СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА 
(PADAM)

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА (PADAM)

RU (11) 2231289 (13) C2

(51) 7 A61B5/145, G01N33/74 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.06.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002108658/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.04.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.04.02 
(45) Опубликовано: 2004.06.27 
(56) Аналоги изобретения: ПЕЧЕРСКИЙ А.В. и др. Коррекция частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) и его последствий. Материалы 25 Международного научного урологического конгресса. - Сингапур, 29 октября - 2 ноября, 2000, с.231 и 232. RU 2018846 C1, 30.08.1994. RU 2132072 С1, 20.06.1999. 
(72) Имя изобретателя: Печерский А.В. (RU); Мазуров В.И. (RU); Семиглазов В.Ф. (RU); Карпищенко А.И. (RU); Михайличенко В.В. (RU); Великанова Л.И. (RU); Удинцев А.В. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Печерский Александр Викторович (RU); Мазуров Вадим Иванович (RU); Семиглазов Владимир Федорович (RU); Карпищенко Анатолий Иванович (RU); Михайличенко Владимир Васильевич (RU); Великанова Людмила Иосифовна (RU); Удинцев Андрей Валерьевич (RU); Санкт-Петербургская медицинская академия постдипломного образования (RU) 
(98) Адрес для переписки: 193015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41, Медицинская академия постдипломного образования, патентоведу И.Г. Коноваловой 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ЧАСТИЧНОГО ВОЗРАСТНОГО АНДРОГЕННОГО ДЕФИЦИТА (PADAM) 

Изобретение относится к области медицины, в частности к урологии и эндокринологии. Способ позволяет повысить эффективность способа для первичного выявления частичного возрастного андрогенного дефицита. Проводят выявление в крови повышенного уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пониженного уровня общего тестостерона, при этом дополнительно выявляют в пяти порциях плазмы крови, взятых с интервалом 20 минут, уровни ЛГ и общего тестостерона, определяют амплитуду их пульсового ритма, представляющего собой разницу между минимальным и максимальным значениями в одной из взятых порций плазмы, определяют 5-дигидротестостерон, 17-эстрадиол, глобулин, связывающий половые гормоны, свободный тестостерон, индекс свободных андрогенов и при уровне общего тестостерона в пределах нормы или его снижении, а также снижении амплитуды его пульсового ритма, уровне ЛГ в пределах нормы или его повышении, а также снижении амплитуды его пульсового ритма, снижении свободного тестостерона, индекса свободных андрогенов, повышении 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, диагностируют частичный возрастной андрогенный дефицит (PADAM). 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Прототипом изобретения является использование уровней лютеонизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона для диагностики частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) (Печерский А.В. и соавт. Коррекция частичного возрастного андрогенного дефицита (PADAM) и его последствий //Материалы 25 Международного Научного Урологического Конгресса, Сингапур, 29 октября - 2 ноября, 2000. - Р6.2.02. - С. 231-232). Недостатком данного способа является то, что у некоторых больных с PADAM уровень ЛГ и тестостерона остается в пределах нормы, что не позволяет использовать их для диагностики PADAM и оценки эффективности проведения адрогензаместительной терапии.

Цель изобретения заключается в разработке эффективного способа диагностики PADAM как для первичного выявления этой патологии, так и для оценки адекватности андрогензаместительной терапии.

Сущность изобретения заключается в том, что для объективной диагностики PADAM у пациентов старше 40 лет кроме общего тестостерона и ЛГ выявляются уровни гонадотропин-релизинг гормона, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, причем определение общего тестостерона, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона проводится пять раз подряд с 20-минутным интервалом. Повышение уровней гонадотропин-релизинг гормона и/или 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны на фоне высокого уровня ЛГ и пониженного уровня общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, индекса свободных андрогенов (или при нормальных значениях ЛГ и общего тестостерона), а также отсутствие или снижение пульсового ритма образования общего тестостерона, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, будет свидетельствовать о развитии у пациентов PADAM. Нормализация уровней 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона и восстановление пульсового ритма секреции общего тестостерона, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона при проведении андрогензаместительной терапии у пациентов с PADAM будет указывать на адекватное восполнение дефицита тестостерона и правильность подбора дозы препарата тестостерона.

Нормальные уровни ЛГ 2,2-9,8 МЕ/л; ФСГ 1,2-15,0 МЕ/л; тестостерона 13-33 нмоль/л. Нормальные уровни 5-дигидротестостерона составляют 1,0-2,9 нмоль/л, 17-эстрадиола в плазме крови у мужчин 22-161 пмоль/л (Sufi S.B., Donaldson A., Jeffcoate S.L. WHO Matched Reagent Programme Method Manual, 16th edn. - London, UK., 1992; Whitley R.J., Meikle A.W., Watts N.B. Thyroid function // Tietz textbook of clinical chemistry. 2nd ed./ Ed. by C.A. Burtis, E.R. Ashwood. Philadelphia: W.B. Saunders company. - 1994. - P.1698-1739). Нормальные значения свободного тестостерона составляют 37,4-138,7 пмоль/л, биологически доступного тестостерона >2,5 нмоль/л, глобулина, связывающего половые гормоны, 15-75 нмоль/л, индекса свободных андрогенов - 18-50 ед. Индекс свободных андрогенов расчитывается по формуле: общий тестостерон/глобулин, связывающий половые гормоны х 100%. (English K.M. et. all "Men with coronary artery disease have lower levels of androgens that men with normal coronary angiograms// Eur. Heart J. - 2000. - Vol.21(11). - p.890-894). Для оценки пульсового ритма использованы показатели пробы с гонадолиберином. После введения гонадорелина (синтетического аналога гонадолиберина) у взрослых мужчин концентрация ЛГ увеличивается более чем в 2 раза (увеличение более чем на 100%) (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - C. 971).

При диагностике PADAM и подборе оптимальной дозы тестостерона при проведении андрогензаместительной терапии нельзя основываться только на клинических симптомах ввиду того, что они носят субъективный характер. Также не подходит для этих целей уровень тестостерона, так как нормы данного гормона для мужчин старших возрастных групп в большей степени отражают состояние частичного возрастного андрогенного дефицита, а не физиологическую потребность в нем.

Падение уровня тестостерона и повышение уровня эстрогенов (в частности при PADAM) стимулирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. В результате количество тестостерона, доступного для клеток-мишеней (то есть свободного и связанного с альбумином) еще больше снижается. При этом общее содержание тестостерона в сыворотке остается близким к норме (за счет избытка глобулина, связывающего половые гормоны) (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.373). Поэтому можно говорить только о частичном, а не абсолютном дефиците (Vermeulen A. et all. Aging of the hypothalamus-piuitari - testicular axis in men // Horm. Res. - 1995. - Vol.43. - P.25-28). У мужчин старших возрастных групп при возникновении изменений в клетках Лейдига импульсная секреция ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона не сопровождается импульсным образованием адекватного количества тестостерона, что по механизму отрицательной обратной связи вызывает компенсаторное увеличение уровня ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона. Под их воздействием режим секреции тестостерона превращается из импульсного в тонический. (Bremner et. all. Loss of circadian rhythmicity in blood testosterone levels with aging in normal men. //J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1983. - Vol.56. - P.1278-1281; Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 370-371, 388). Несмотря на ответное увеличение уровня общего тестостерона, режим его секреции не соответствует нормальному физиологическому ритму. ЦНС воспринимает данное состояние как усугубление андрогенного дефицита и отвечает повышением стимулирующего воздействия. Об этом можно судить по увеличению уровней ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, уменьшению амплитуды их импульсной секреции, которая постепенно переходит в тонический режим. Тонический режим секреции является максимально возможным компенсаторным ответом гипофиза и гипоталамуса на возрастное снижение тестостерона.

В некоторых случаях уровни ЛГ и ФСГ не соответствуют сниженному уровню тестостерона, что свидетельствует о нарушении секреции гонадотропин-релизинг гормона. Считается, что тестикулярная недостаточность, гипофункция гипофиза и гипоталамуса у пожилых мужчин - явление, которое может сопровождать процесс старения (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 389).

Нарушению образования ЛГ и ФСГ способствует подавление импульсной секреции гонадотропин-релизинг гормона, наблюдаемое у пациентов с PADAM. Именно импульсное воздействие гонадотропин-релизинг гормона на гонадотропные клетки стимулирует секрецию ЛГ и ФСГ. Напротив, длительное и непрерывное воздействие гонадотропин-релизинг гормона приводит к десинтизации его рецепторов на гонадотропных клетках и к подавлению секреции ЛГ, ФСГ, несмотря на имеющийся дефицит тестостерона (Montanari E. et all. Etiopatogenesis of bening prostatic hypertrophy // Arch Ital. Urol. Androl. - 1995. - Vol. 67, № 1. - P. 7-12; Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 370-371).

Частичный возрастной андрогенный дефицит приводит к повышению уровней 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола. Повышение активности 5-редуктазы и ароматазы можно рассматривать как компенсаторно-приспособительную реакцию, направленную на недопущение сопутствующего тестостерону снижение уровней 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола, имеющих самостоятельное физиологическое значение. Но ввиду того, что активность данных ферментов зависит от уровня тестостерона, который остается низким, продукция 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола оказывается превосходящей норму (Печерский А.В., Мазуров В.И., Семиглазов В.Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие №175 “Закономерность уменьшения образования 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы”. Решение от 10 сентября 2001 года Москва. Per. № 208). Более того, повышенный уровень 5-дигидротестостерона подавляет образование андростендиона и, следовательно, тестостерона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 371), что усугубляет PADAM, формируя порочный круг.

Тестостерон и 5-дигидротестостерон связываются с одними и теми же внутриклеточными рецепторами (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 345). Именно поэтому повышенный уровень 5-дигидротестостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляют секрецию ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона, влияет на импульсный режим их образования. Аналогичное действие оказывает повышенный уровень 17-эстрадиола (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 370). Значимость данного механизма отрицательной обратной связи подтверждают результаты кастрации у больных старших возрастных групп. После двухсторонней орхидэктомии и значительного снижения 5-дигидротестостерона наблюдается увеличение ЛГ, ФСГ и гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 380-381).

Таким образом, у некоторых пациентов с PADAM уровень ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона могут не превышать верхней границы нормы. По этой причине данные показатели не могут изолированно использоваться для диагностики PADAM.

Выбросы гонадотропин-релизинг гормона из гипоталамуса, ЛГ и ФСГ гипофизом в среднем происходят каждые 90 минут. Секреция тестостерона тоже носит импульсный характер: выброс тестостерона происходит каждые 60-90 минут (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 370, 378, 391-392). Для диагностики нарушения ритма секреции гонадотропин-релизинг гормона, ЛГ, общего тестостерона концентрации гормонов определяют в пяти образцах плазмы, взятых с интервалом 20 минут, т.е. в промежуток времени, охватывающий весь средний период импульсной секреции (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 318).

Таким образом, 5-дигидротестостерон, 17-эстрадиол, общий тестостерон, свободный тестостерон, биологически доступный тестостерон, глобулин, связывающий половые гормоны, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормон представляют собой единую взаимозависимую систему. Возрастное снижение секреции тестостерона затрагивает все звенья этой системы. Поэтому данные показатели и оценка ритма секреции части из них объективно отражают PADAM и могут использоваться в качестве критерия проведения андрогензаместительной терапии.

Клинические примеры.

1. Больной Э. 69 лет, обратился с жалобами на упадок сил, снижение аппетита, раздражительность. При обследовании: ЛГ (в пяти порциях) 18,1; 17,3; 16,3; 19,2; 18,7 нмоль/л; тестостерон - 10,3; 10,5; 10,7; 10,2; 10,4 МЕ/л. У больного отсутствовал пульсовой ритм тестостерона (разница между минимальным и максимальным значением была соизмерима с чуствительностью диагностического набора), уровень гормона был ниже нормы, уровень ЛГ был повышен, амплитуда импульсной секреции была снижена - максимальный прирост к минимальному значению составил 12%). У больного диагностирован PADAM.

2. Больной К. 61 год, обратился с жалобами на отсутствие возбуждения от вида объектов сексуального влечения, вялую эрекцию, потерю интереса к тому, от чего обычно получал удовольствие. При обследовании: ЛГ (в пяти порциях) 4,7; 4,9; 5,3; 5,4; 6,5 МЕ/л; тестостерон - 9,6; 9,3; 9,8; 9,1; 8,6 нмоль/л. У больного была снижена амплитуда пульсового ритма тестостерона, уровень гормона был ниже нормы, уровень ЛГ был в пределах нормы, амплитуда импульсного ритма его образования также была снижена (максимальный прирост к минимальному значению составил 12%). У больного диагностирован PADAM. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ диагностики частичного возрастного андрогенного дефицита у мужчин старше 40 лет (PADAM), включающий выявление в крови повышенного уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и пониженного уровня общего тестостерона, отличающийся тем, что дополнительно выявляют в пяти порциях плазмы крови, взятых с интервалом 20 мин, уровни ЛГ и общего тестостерона, определяют амплитуду их пульсового ритма, представляющего собой разницу между минимальным и максимальным значениями в одной из взятых порций плазмы, определяют 5-дигидротестостерон, 17-эстрадиол, глобулин, связывающий половые гормоны, свободный тестостерон, индекс свободных андрогенов и при уровне общего тестостерона в пределах нормы или его снижении, а также снижении аплитуды его пульсового ритма, уровне ЛГ в пределах нормы или его повышении, а также снижении амплитуды его пульсового ритма, снижении свободного тестостерона, индекса свободных андрогенов, повышении 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, диагностируют частичный возрастной андрогенный дефицит (PADAM).