СПОСОБ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА

СПОСОБ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА "В" ДЕТЕЙ СО СНИЖЕННОЙ ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬЮ


RU (11) 2294213 (13) C1

(51) МПК
A61K 39/29 (2006.01)
A61K 35/16 (2006.01)
A61K 36/06 (2006.01)
A61P 37/04 (2006.01)
A61P 31/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.02.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005119771/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.06.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.06.27 
(45) Опубликовано: 2007.02.27 
(56) Аналоги изобретения: Маркова Т.П. Вакцинация длительно и часто болеющих детей. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. - М., 2003, с.45-49. RU 2003115786 А, 10.12.2004. СА 2402213, 20.09.2001. Осложнения антибиотикотерапии. Текст. Найдено в Интернет: <URL: http://yandex.com. 01.06.2005. Инструкция по применению аффинолейкина. Управление
государственного контроля лекарственных средств и медицинской техники. 16.10.1998. LOZANO М.А. Immunogenicity and efficacy of a new recombinant DNA vaccine for hepatitis В virus in Peru. Rev. Gastroenterol. Pern. 2003 Oct-Dec; 23(4):259-64.

(72) Имя изобретателя: Соловьева Ирина Леонидовна (RU); Костинов Михаил Петрович (RU); Кусельман Алексей Исаевич (RU); Микава Елена Ильдаровна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Российская академия медицинских наук Государственное учреждение научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 117571, Москва, ул. 26 Бакинских Комиссаров, 7, корп.2, кв.72, М.П. Костинову 

(54) СПОСОБ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ ГЕПАТИТА "В" ДЕТЕЙ СО СНИЖЕННОЙ ИММУНОРЕАКТИВНОСТЬЮ
Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, и касается вакцинации против гепатита «В» часто и длительно болеющих детей. Для этого в день вакцинации внутримышечно вводят рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В». При этом в симметричный введению вакцины участок тела однократно подкожно вводят иммуномодулятор аффинолейкин в дозе 0,1ЕД/год жизни ребенка. Способ обеспечивает активацию лимфоцитов Т-хелперов, увеличение популяций лимфоцитов CD16 и CD4 и повышение специфических антител против вируса гепатита «В» и как следствие сохранение поствакцинального иммунитета в течение 1 года. 2 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, педиатрии и иммунологии и может быть использовано для проведения вакцинации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью.

Вакцинация против гепатита "В" является одной из самых актуальных проблем современной педиатрии в связи с сохранением высокого уровня заболеваемости гепатитом "В". Так, в 1991 году заболеваемость гепатитом "В" составила 17,9 человек на 100 тыс.населения, а в 2004 году - 10,43, причем до 50% заболевших составляют дети и подростки.

Тем не менее на сегодняшний день имеются достаточно эффективные способы воздействия на эпидемиологическую ситуацию по гепатиту "В". Одним из таких способов и является вакцинация.

Однако полнота охвата прививками и своевременность вакцинации в ряде случаев сдерживается рядом причин, в частности освобождением от вакцинации по медицинским показаниям. Кроме того, даже при своевременно проведенной вакцинации часть детей остается незащищенной от вирусного гепатита "В" вследствие низкой иммунореактивности, это дети с так называемым высоким инфекционным индексом.

Сниженную иммунореактивность или высокий инфекционный индекс можно заподозрить, если ребенок болеет более 5 раз в году или острыми респираторно-вирусными инфекциями (ОРВИ) или различными, острыми заболеваниями лор-органов: отитами, гайморитами, ринитами, ангинами и т.п., или различными, острыми заболеваниями верхних дыхательных путей: трахеитами, бронхитами и т.п. (3-8).

В настоящее время все чаще при вакцинации используют метод форсификации (усиления) иммунного ответа на вводимый вакцинальный антиген, влияющий на различные факторы иммунитета и имеющий различный механизм действия.

Так, известен способ вакцинации с помощью сочетанного применения вакцины против гепатита "В" и иммуномодулятора - иммунофана, вводимых детям с хроническими и онкогематологическими заболеваниями (2).

Однако при использовании иммунофана в качестве иммуномодулятора не было достигнуто значительного повышения уровня протективных антител, что в скором времени проявилось снижением уровня антител до исходного уровня, т.е. по сути к сведению вакцинации к нулю.

Известен способ вакцинации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью, включающий введение рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины против гепатита "В" и иммуномодулятора миелопида или полиоксидония (1).

При этом вакцину вводят в/м, в дозе 0,5 мл, содержащую 10 мкг HBsAg, трижды, по стандартной схеме: в выбранный день вакцинации, через 1 месяц после первого дня и через 6 месяцев после первого дня, а иммуномодулятор миелопид или полиоксидоний вводят в дозе 3 мг и 6 мг соответственно, в день вакцинации, в разные участки тела: вакцину вводят в дельтовидную мышцу плеча, а иммуномодулятор вводят в/м, в ягодичную мышцу (1). Указанный способ принят нами в качестве прототипа.

Недостатком указанного способа является то, что вырабатываются специфические антитела на уровне низкой и средней защиты, что с течением времени приводит к их быстрой утрате (см. таблицу 1).

Таблица 1 
Сроки наблюдения 1 группа детей 2 группа детей 
Антитела против HBsAg мМЕ/мл мМЕ/мл 
АнтиHBs через 1 месяц после второй вакцинации 425±6,5 437±7,6 
АнтиHBs через 1 месяц после третьей вакцинации 4116±2,3 4125±2,1 
АнтиHBs через 1 год после вакцинации 710±1,9 720±1,3 


1 группа детей - дети со сниженной иммунореактивностью, т.е. длительно и часто болеющие, получающие рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В» и иммуномодулятор миелопид.

2 группа - дети со сниженной иммунореактивностью, т.е. длительно и часто болеющие, получающие рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В» и иммуномодулятор полиоксидоний.

Задачей настоящего изобретения является создание стойкого иммунитета против гепатита «В».

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в активации лимфоцитов Т-хелперов (Тх), что, в свою очередь, приводит к снижению популяции лимфоцитов CD20 , которые расходуются на образование специфических антител, и повышению популяций лимфоцитов CD16 и CD 4, которые усиливают противоинфекционную защиту, а также, к повышению специфических антител против вируса, вызывающего гепатит «В»; все вместе позволяет получить стойкий иммунный ответ против гепатита «В».

При этом нами впервые было показано, что вакцинированные с сочетанием рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины против гепатита «В», производства НПК «Комбиотех», с иммуномодулятором - миелопидом, сниженной иммунореактивностью, которых вакцинируют традиционным способом (без иммумодулятора), через 1 год в 40% случаев утрачивают полученный ими поствакцинальный иммунитет и становятся незащищенными, т.е. серонегативными, а среди детей со сниженной иммунореактивностью, которых вакцинируют заявленным способом: сочетанием указанной выше вакцины против гепатита "В" и аффинолейкином, полученный поствакцинальный иммунитет утрачивается только в 7,1% случаев, т.е. так же как среди здоровых детей.

В данном случае, по нашему мнению, иммуноспецифическая поддержка аффинолейкином вакцинации против гепатита "В" при дефиците иммунного ответа у отдельного ребенка, кроме создания активного иммунитета против гепатита "В", еще и восстанавливает утраченный клеточный иммунитет, а также иммунологическую память в отношении ряда широко распространенных инфекционных агентов: герпесвирусов, стрептококков, стафилококков, коринебактерий, микобактерий, дрожжеподобных грибов и т.п., что способствует снижению числа острых заболеваний верхних дыхательных путей и лор-органов, а также заболеваемости ОРВИ.

Указанный выше технический результат достигается за счет того, что детям со сниженной иммунореактивностью одновременно с рекомбинантной дрожжевой жидкой вакциной против гепатита "В" в день вакцинации вводят аффинолейкин, однократно, подкожно, в дозе 0,1 ЕД/год жизни ребенка; причем вакцину и аффинолейкин вводят в симметричные участки тела, а именно в дельтовидную мышцу плеча левой и правой руки.

Аффинолейкин - биофармацевтический полиспецифический иммуномодулирующий препарат (регистрационный №98/366/1; сертификат производства №0007402000; ВФС 21-3187-08), предназначенный для лечения глубоких форм рецидивирующего офтальмогерпеса, а также тяжелых и среднетяжелых форм атопического дерматита и псориаза. Ранее с целью вакцинации у людей не применялся.

Нами впервые разработана разовая доза аффинолейкина, вводимая часто и длительно болеющим детям для проведения вакцинации против гепатита "В", которая соответствует 0,1 БД/год жизни.

Подбор дозы аффинолейкина осуществлялся нами экспериментально in vitro.

При этом нами показано, что доза аффинолейкина меньше 0,1 БД/год жизни не эффективна, поскольку отсутствуют реакции со стороны иммунокомпетентных клеток.

Доза аффинолейкина больше 0,1 БД/год жизни приводит к гипериммунизации, что чревато появлением нежелательных гиперергических реакций разного типа.

Кроме того, нами показано, что эффективность вакцинации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью обусловлена одновременным введением в день вакцинации соответствующей вакцины, в данном случае рекомбинантной дрожжевой жидкой вакцины против гепатита "В" и аффинолейкина в разовой дозе, соответствующей 0,1 ЕД/год жизни ребенка.

При этом введение аффинолейкина в день вакцинации одновременно с вакциной обусловлено тем, что введение его до вакцинации способствует преждевременной активации Т-хелперов, активность которых в день вакцинации может резко снизиться в силу разных причин (заболеваемость, стресс и т.п.).

Введение аффинолейкина после вакцинации малоэффективно, т.к. иммунные реакции уже запущены вакциной, и эффекта синергизма вакцины и аффинолейкина на иммунокомпетентные клетки в таком случае получить не удастся.

Клинический пример

Под наблюдением находилось 2 группы детей со сниженной иммунореактивностью:

1 группа - дети со сниженной иммунореактивностью, получавших рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита "В", без иммуномодулятора, т.е. традиционный вариант вакцинации (n=22);

2 группа - дети со сниженной иммунореактивностью, получавших рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита "В", с иммуномодулятором - аффинолейкином (n=22).

Таблица 2 
№ Изучаемый признак 1 группа 2 группа 
1. Поствакцинальные реакции 5,8% 1,1% 
2. АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 месяц после первой вакцинации 4,28±0,96 65,49±27,74* 
3. АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 месяц после второй вакцинации 364,97±46,17 960,45±61,52* 
4. АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 месяц после третьей вакцинации 3292,00±141,03 4532,44±418,91* 
5. АнтиHBs (мМЕ/мл) через 1 год после вакцинации 649,44±136,00 846,60±145,12 
6. % серонегативных лиц после первой вакцинации 94,4 30,8* 
7. % серонегативных лиц после второй вакцинации 11,8 7,1 
8. % серонегативных лиц после третьей вакцинации 40,0 7,1* 
9. Содержание CD3+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде 1,46±0,71 2,9±0,63 
10. Содержание CD4+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде 0,59±0,16 1,18±0,13* 
11. Содержание CD8+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде 0,43±0,19 0,58±0,11 
12. Содержание CD16+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде 0,17±0,06 0,56±0,09* 
13. Содержание CD20+клеток (109/л) в поствакцинальном периоде 0,13±0,04 0,58±0,10* 
* - различие 1-й и 2-й группы достоверно значимо (р<0,05) 
** - поствакцинальные реакции, зарегистрированные у вакцинированных детей (гиперемия и болезненность в месте инъекции в течение 1-2 дней) 


Как видно из таблицы 2, у детей 2 группы достоверно ниже процент поствакцинальных реакций, а показатели клеточного иммунитета, в частности CD4+, CD16+, CD20+, выше по сравнению с группой 1.

Для детей 1 группы характерен поздний старт в формировании защитных титров антител: через месяц после первой вакцинации уровень специфических антител ниже протективного, и только к исходу месяца после второй вакцинации он достигает защитного уровня, хотя средний титр в этот период все еще в 2,23 раза ниже, чем у детей 2 группы.

Через месяц после третьей вакцинации средние титры антител выравниваются у детей 1 и 2 групп, но дети первой группы быстро утрачивают антиHBs, и через год после законченного курса вакцинации титр специфических антител у них достоверно ниже.

Таким образом, с помощью заявленного способа возможно получение устойчивого иммунитета против гепатита "В" у детей со сниженной иммунореактивностью на фоне восстановления общего иммунитета.

Заявленный способ может быть применен в педиатрии для активной иммунизации против гепатита "В" детей со сниженной иммунореактивностью в поликлинических условиях.

Список литературы

1. Маркова Т.П. Вакцинация длительно и часто болеющих детей. Практическое пособие по клинической иммунологии и аллергологии. - Москва. - 2003. С.45-49.

2. Шамшева О.В., Осипова М.А., Поляков В.Г. Форсифицированная вакцинация против гепатита В у детей со злокачественными опухолями. // Детские инфекции, 4. - 2003. - С.10-13.

3. Николаев В.Л., Кузин С.Н., Мац А.Н. Взаимодействие препарата "Аффинолейкин" с поверхностным антигеном вируса гепатита В. // Тез. докл. VI Российско-итальянской научной конференции "Инфекционные болезни: Диагностика, лечение, профилактика", СПб, 2000. - 180-182.

4. Мац А.Н. Природа "трансфер-фактерной" активности иммунотерапевтического препарата "Аффинолейкин". // Биопрепараты (Профилактика. Диагностика. Лечение.). - 2004. - №4 (16). - С.7-13.

5. Патент РФ: №2248804, от 2005.03.27. Способ лечения атопического дерматита.

6. Заявка на изобретение: №2003115786, от 2004.12.10. Способ лечения пневмонии у новорожденных.

7. Patent: CN 1552446, 2004-12-08.

8. Patent: JP 63264426, 1988-11-01.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ вакцинации против гепатита «В» часто и длительно болеющих детей, включающий введение в день вакцинации вакцины против гепатита «В» внутримышечно и иммуномодулятора, отличающийся тем, что в качестве вакцины используют рекомбинантную дрожжевую жидкую вакцину против гепатита «В», а в качестве иммуномодулятора используют аффинолейкин, который вводят в симметричный введению вакцины участок тела, подкожно, в дозе 0,1ЕД/год жизни ребенка.