СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ 
(PADAM)

СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM)

RU (11) 2221568 (13) C2

(51) 7 A61K31/568, A61P15/08 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 28.06.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.01.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002108659/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.04.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.04.02 
(45) Опубликовано: 2004.01.20 
(56) Аналоги изобретения: АЛЕКСАНДРОВ В.П. и др. Урология. - 1999, № 6, с.26-28. RU 99111444 А, 27.05.2001. RU 99117791 А, 10.06.2001. ЛАВИН Н. Эндокринология. - М., с.877-898. КОЗЛОВА Г.И. Опыт применения андриола и препарата тестостерона при андрогендефицитных состояниях. Проблемы эндокринологии, 1996, т.42, № 5, с.30-32. BLAKE С.А. et al. J. Endocrinology. - 1978, v.76, р.417-425. 
(72) Имя изобретателя: Печерский А.В.; Мазуров В.И.; Семиглазов В.Ф.; Карпищенко А.И. 
(73) Имя патентообладателя: Печерский Александр Викторович; Мазуров Вадим Иванович; Семиглазов Владимир Фёдорович; Карпищенко Анатолий Иванович; Санкт-Петербургская медицинская академия постдипломного образования 
(98) Адрес для переписки: 193015, Санкт-Петербург, ул. Кирочная, 41, МАПО, патентоведу И.Г. Коноваловой 

(54) СПОСОБ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У МУЖЧИН С ЧАСТИЧНЫМ ВОЗРАСТНЫМ АНДРОГЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ (PADAM) 

Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии, и касается лечения PADAM. Для этого вводят тестостерон, подбирая дозу таким образом, чтобы обеспечить нормализацию уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановление импульсной секреции ЛГ. Способ позволяет нормализовать гипоталамо-гипофизарную регуляцию у таких пациентов при уменьшении побочных эффектов лечения. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, в частности к урологии и эндокринологии. Прототипом изобретения является облучение тяжелыми частицами - протонами гипофиза с целью снижения уровня гипофизарных гормонов (Александров В. П. , Кондратьева Е.А., Карелин М.И. и др. // Урология.- 1999.- 6.-С.26-28). Недостатком данного способа является развитие через 10-20 лет у 50% облученных гипопитуитаризма (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999.- С. 100).

Цель изобретения заключается в разработке патогенетического способа восстановления гипоталамо-гипофизарной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM).

Сущность изобретения заключается в снижении у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) уровней гонадотропин-релизинг гормона (Gn RH), лютеинезирующего гормона (ЛГ) и/или фоликулостимулирующего (ФСГ), соматотропного (СТГ), тиреотропного (ТТГ), паратиреойдного (ПТГ), адренокортикотропного (АКТГ) гормонов, пролактина, получаемом при назначении одного из препаратов тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ и общего тестостерона. Суточную дозу препарата тестостерона разделяют на два приема: 2/3 - утром (7-8 часов) и 1/3 - днем (16 часов). При сохраняющихся повышенных уровнях 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, глобулина, связывающего половые гормоны, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона и пониженных уровнях общего тестостерона, свободного тестостерона, биологически доступного тестостерона и индекса свободных андрогенов (или при сочетании данных изменений с нормальными значениями ЛГ и общего тестостерона), а также при отсутствии или сниженном пульсовом ритме образования общего тестостерона, ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона дозу препарата тестостерона увеличивают.

В 1940 году Ю.Я. Керкис (Керкис Ю.Я. Физиологические изменения в клетке как причина мутантного процесса // Усп.современной биологии.-1940.- 1.- С. 143-159) основной причиной возрастных изменений у стареющего человека назвал изменения биохимического баланса, сопровождающегося изменением соотношения образующихся продуктов физиологических процессов и реакций.

Поддержание биохимического баланса детерминировано генетически и сформировано в процессе естественного отбора. В "борьбе за существование" больше приспособлены к условиям жизни особи, обладающие "репродуктивным преимуществом", оставившие потомство (Грин Н., Стаут У., Тейлор Д. Биология, Мир, 1993, т. 3. - с.262). После того как особь воспроизвела и вырастила новое поколение ее существование для эволюции данного вида теряет всякий смысл. С этого времени начинается этап онтогенеза, который остается вне влияния естественного отбора. Именно в этот период наблюдается развитие биохимического (в том числе гормонального) дисбаланса. После 40-45 лет человек, сохраняющий свою социальную значимость, исчерпывает свой биологический потенциал оптимального функционирования, отведенный эволюцией.

В виду взаимозависимости нейрогуморальных регуляторных процессов возрастное снижение продукции тестостерона, кроме увеличения продукции ЛГ, гонадотропин-релизинг гормона, нарушения их физиологического импульсного режима образования, отражается на всей гипоталамо-гипофизарной регуляции, а также затрагивает активность факторов роста и онкогенов. Нарушение целостности регуляторных механизмов при PADAM - частный вариант компенсаторного ответа структур ЦНС и эндокринных желез, который описан при гипо- или гиперпродукции одного или нескольких гормонов (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. -С. -877-898).

В ответ на снижение общего тестостерона компенсаторно увеличивается образование 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола (Печерский А.В., Мазуров В. И. , Семиглазов В. Ф., Карпищенко А.И., Михайличенко В.В., Удинцев А.В. Открытие 175 "Закономерность уменьшения образования 5-дигидротестостерона и 17-эстрадиола у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) и доброкачественной гиперплазией предстательной железы" Решение от 10 сентября 2001 года Москва. Peг. 208). Тестостерон и 5-дигидротестостерон связываются с одними и теми же внутриклеточными рецепторами (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.345). Именно поэтому повышенный уровень 5-дигидротестостерона по механизму отрицательной обратной связи подавляет секрецию ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона, влияет на импульсный режим их образования. Аналогичное действие оказывает повышенный уровень 17-эстрадиола (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.370). Значимость данного механизма отрицательной обратной связи подтверждают результаты кастрации у больных старших возрастных групп. После двухсторонней орхидэктомии и значительного снижения 5-дигидротестостерона наблюдается увеличение ЛГ, ФСГ и гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. -С.380-381).

Таким образом у некоторых пациентов с PADAM уровень ЛГ и гонадотропин-релизинг гормона могут не превышать верхней границы нормы. По этой причине данные показатели не могут изолированно использоваться для диагностики PADAM.

Прямое активирующее влияние на секрецию гипофизом пролактина оказывают эстрогены (Панков А.Ю. Пролактин // БМЭ, М.: Советская энциклопедия, 1983, т.21, с.134). Увеличение продукции 17-эстрадиола вызывает снижение содержания пролактинингибирующего фактора - дофамина в гипоталамусе (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.160; Кеттайл В.М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. - СПб-М.: Невский диалект, 2001. - С.38). Избыток пролактина подавляет импульсную секрецию гонадотропин-релизинг гормона (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.161, 166) и, соответственно, ЛГ и тестостерона.

Увеличение 17-эстрадиола приводит к увеличению концентрации тироксинсвязывающего глобулина; ответное снижение свободных 3, Т4 способствует повышению образования тиролиберина и ТТГ. Затем секреция общего Т3 и Т4 усиливается и их содержание в сыворотке повышается до тех пор, пока не восстановится нормальный уровень свободных Т3 и Т4. Тиролиберин также стимулирует секрецию лактотропных клеток аденогипофиза, приводя к повышению пролактина (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.93, 95, 161, 520-522, 972), тем самым подавляя физиологический импульсный ритм образования гонадотропин-релизинг гормона.

С увеличением 17-эстрадиола, Т3, Т4 связано повышение уровня СТГ. Это подтверждают результаты функциональной пробы с эстрогенами, при которой наблюдается усиление секреции СТГ, а также то, что на секрецию СТГ влияют уровни тиреоидных гормонов (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 95, 552). Увеличение уровня СТГ вызывает повышенное образование ИФР-1 (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.42), который связывается с рецепторами инсулина и приводит к инсулинорезистентности и нарушению толерантности к глюкозе (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.42, 102, 104, 691). Инсулинорезистентность клеток печени способствует повышению продукции глюкозы (за счет усиления глюконеогинеза). В результате увеличивается уровень глюкозы в крови натощак. Инсулинорезистентность скелетных мышц вызывает повышение уровня глюкозы в крови после приема пищи, поскольку утилизация глюкозы в мышцах является главным механизмом удаления глюкозы из крови (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.865). Гипергликемия приводит к повышению уровня инсулина, который в свою очередь стимулирует секрецию соматолиберина и подавляет секрецию соматостатина, что приводит к повышению уровня СТГ и, соответственно, ИФР-1, уровня глюкозы - формируется порочный круг (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.91, 95; Кеттайл В. М., Арки Р.А. Патофизиология эндокринной системы. - СПб-М.: Невский диалект, 2001. - С.175). Блокада ИФР-1 инсулиновых рецепторов нарушает реализацию гормональной активности инсулина и, в частности, нарушается транспорт и утилизация глюкозы. На "мнимую гипогликемию" нейроны гипоталамуса выделяют в воротную систему гипофиза соматолиберин и кортиколиберин. Соматолиберин стимулирует секрецию контринсулярного гормона СТГ. Кортиколиберин вызывает выброс АКТГ, который усиливает секрецию другого контринсулярного гормона-кортизола в коре надпочечников (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С.966). Увеличение продукции глюкокортикойдов подавляет образование дофамина (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 520) и уменьшает его тормозящее действие на синтез пролактина с вышеописанными последствиями (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. - С. 520).

У мужчин с первичным гипогонадизмом, как и у женщин при дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой, повышен порог чувствительности клеток околощитовидных желез к кальцию, вследствие чего нарушается механизм подавления секреции ПТГ в ответ на гиперкальциемию. В результате клетки околощитовидных желез секретируют избыточное количество ПТГ. Назначение эстрогенов женщинам в период менопаузы устраняет гиперкальциемию (Лавин Н. Эндокринология. - М.: Практика, 1999. -С.420, 426).

Назначение андрогензаместительной терапии мужчинам с частичным возрастным андрогенным дефицитом (PADAM) приводит к снижению уровня эстрогенов и восстановлению гипоталамо-гипофизарной регуляции. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ восстановления гипоталамогипофизарной регуляции у мужчин с частичным возрастным андрогенным дефицитом, отличающийся тем, что снижение уровней лютеинезирующего гормона (ЛГ) и/или фоликулостимулирующего соматотропного, тиреотропного, паратиреойодного, адренокортикотропного гормонов пролактина достигается при назначении препарата тестостерона с индивидуальным подбором дозы до нормализации уровней ЛГ, общего тестостерона, свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые гормоны, индекса свободных андрогенов, 5-дигидротестостерона, 17-эстрадиола, восстановления импульсной секреции ЛГ.