СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ 
(PADAM)

СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM)

RU (11) 2235501 (13) C2

(51) 7 A61B5/145, A61K31/568, A61P5/26, A61P5/02, A61P5/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.09.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002108660/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.04.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.04.02 
(43) Дата публикации заявки: 2004.01.20 
(45) Опубликовано: 2004.09.10 
(56) Аналоги изобретения: ЛАВИН Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999, с.359. RU 2179852 C1, 27.02.2002. RU 2179443 С2, 20.02.2002. RU 2181289 С2, 20.04.2002. ДЕДОВ И.И. и др. Эндокринология. - М.: Медицина, 2000, с.88-90, 92, 93, 386-390, 409-413. 
(72) Имя изобретателя: Печерский А.В. (RU); Мазуров В.И. (RU); Семиглазов В.Ф. (RU); Карпищенко А.И. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Печерский Александр Викторович (RU); Мазуров Вадим Иванович (RU); Семиглазов Владимир Федорович (RU); Карпищенко Анатолий Иванович (RU); Санкт-Петербургская медицинская академия постдипломного образования (RU) 
(98) Адрес для переписки: 193015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41, Санкт- Петербугская медицинская академия постдипломного образования, руководителю НОИС Н.А.Баубековой 

(54) СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ИМПУЛЬСНОГО РЕЖИМА ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM) 
Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Способ заключается в том, что восстанавливают импульсный режим секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), паратиреоидного гормона (ПТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), инсулина путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, -дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Способ способствует восстановлению гормонального баланса. 



ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Прототипом изобретения является импульсное введение синтетических аналогов гонадолиберина (ганадорелина) и хорионического гонадотропина (ХГ) при гипогонадизме (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.359), в частности у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) (Гомула А. Гормонозаместительная терапия у стареющих мужчин.//Андрология и генитальная хирургия. - 2001. - №4. - С.34-38). Недостатком данного способа является то, что при этом клетки Лейдига, синтезирующие тестостерон, подвергаются дополнительной стимуляции. Это только усугубляет возрастные изменения, происходящие в яичках, которые и являются причиной развития PADAM.

Цель изобретения заключается в восстановлении импульсного режима гормональной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM).

Сущность изобретения заключается в восстановлении у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) импульсного режима секреции гонадотропин-релизинг гормона (Gn RH), лютеинезирующего (ЛГ), фоликулостимулирующего (ФСГ), соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), паратиреойдного (ПТГ), адренокортикотропного (АКТГ) гормонов и инсулина, получаемом при назначении одного из препаратов тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления ритма секреции общего тестостерона. Суточную дозу препарата тестостерона разделяют на два приема: 2/3 - утром (7-8 часов) и 1/3 - днем (16 часов). При сохраняющихся повышенных уровнях 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона и пониженных уровнях общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона и индекса свободных андрогенов (или при сочетании данных изменений с нормальными значениями ЛГ и общего тестостерона) дозу тестостерона увеличивают.

Эндокринная и нервная системы действуют координированно, поддерживая постоянство внутренней среды организма. При очевидном различии в механизме передачи информации, общим для обеих систем является высвобождение химических веществ в качестве средств коммуникации между клетками. Эндокринная система является продолжением центральной нервной системы, поскольку нейросекреторные клетки гипоталамуса сочетают в себе свойства обеих систем: они получают информацию от вышележащих отделов ЦНС через синаптическую передачу и, в то же время, синтезируют гормоны, которые транспортируются с током аксоплазмы вниз по аксону в гипофиз. Таким образом, сенсорный стимул преобразуется в секрецию гормона; такое преобразование носит название нейроэндокринного ответа (Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология. - М.: Мир, 1993. - Т.2. - С.291-292).

Передача информации в ЦНС осуществляется с помощью частотно-импульсного кодирования, при котором используется как частота передачи нервных импульсов, так и количество нервных импульсов в “сформированных пакетах” (Губанов Н.И. Биофизика. М. - 1978. - С.303-304). Одним из первых методы анализа, используемые в кибернетике, применил для оценки функции гипофиза J.Furth (Furth J. Pituitary cybernetics and neoplasia //Harvay Lect. 1967. - Vol.63. - P.47-71). Информация о ритме секреции гормонов поступает в гипоталамус из супраоптического ядра среднего мозга, которое служит внутренним пульсовым генератором (Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб - М.: Невский диалект, 2001. - С.30).

Соотношение уровней ЛГ и ФСГ в крови зависит от частоты выбросов гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.371). Следовательно, информативность передаваемого биологического сигнала зависит не только от уровня гормона, но и от частоты его выбросов.

Пульсовой ритм образования гормонов с позиций кибернетики относится к "дискретным сообщениям", которые способны передавать значительно больший объем информации в отличие от "непрерывных сообщений", имеющих характер непрерывно изменяющейся величины (Губанов Н.И. Биофизика. М. - 1978. - С.18).

Таким образом, информация ЦНС, кодированная в виде нервных импульсов, следующих друг за другом с определенной частотой, объединенных в “пакеты”, трансформируется в пульсовой ритм образования гормонов.

Секреция большинства гормонов аденогипофиза имеет импульсный характер, который сообразуется с коротким периодом распада большинства гипофизарных гормонов. В отличие от других гормонов передней доли гипофиза пролактин образуется в тоническом режиме. Данный вид секреции представляет собой “непрерывное сообщение” и соответственно обладает меньшей информативностью. Режим секреции пролактина обусловлен регуляцией допамина (ДА), также образующегося в тоническом режиме (Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. – СПб. - М.: Невский диалект, 2001. - С.37). Пролактин - филогенетически более древний гормон, режим его секреции менее совершенен по сравнению с другими гормонами аденогипофиза, что проявляется в передаче меньшего объема информации.

Развитие PADAM сопровождается утратой импульсного режима секреции гормонов аденогипофиза, что сопровождается нарушением передачи информации, регулирующей целый ряд процессов клеточного цикла. Так стимулятором синтеза ИФР-1 в клетках Сертоле является ЛГ. ИФР-1 усиливает экспрессию рецепторов ЛГ на клетках Лейдига и тем самым активирует стероидогенез (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.377). Образование трансформирующих факторов роста в клетках Сертоле, подавляющих стероидогенез в клетках Лейдига, тормозится ФСГ (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.377). В связи с этим частотный ритм образования гонадотропин-релизинг гормона, определяющий соотношение ЛГ и ФСГ, оказывает непосредственное влияние на уровни факторов роста, развитие и дифференцировку клеток.

При возникновении возрастных изменений в клетках Лейдига у пациентов с PADAM импульсная секреция ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона не сопровождается импульсным образованием адекватного количества тестостерона, что по механизму отрицательной обратной связи вызывает компенсаторное увеличение уровня ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона. Под их воздействием режим секреции тестостерона превращается из импульсного в тонический. (Bremner et. all. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol. 56. - Р.1278-1281; Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.370-371, 388). При этом несмотря на ответное увеличение уровня тестостерона, режим его секреции не соответствует нормальному физиологическому ритму. ЦНС воспринимает данное состояние как усугубление андрогенного дефицита и отвечает повышением стимуляции гонадных гормонов. Об этом можно судить по увеличению уровней ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона, уменьшению амплитуды их импульсной секреции, которая постепенно переходит в тонический режим, являющийся максимально возможным компенсаторным ответом гипофиза и гипоталамуса на возрастное снижение тестостерона. В результате нарушается согласование центрального и периферического звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.

Подавление импульсной секреции гонадотропин-релизинг гормона, в свою очередь, нарушает образование ЛГ и ФСГ, наблюдаемое у пациентов с PADAM. Именно импульсное воздействие гонадотропин-релизинг гормона на гонадотропные клетки стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, длительное и непрерывное воздействие гонадотропин-релизинг гормона приводит к десинтезации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ, ФСГ, несмотря на имеющийся дефицит тестостерона (Montanari E. et all. Etiopatogenesis of bening prostatic hypertrophy // Arch. Ital. Urol. Androl. - 1995. - Vol. 67, №1. - P.7-12; Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.370-371). Примером могут служить аналоги гонадотропин-релизинг гормона, влияющие на ганадотропные клетки так же, как природный гормон, но имеющие активность в 50-100 раз выше и более продолжительное действие. При длительном применении аналоги гонадотропин-релизинг гормона угнетают гонадотропные клетки гипофиза и клетки Лейдига, подавляют импульсную секрецию гонадотропных гормонов и тестостерона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.370, 388, 958).

Избыток пролактина, формирующийся при PADAM, также ведет к подавлению импульсной секреции гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.161, 166) и соответственно пульсового ритма продукции ЛГ и тестостерона, а также нарушению импульсной секреции фоликулостимулирующего (ФСГ), соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), паратиреойдного (ПТГ) и адренокортикотропного (АКТГ) гормонов.

Инсулинорезистентность, сопутствующая PADAM, ведет к (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.827, 846, 847) истощению клеток и нарушению импульсной секреции инсулина (Лавин Н., с.865), что во многом определяет формирование у больных с PADAM метаболического синдрома.

Наконец, инактивация комплекса определяющего митотическую активность - G-белок - ГТФ обусловлена фосфорилированием ГТФ с образованием ГДФ, Ф и соответственно к прерыванию передачи митотического сигнала. Для последующей активации G-белка необходимо воздействие митогенного фактора. Стимуляция митотической активности в нормоцитах имеет дискретный, импульсный характер, определяемый воздействием внеклеточных митогенных биорегуляторов (гормонов).

Переход образования гормонов (в том числе гонадотропин-релизинг гормона, ЛГ, ФСГ, СТГ, ТТГ, ПТГ, АКТГ, тестостерона, инсулина) в тонический режим исключает физиологически необходимую фазу фосфорилирования комплекса G-белок - ГТФ, в силу чего он находится в постоянно активирующем состоянии для последующего компонента сигнальной цепи, проводящей митогенный сигнал ("эффект нажатого звонка"). Клетка находится в режиме постоянной митотической активности (Карпищенко А.И. Медицинская лабораторная диагностика. СПб.: Интермедика, 2001. - С.304).

Выбросы гонадотропин-релизинг гормона из гипоталамуса, гормонов аденогипофиза (кроме пролактина) происходят в среднем каждые 90 минут. Секреция тестостерона также носит импульсный характер: выброс тестостерона происходит в среднем каждые 90 минут (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.370, 378, 391-392). Для диагностики нарушения ритма секреции гормонов гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы уровни гонадотропин-релизинг гормона, большинства гормонов аденогипофиза, общего тестостерона определяют концентрации гормонов в пяти образцах плазмы, взятых с интервалом 20 минут, т.е. в промежуток времени, охватывающий весь средний период их импульсной секреции (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.318).

Андроген-заместительная терапия у мужчин с PADAM способствует восстановлению импульсного режима гормональной регуляции и гормонального баланса в целом. 



ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ восстановления импульсного режима гормональной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM), заключающийся в том, что восстанавливают импульсный режим секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), соматотропного гормона (СТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), паратиреоидного гормона (ПТГ), адренокортикотропного гормона (АКТГ), инсулина путем индивидуального подбора дозы препарата тестостерона до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, -дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона.