за счет гипервязкости плазмы и сыворотки, а также увеличения агрегации и снижения деформируемости эритроцитов.

Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИБС при ХРМ, выполняемой в условиях ИК, ОГ, ФХК происходит значительное ухудшение гемореологических параметров, которое можно расценивать как яркое проявление синдрома повышенной вязкости, крови. При этом выраженные гемореологические сдвиги у больных развиваются уже на 30 мин ИК. Кроме того, синдром повышенной вязкости крови может играть определенную роль в генезе феномена невосстановленного коронарного кровотока, определяющего в свою очередь возникновение и течение транзиторной коронарной недостаточности в реперфузионном периоде после ХРМ. Поэтому при клинической оценке течения интраоперационного реперфузионного периода учитывают те осложнения, которые могли быть связаны с нарушениями реологических свойств крови: инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность, потребовавшая инотропной поддержки значительными дозами катехоламинов и не связанная с острым инфарцированием миокарда, ДВС-синдром.

Так, в 1 группе больных (АКШ без ИК) инфаркт миокарда, острая сердечная недостаточность и ДВС-синдром развивались в 2 раза реже по сравнению со и группой (АКШ с ИК). Кроме того, течение инфаркта миокарда во 2 группе у 4-х больных сопровождалось выраженными гемодинамическими расстройствами по типу тяжелой левожелудочковой недостаточности, что потребовало во время операции реанимационных мероприятий. Интраоперационная летальность при АКШ с ИК составила 1,8%. В 1 группе только у 1 пациента инфарцирование миокарда сопровождалось развитием острой левожелудочковой недостаточности, которая во время операции поддавалась коррекции внутривенной инфузией катехоламинов и гормональных препаратов. Частота развития ДВС-синдрома во 2 группе составила 5,3%, в отличие от 1 группы, где подобных осложнений не отмечалось. При АКШ без ИК не было также и интраоперационных летальных исходов. Вышеизложенное свидетельствует о более благоприятном течении реперфузионного периода у пациентов с ИБС при выполнении хирургической реваскуляризации миокарда без ИК на работающем сердце. Таким образом, заявляемый способ сертификации гемореологических нарушений и результаты проведенных исследований позволяют считать, что ИК, ОГ, ФХК при операциях АКШ приводят к выраженным нарушениям реологических параметров текущей крови. Выявленные гемореологические расстройства связаны с комплексом реакций организма на контакт крови с чужеродной поверхностью АИК, а также реоксигенацией миокарда и легких. Нарушения реологических свойств крови у больных ИБС на этапе реперфузии сопровождаются гемодинамическими расстройствами в виде гипертензии малого круга кровообращения, снижения перфузионного давления в коронарных артериях, что может приводить к патологической реализации синдрома повышенной вязкости крови на органном уровне и тем самым повышать вероятность развития осложнений в интраоперационном постперфузионном периоде. АКШ без ИК на работающем сердце характеризуются неизменностью основных гемореологических параметров, а также более благоприятным течением реперфузионного периода, что позволяет считать данные операции методом выбора при хирургической реваскуляризации миокарда.

Итак, заявляемый способ сертификации гемореологических нарушений позволил впервые изучить состояние реологических свойств крови у больных ИБС при операциях АКШ на работающем сердце без использования ИК и выполнить сравнительную оценку влияния операций ХРМ на основные гемореологические параметры в условиях ИК и без экстракорпоральной перфузии на работающем сердце, а также установить полный спектр гемореологических изменений на всех этапах АКШ в условиях экстракорпоральной перфузии. При этом он помог доказать, что механизм нарушения текучести крови при ХРМ обусловлен прямым влиянием ИК; уточнить и конкретизировать патогенетический подход к объему и тактике комплексной терапии гемореологических расстройств, возникающих при ХРМ в условиях ИК.

Практическая ценность заявляемого способа сертификации гемореологических нарушений заключается в том, что:

1) установлены информативные и сравнительно простые методики оценки РСК - определение вязкости плазмы, сыворотки, цельной крови в диапазоне различных скоростей сдвига, индексов агрегации и деформируемости эритроцитов;

2) выявленные изменения РСК на этапах АКШ доказали необходимость контроля гемореологического статуса пациентов во время ХРМ и сравнения его с параметрами, полученными в предоперационном периоде, а также решения вопроса о методе ХРМ (в условиях ИК или без ИК на работающем сердце);

3) отсутствие влияния операций АКШ без ИК при работающем сердце на гемореологические параметры больных ИБС позволяет считать их методом выбора при ХРМ.

Результаты исследований внедрены в работу, отделений анестезиологии, реанимации и интенсивной терапии отделений кардио- и сосудистой хирургии Главного военного клинического госпиталя им. акад. Н.Н. Бурденко, НИИ физико-химической медицины Минздрава РФ. Полученные результаты используются при отборе и подготовке больных ИБС для ХРМ, проведении анестезии и интенсивной терапии в интра- и послеоперационных периодах. Материалы исследований используются в учебном процессе кафедры хирургии, курсов повышения квалификации анестезиологов-реаниматологов Военно-медицинского факультета при Российской медицинской академии последипломного образования и курса интернатуры по анестезиологии - реаниматологии при Главном военном клиническом госпитале им. акад. Н.Н. Бурденко.

Источники информации:

1. Левтов В.А., Регирер С.А., Шадрина Н.Х. - Реология крови. - М.: Медицина. - 1982. - 272 с.

2. Малышев В.Д., Плесков А.Л.- Гемореологические нарушения и их патогенетическое значение в анестизиологии//Анестезиол. и реониматол. - 1992. N 2.- С. 72-76.

3. Литвицкий П.Ф., Сандриков В.А., Демуров Е.А. - Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда.- М.: Медицина. - 1994. - 319 с.

4. Кривозубов Е.Ф. - Влияние операции плазмафереза на изменение реологических свойств крови доноров и больных: Дисс.... канд. мед. наук. - СПб., 1992. - 148 с. (прототип). 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ экспресс-оценки гемореологических нарушений при хирургическом лечении ишемической болезни сердца, включающий клиническую предоперационную оценку больных с учетом функционального класса ишемической болезни, наличия в анамнезе перенесенных крупноочаговых инфарктов миокарда, степени недостаточности кровообращения и сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы, а именно гипертонической болезни 2 - 3 стадии, проявлений дисциркуляторной энцефалопатии вследствие атеросклеротического поражения сосудов головного мозга, при этом все больные, нуждающиеся в хирургической реваскуляризации миокарда, в предоперационном периоде проходят обследование и оценку состояния реологических свойств крови путем сравнивания их гемореологического статуса с показателями крови доноров без сердечно-сосудистых заболеваний, причем исследование реологических параметров крови проводят в динамике, а операцию хирургической реваскуляризации миокарда (ХРМ) проводят в условиях нейролептанальгезии с искусственной вентиляцией легких, отличающийся тем, что у больных, нуждающихся в ХРМ, в предоперационном периоде выявляют при низких скоростях сдвига синдром повышенной вязкости цельной крови, характеризующийся увеличенной вязкостью плазмы крови, повышенной агрегацией эритроцитов и пониженной деформируемостью кровяных телец, затем при ХРМ в условиях искусственного кровообращения (ИК), гипертермической перфузии (ГТП) и фармакохолодовой кардиоплегии (ФХК) дополнительные исследования гемореологических нарушений проводят после начала ИК, и проведения ФХК, через 30 мин ИК, в конце ИК, а заключительным этапом исследования для больных принимают реперфузионный период, когда миокард начинает обеспечиваться кровью по наложенным шунтам, при этом отсчет времени реперфузионного периода при проведении ХРМ на "сухом" сердце начинают с момента отключения аппарата ИК, и изучение реологических параметров крови проводят на 5, 10, 15 и 30-й мин реперфузионного периода с помощью отечественного ротационного визкозиметра типа АКР-2 путем определения вязкости цельной крови (ВЦК), вязкости плазмы, вязкости сыворотки, индексов агрегации и деформируемости эритроцитов, причем первоначальные измерения ВЦК начинают с области высоких скоростей сдвига 200с-1, затем 100с-1 и 20с-1 при общем времени измерения при всех скоростях сдвига не более 10 мин, при этом измерение вязкости плазмы и сыворотки проводят аналогично вязкости крови, но при скорости сдвига 100с-1, индексы агрегации и деформируемости эритроцитов определяют соответственно разделив величину ВЦК, измеренную при скорости сдвига 20с-1, на величину ВЦК, измеренную при 100с-1, затем разделив ВЦК100 на величину ВЦК200, выполняют сравнительную оценку влияния ХРМ на основные гемореологические параметры в условиях ИК, после чего устанавливают полный спектр гемореологических изменений на всех этапах ХРМ в условиях экстракорпоральной перфузии, определяют прямую зависимость нарушений текучести крови при ХРМ от влияния ИК, определяют изменения этих реологических параметров на всех этапах ХРМ и оценивают гемореологические нарушения при хирургическом лечении ишемической болезни сердца относительно нормальных величин и исходного этапа.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что у больных ИБС в раннем реперфузионном периоде ХРМ с ИК, ГПТ и ФХК определяют комплекс неблагоприятных гемодинамических и реологических факторов, способствующих ухудшению кровоснабжения миокарда в эндо- и субэндокардиальных зонах, а именно, посткардиоплегическую слабость миокарда, вызванную уменьшением инотропного эффекта, которая приводит к удлинению систолы, снижение перфузионного давления в коронарных сосудах и нарушения реологических свойств крови в виде увеличения ее вязкости во всем диапазоне скоростей сдвига, начиная с 30 мин ИК и достигающего максимума к 15 мин реперфузии, за счет гипервязкости плазмы и сыворотки, а также увеличения агрегации и снижения деформируемости эритроцитов, причем последнее расценивают как проявление синдрома повышенной вязкости цельной крови и объясняют, в основном, влиянием негативных факторов экстракорпоральной перфузии.




ПРОЧИТАТЬ НУЖНО ВСЕМ !
Судьба пионерских изобретений и научных разработок, которым нет и не будет аналогов на планете еще лет сорок, разве что у инопланетян



Независимый научно технический портал

Подборка патентов изобретений и технологий относящихся к медицине, а именно:
  • Все от зачатия и до рождения ребенка. Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология

  • Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология

  • Дерматология и дерматовенерология

  • Иммунология. Способы диагностики и лечения (ВИЧ) и приобретенного иммунодефицита (СПИД)

  • Кардиология и кардиохирургия

  • Фармацевтика. Лекарственные и косметические средства и композиции

  • Медицинская техника

  • Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей

  • Неврология, невропатология и неонатология

  • Онкология и радиология

  • Оториноларингология

  • Офтальмология

  • Вирусология, паразитология и инфектология

  • Педиатрия и неонатология

  • Психиатрия, психотерапия

  • Пульмонология и фтизиатрия

  • Стоматология

  • Способы диагностики функционального состояния организма человека

  • Травматология, артрология и ортопедия

  • Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия

  • Урология, нефрология и андрология

  • Физиотерапия

  • Хирургия

  • Эндокринология

  • Косметология. Санитария и гигиена


Медицина






СОВЕРШЕННО БЕСПЛАТНО!
Вам нужна ПОЛНАЯ ВЕРСИЯ данного патента? Сообщите об этом администрации портала. В сообщении обязательно укажите ссылку на данную страницу.


ПОИСК ИНФОРМАЦИИ В БАЗЕ ДАННЫХ


Режим поиска:"и" "или"

Инструкция. Ключевые слова в поле ввода разделяются пробелом или запятой. Регистр не имеет значения.

Режим поиска "и" означает, что будут найдены только те страницы, где встречается каждое из ключевых слов. Например, при запросе "лечение бесплодия" будет найдено словосочетание "лечение бесплодия". При использовании режима "или" результатом поиска будут все страницы, где встречается хотя бы одно ключевое слово ("лечение" или "бесплодия").

В любом режиме знак "+" перед ключевым словом означает, что данное ключевое слово должно присутствовать в найденных файлах. Если вы хотите исключить какое-либо слово из поиска, поставьте перед ним знак "-". Например: "+лечение -бесплодия".

Поиск выдает все данные, где встречается введенное Вами слово. Например, при запросе "бесплодие" будут найдены слова "бесплодия", "бесплодию" и другие. Восклицательный знак после ключевого слова означает, что будут найдены только слова точно соответствующие запросу "бесплодие!".

Акушерство, гинекология, сексология и сексопатология | Гастроэнтерология, гепатология и панкреатология | Дерматология и дерматовенерология | Иммунология. Вирусология. Способы лечения синдрома приобретенного иммунного дефицита (спид) | Кардиология и кардиохирургия | Лекарственные и косметические средства и композиции | Медицинская техника | Наркология. Средства выявления и профилактики различного вида зависимостей | Неврология, невропатология и неонатология | Онкология и радиология | Оториноларингология | Офтальмология | Вирусология, паразитология и инфектология | Педиатрия и неонатология | Психиатрия, психотерапия и психофизиология | Пульмонология и фтизиатрия | Стоматология | Травматология. Артрология и ортопедия | Терапия. Мануальная терапия. Физиотерапия. Рефлексотерапия. Биотерапия и фитотерапия. Диагностика заболеваний и функционального состояния организма человека | Урология, нефрология, андрология | Хирургия | Эндокринология | Косметология


Rambler's Top100 Webalta Уровень доверия Цитирование