СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА


RU (11) 2295340 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/4412 (2006.01)
A61K 31/4985 (2006.01)
A61K 31/02 (2006.01)
A61K 38/43 (2006.01)
A61K 31/56 (2006.01)
A61P 1/18 (2006.01)
A61P 1/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2007.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005114664/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.05.13 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.05.13 
(43) Дата публикации заявки: 2006.11.20 
(45) Опубликовано: 2007.03.20 
(56) Аналоги изобретения: ЕВТИХОВ P.M. и др. Механическая желтуха. Хронический панкреатит. - М., 1999, с.220-221. SU 1782595 A1, 23.12.1992. US 6221856, 24.04.2001. Фридокс. Текстовый документ. Найдено из Интернет: <URL:http://hghltd.yandex.com/alchemist.hamovniki.net/pharm/kz/www.pharmnews.kz/opisanie/9860.html, 25.03.2002. ШУХТИН Н.Ю. и др. Местное применение
перфторана для купирования стойкого болевого синдрома при панкреатите, стендовое сообщение. Российская научная конференция "Перфторуглеродные соединения в экспериментальной и клинической медицине "8-10 сентября 2004 года Найдено из Интернет: <URL:http://hghltd.yandex.com/http%3A//www.transfusion.ru/doc/perftoran.htm&text=. ПАЛИЧЕВА Е.И. Влияние фридокса и эмоксипина на ишемические и ранние реперфузионные изменения процессов липопероксидации в печени. Текстовый документ. Найдено из Интернет: <URL: http://hghltd.yandex.com /15.www.medplus.org/RUSSIAN/tezis_15. htm, 04.09.2004. CHMIEL В. et al. Decreased red blood cells deformability in acute pancreatitis in the rat. Effect oftirilazad mesylate.Folia Med Cracov. 2003;44(l-2):109-15.Folia Med Cracov. 2003;44(1-2):109-15.

(72) Имя изобретателя: Родионов Игорь Александрович (RU); Разумов Александр Сергеевич (RU); Мухамадияров Ренат Аркадьевич (RU); Дроботов Валерий Николаевич (RU); Климов Игорь Александрович (RU); Бедин Владимир Владимирович (RU); Кричевский Анатолий Львович (RU); Тарабрин Вениамин Игнатьевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского (RU) 
(98) Адрес для переписки: 650099, г.Кемерово, ул. Николая Островского, 22, Кемеровская городская клиническая больница № 3 им. М.А. Подгорбунского 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТА
Изобретение относится к медицине, в частности к гастроэнтерологии, и касается лечения хронического панкреатита. Для этого исключают провоцирующие факторы, назначают диету, проводят заместительную терапию ферментами, подавляют болевой синдром, осуществляют инфузионную терапию, вводят анаболические стероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, антидиарейные препараты и антиоксиданты, в качестве которых используют фридокс и эмоксипин, а также вводят перфторан. Доза перфторана составляет 2 мл/кг, фридокса - 3-9 мг/кг, эмоксипина - 3 мг/кг. Их введение осуществляют внутривенно один раз в сутки, ежедневно, не менее 3, но не более 7 дней. Способ обеспечивает сочетанную нормализацию оксигенации, метаболического обеспечения клеток и фосфолипидного состава клеточных мембран поджелудочной железы и, как следствие, быстрое купирование болевого синдрома.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии и хирургии, и касается консервативного лечения хронического панкреатита (ХП).

Известен способ лечения хронического панкреатита, включающий применение анальгетиков, панкреатических ферментов, дробного питания с ограничением жиров, исключение алкоголя (В.Т.Ивашкин, Г.А.Минасян. Лечение хронического панкреатита. // Рос. жур. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1996. - №4. - С.10-17).

Недостатком данного способа лечения является отсутствие в нем средств, восстанавливающих антиоксидантную активность и устранение гипоксии в поджелудочной железе (ПЖ).

Известен способ лечения ХП, включающий купирование боли путем приема анальгетиков, подавление воспаления ткани поджелудочной железы, прекращение приема алкоголя, воздействие на иннервацию, применение антиоксидантов, аллопуринола, снижение интрапанкреатического давления, лечение внешнесекреторной панкреатической недостаточности, при тяжелой стеаторее дополнительно назначают жирорастворимые витамины (A, D, Е, К), а также группы В (А.В. Охлобыстин. Заболевания поджелудочной железы. / Consilium medicum. Диспепсия / Приложение // 2002. - С.26-31).

Недостатком данного способа лечения является отсутствие в нем средств, восстанавливающих устранение гипоксии в поджелудочной железе.

Известен способ лечения ХП, включающий купирование боли, уменьшение и снятие интоксикации, купирование прогрессирования отечно-интерстициальной стадии панкреатита созданием функционального покоя ПЖ с постепенным выходом ПЖ к функциональным нагрузкам, лечение осложнений: острого периода - несостоятельность внешне- и внутрисекреторной недостаточности ПЖ, лечение хирургических осложнений и предотвращение рецидивов при сохраняющемся причинном факторе, реабилитацию больных ХП(О.Н. Минушкин. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагностики и лечения. // Consilium medicum / Приложение // 2002. - Выпуск №1. - С.23-26).

Недостатком данного способа лечения является отсутствие в нем средств, восстанавливающих антиоксидантную активность и устранение гипоксии в поджелудочной железе.

Известен способ лечения ХП, включающий постельный режим, диету, аспирацию желудочного содержимого, купирование болевого синдрома, подавление секреции поджелудочной железы, инфузионную терапию, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов, антацидные и обвалакивающие средства (Ю.Г.Боженков, А.Н.Щербюк, С.А.Шалин. Практическая панкреатология // М.: Медицинская книга. - 2003. - С.94-95).

Недостатком данного способа лечения является отсутствие в нем средств, восстанавливающих антиоксидантную активность и устранение гипоксии в поджелудочной железе.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому эффекту является способ лечения ХП, согласно которому сначала исключают провоцирующие факторы, затем назначают диету, заместительную терапию ферментами, подавляют болевой синдром, вводят анаболические стероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы, осуществляют инфузионную терапию, вводят антиоксиданты и антидиарейные препараты (P.M. Евтихов и др. Механическая желтуха. Хронический панкреатит. // 1999. - Москва-Иванове-Киров. - С.220-221). Данный способ принят за прототип.

Недостатком данного способа лечения является отсутствие в нем средств, эффективно восстанавливающих антиоксидантную активность и устранение гипоксии в поджелудочной железе.

Задачей настоящего изобретения является уменьшение осложнений и снижение летальности при хроническом панкреатите путем повышения антиоксидантной активности и подавления гипоксии поджелудочной железы.

Указанные задачи достигаются тем, что в способе лечения хронического панкреатита, заключающемся в исключении провоцирующих факторов, назначении диеты, проведении заместительной терапии ферментами, подавлении болевого синдрома, введении анаболических стероидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, осуществлении инфузионной терапии, введении антиоксидантов и антидиарейных препаратов, в качестве антиоксидантов используют фридокс и эмоксипин, а также используют перфторан, при этом лекарственные средства вводят внутривенно один раз в сутки, в дозе перфторан - 2 мл/кг, фридокс - 3-9 мг/кг, эмоксипин - 3 мг/кг и введение осуществляют ежедневно не менее 3, но не более 7 дней.

Способ осуществляют следующим образом.

Больному с диагнозом: обострение первичного хронического рецидивирующего панкреатита, болевая форма с первых суток назначается: исключение провоцирующих факторов, назначением диеты, проведение заместительной терапии ферментами, подавление болевого синдрома, введение анаболических стероидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, осуществление инфузионной терапии, введение антиоксидантов и антидиарейных препаратов, причем в качестве антиоксидантов используют фридокс и эмоксипин, а также используют перфторан, при этом лекарственные средства вводят внутривенно один раз в сутки, в дозе перфторан - 2 мл/кг, фридокс - 3-9 мг/кг, эмоксипин - 3 мг/кг и введение осуществляют ежедневно не менее 3, но не более 7 дней.

Конкретный пример осуществления способа.

Больной В., 32 лет (история болезни №5418) госпитализирован в отделение печеночной хирургии Кемеровской Городской клинической больницы №3 им. М.А.Подгорбунского на вторые сутки после начала заболевания с жалобами на резкие приступообразные боли опоясывающего характера в эпигастральной области, правом и левом подреберье. Диагноз: обострение первичного хронического рецидивирующего панкреатита, болевая форма, острое скопление жидкости в сальниковой сумке. Больному в течение одних суток проведено лечение: спазмолитики, инфузионная и витаминотерапия. Состояние больного не улучшалось, болевой синдром усиливался и не уменьшался после применения спазмолитиков. На вторые сутки назначено исключение провоцирующих факторов, назначение диеты, проведение заместительной терапии ферментами, подавление болевого синдрома, введение анаболических стероидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, осуществление инфузионной терапии, введение антиоксидантов и антидиарейных препаратов, причем в качестве антиоксидантов использовали фридокс и эмоксипин, а также использовали перфторан, при этом лекарственные средства вводили внутривенно один раз в сутки, в дозе перфторан - 2 мл/кг, фридокс - 3-9 мг/кг, эмоксипин - 3 мг/кг и введение осуществляли ежедневно 5 дней. После применения способа на 3 сутки состояние больного улучшилось, болевой синдром уменьшился. На 5 сутки после начатого лечения показатели амилазы крови и мочи, а также перекисного окисления липидов (ПОЛ) (значительное снижение уровня амилазы, малонового диальдегида и диеновых коньюгатов, повышение антиоксидантной активности сыворотки крови и снижение уровня активности каталазы, церулоплазмина и повышением супероксидисмутазы в эритроцитах) пришли к условной норме с полностью купированным болевым синдромом. Больной выписан через 10 суток с выздоровлением.

Существенность отличий заявляемого способа заключается в следующем.

В последнее десятилетие отмечается значительный рост частоты заболеваний поджелудочной железы (ПЖ), которым подвержен в среднем 1 человек на 10 000 населения планеты (А.И.Хазанов. Хронический панкреатит. Новое в этиологии, патогенезе, диагностике. Современная классификация. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 1997. - №1. - С.56-62). За последние 30 лет в мире отмечен двукратный рост числа больных острым и хроническим панкреатитом (А.И.Хазанов, А.П.Васильев, В.Н.Спесивцев и др. / Хронический панкреатит, его течение и исходы. // Рос. журн. гастроэнтер., гепатол., колопроктол. - 1999. - № 4. - С.24-30). Заболеваемость ХП составляет 4-8 случаев на 100 000 населения в год, а распространенность заболевания в Европе - 25 случаев на 100 000 населения. В Германии наблюдается более 20 тысяч, а в России более 60 тысяч больных хроническим панкреатитом (Lohr J.М. Медикаментозные и эндоскопические методы лечения хронического панкреатита. // Креон: Саттелит. симпоз. "Экзокринная недостаточность поджелудочной железы. Оптимальный путь коррекции". - М., 1998. - С.3-6).

Первичный хронический панкреатит (ПХП) относится к числу наиболее тяжелых заболеваний органов гепатопанкреатодуоденальной области с многочисленными проблемами, с малоизученным и до конца неясным патогенезом и лечением (Р.Zhao, J.Tu, JJ. van den Oord et al. Damage to duct epithelium is necessary to develop progressing lesions of chronic pancreatitis in the cat // Hepatogastroenterology. - 1996. - Vol.43. - №12. - P. - 1620-1626; N.T.Pedersen, H.Worning / Chronic pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1996. - Vol. - 216. - P - 52-58). Заболеваемость первичным хроническим панкреатитом неизбежно приводит как к прогрессирующей недостаточности ПЖ, так и к другим осложнениям и остается заслуживающей пристального внимания хирургов - панкреатологов.

Из имеющихся литературных источников становится ясным, что первичный ХП занимает 8-9% в структуре заболеваний органов пищеварения (Руководство по гастроэнтерологии. / Под общ. ред. Ф.И.Комарова, А.Л.Гребнева. - М., 1996. - Т.3), в том числе у лиц, употребляющих алкоголь (38-95% случаев хронического панкреатита). В индустриальных странах алкогольная интоксикация в 70-80% случаев является причиной ХП у взрослых (Y.Iimuro, B.U.Bradford, W.Gao et al. Detection of alpha-hydroxyethyl free radical adducts in the pancreas after chronic exposure to alcohol in the rat // Mol. Pharmacol. - 1996. - Vol. - 50. - №3. P.656-661), но результаты лечения этих пациентов остаются малоутешительными. Закономерно в последние годы увеличивается число оперативных вмешательств на ПЖ при первичном хроническом панкреатите (В.И. Соколов. Хирургические заболеваний поджелудочной железы. // М.: Медицина. - 1998. - 192 с.; Ю.А.Нестеренко, В.П.Глабай, С.Г.Шаповальянц / Хронический панкреатит: монография. - М.: Издатель Мокеев, 2000. - 182 с.).

Актуальностью проблемы современной гастроэнтерологии и хирургии являются хронические заболевания ПЖ, в диагностике которых до сих пор отсутствуют четкие критерии, а лечение недостаточно эффективно. Поражая людей наиболее трудоспособного возраста, ХП с характерным для этого заболевания рецидивирующим или стойким болевым синдромом, психофизиологическим и эмоциональным дискомфортом вызывает существенное ограничение трудовой и социальной активности. Большой экономический ущерб, наносящийся этим заболеванием, придает проблеме не только медико-биологическое, но и социальное значение (Т.Н.Постникова. Состояние и взаимосвязь гуморальных систем регуляции и клеточных факторов защиты в клинике и патогенезе хронического панкреатита. // Дис.... д-ра. мед. наук. - Свердловск. - 1984. - 375 с.).

Хронический панкреатит характеризуется присутствием воспалительного инфильтрата, прогрессивной деструкцией ацинарных клеток и фиброзом, ведущим к разрушению тканей ПЖ (Kakugawa, Y. Alterations in pancreatic microcirculation and expression of endothelin-1 in a model of chronic pancreatitis / Kakugawa Y; Paraskevas S; Metrakos P et al. // Pancreas. - 1996. - Vol. - 13. №1. - P.89-95; Y.Iimuro, B.U.Bradford, W.Gao et al. Detection of alpha-hydroxyethyl free radical adducts in the pancreas after chronic exposure to alcohol in the rat // Mol. Pharmacol. - 1996. - Vol. - 50. - №3. - P.656-661). Имеются обрывочные данные, что свободные радикалы формируются на ранних стадиях хронического воспаления при употреблении алкоголя еще до развития самой патологии (D.J. Bowrey. Selenium deficiency and chronic pancreatitis: disease mechanism and potential for therapy // D.J.Bowrey, G.J.Morris-Stiff, M.C.Puntis et al. // HPB Surg. - 1999. - Vol. - 11. - №4. P.207-215).

Процессы перекисного окисления липидов играют одну из ведущих ролей в возникновении и развитии данного заболевания: хронического панкреатита (A.Van Gossum. Deficiency in antioxidant factors in patients with alcohol-related chronic pancreatitis / A.Van Gossum, P.Closset, E.Noel et al // Dig. Dis. Sci. - 1996. - Vol. - 41. - №6. - P.1225-1231).

На ряде стадий ХП дефицит антиоксидантных факторов более вторичный на фоне возникновения ХП. Внешние факторы - употребление алкоголя, курение предположительно принимают участие в истощении антиоксидантной системы. Изучение антиоксидантной поддержки у пациентов с ранними стадиями ХП предназначено для определения теории повреждения свободными радикалами в патогенезе этого заболевания. Заметная роль антиоксидантных факторов в происхождении этого заболевания кажется приемлемой для рекомендации поддержки антиоксидантными факторами пациентов с ХП. Получение с пищей некоторых из них (селен, витамин E) адекватно и необходимо. Такой дефицит является вторичным при панкреатической недостаточности и связан, предположительно, с усиленным стрессовым окислением (Deficiency in antioxidant factors in patients with alcohol-related chronic pancreatitis / A.Van Gossum, P.Closset, E. Noel et al. // Dig. Dis. Sci. - 1996. - Vol. - 41. - №6. - P.1225 - 1231). Для решения поставленных задач в опытах на животных оценили влияние антиоксидантов фридокса, эмоксипина, лекарственного средства с газотранспортной функцией перфторуглеродистого соединения (ПФОС) - перфторана на течение модельного ХП, изучили морфологическую картину ПЖ, печени, 12-перстной кишки, селезенки, а также состояние свободнорадикального окисления у животных в развитии, хронизации и исходах панкреатита. На основании полученных данных разработали схему до- и послеоперационного лечения больных антиоксидантами, перфтораном с лабораторным контролем процессов перекисного окисления липидов.

Известно, что перфторан повышает жизнеспособность тканей непосредственно за счет улучшения их оксигенации и опосредованно через нормализацию микроциркуляции и метаболического обеспечения клеток (Г.А.Софронов и соавт., 2001, А.А.Оразмурадов и соавт., С.-П., 2001). Перфторуглеродные эмульсии растворяются в липидах клеточных мембран, переносят в себе кислород и углекислый газ и становятся частью транспортной системы кислорода в клетках и тканях организма. Встраиваясь в структуру мембран клеток, эти эмульсии способны стабилизировать структуру эндотелия сосудов и клеточных мембран (В.И.Шумаков и др. В кн.: «Перфторорганические соединения в биологии и медицине». Пущино, 1999, с.144-145). Перфторан устраняет спазм периферических сосудов, восстанавливает микроциркуляцию, уменьшает отек эндотелия сосудов, восстанавливает тканевой газообмен и метаболизм (В.В.Мороз, Н.Л.Крылов, 1999, там же, с.26-30). Перфторан увеличивает насыщение гемоглобина кислородом и облегчает отдачу кислорода тканям за счет собственной кислородной емкости, низкой вязкости, малых размеров частиц, большой их суммарной поверхности и подвижности в кровотоке (Г.Р.Иваницкий, 1999, там же, с.242). Перфторан снижает интенсивность перекисного окисления липидов в тканях, разрешая вазоспазм, ослабляя микроциркуляторные расстройства и ишемию ткани (Х.А.Мусалатов и др., 1999, там же, с.62-69). Введение перфторана уменьшает выраженность токсемии и благоприятно действует на реологические свойства крови (Г.А.Сафронов и др., 1999, там же, с.21) Способность перфторуглеродов стабилизировать мембрану клеток ведет к уменьшению отека, диуретическому эффекту и улучшению условий газообмена. Перфторан снижает вязкость цельной крови. Он эффективен при нарушении микроциркуляции и тканевого газообмена, клеточного метаболизма для устранения циркуляторной и тканевой гипоксии, дезинтоксикации, а также для защиты органов и тканей от гипоксии и реперфузионных осложнений. Таким образом, благоприятное влияние перфторана на ткани в заявленном способе обусловлено, главным образом, его кислородотранспортным, мембранопротекторным, антиэксудативным, антиальтеративным и детоксикационным действием. По инструкции перфторан вводят внутривенно в дозе 5-30 мл/кг.

Модифицированная модель дибутилтиндихлоридного панкреатита выполнена 64 животным. Все животные были разделены на три группы: первая группа - контрольные животные; вторая группа - животные с экспериментальным ХП, которым лекарственные препараты не применялись; третья группа - животные с экспериментальным ХП, которым вводились медикаментозные средства. Сухое вещество дибутилтиндихлорид разводился в 70% растворе этилового спирта. Учитывая содержание активного вещества в количестве 6 мг в одном миллилитре (мл), животному вводили 0,3 мл 0,6% раствора в хвостовую вену со скоростью 0,1 мл в секунду.

Для коррекции изменений процессов ПОЛ при модельном хроническом панкреатите использовали один из самых мощных антиоксидантов нового поколения фридокс (тирилазада мезилат, Upiohn s.a. Puurs Belgium) и достаточно широко используемый в клинической практике антиоксидант эмоксипин. Фридокс в дозе 3-9 мг/кг и эмоксипин в дозе 3 мг/кг вводили внутривенно. В аналогичных дозах препараты добавляли к инкубируемым гомогенатам печени. Предварительно в экспериментах in vitro было установлено, что при увеличении дозы фридокса до 9 мг/кг его ингибирующее действие на процессы липопероксидации в инкубируемых гомогенатах существенно не повышается.

Фридокс, из известных на момент исследования и до настоящего времени антиоксидантов, является одним из самых мощных ингибиторов процессов липопероксидации (Saniova В. Tirilazad mesylate (Freedox) - an effective inhibitor of lipid membrane peroxidation / B.Saniova // Bratisl. Lek. Listy. - 1998. - Vol.98. - №6. - P.339-342). Преимущество данного препарата перед другими, наиболее широко изучаемыми и традиционно используемыми жирорастворимыми антиоксидантами -токоферолом и ионолом, связано с возможностью вводить фридокс непосредственно в кровеносное русло. Накапливаясь в липидном слое мембран, где наиболее интенсивно протекают процессы липопероксидации и другие свободнорадикальные реакции, он проявляет достаточно широкий спектр действия:

- уменьшает образование наиболее агрессивных гидроксильных радикалов;

- способствует сохранению в клеточных мембранах эндогенного -токоферола;

- способствует утилизации пероксидных радикалов, обладающих мембранно-деструктивным действием;

- встраивается в липидный биослой мембран, изменяет их физико-химические свойства, уменьшает распространение в мембранах реакций перекисного окисления липидов.

Фридокс совместим с другими препаратами, применяемыми в интенсивной терапии, хорошо переносится. Наиболее изученным считается его использование при острых нарушениях мозгового кровообращения (Smith S.L. Protective effects of tirilazad mesylate and metabolite U-89678 against blood-brain barrier damage after subarachnoid hemorrhage and lipid peroxidative neuronal injury / S.L.Smith, H.M.Scherch, E.D.Hall // J.Neurosurg. - 1996. - Vol.84. - №2. - P.229-233; Smith S.L. Tirilazad widens the therapeutic window for riluzole-induced attenuation of progressive cortical degeneration in an infant rat model of the shaken baby syndrome / S.L.Smith, E.D.Hall // J.Neurotrauma. - 1998. - Vol.15. - №9 - P.707-719).

Первоначальные результаты его клинических испытаний при церебральной ишемии и субарахноидальных кровоизлияниях были обнадеживающими, однако позже в информационных источниках развернулись дискуссии по эффективности и целесообразности использования данного препарата (Информация фирмы изготовителя; Слоан Т.Б. Успехи в решении проблемы защиты мозга. / Т.Б.Слоан // Вестн. интенс. терапии. - 1993. - №1. - С.14-18.) Кроме того, за исключением отдельных структур мозга (Разумов А.С. Общие закономерности ранних постреанимационных изменений процессов липопероксидации в головном мозге: роль реперфузии, патогенетическое значение, принципы коррекции: Дис.... д-ра мед. наук. / А.С.Разумов. - М., 2001. - 258 с.), практически отсутствуют сведения о влиянии фридокса на процессы липопероксидации в других органах и тканях.

В основе антиоксидантного действия эмоксипина лежит его способность ингибировать стадию инициации процессов ПОЛ, связываясь с каталитически активными ионами двухвалентного железа, и взаимодействовать с водорастворимыми радикалами (Антиоксидантные свойства производных 3 оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина. / Г.И.Клебанов, О.Б.Любицкий, О.В.Васильева и др. // Вопр. мед. химии. - 2001. - Т.47. - №3. - С.288-300). Обладая широким спектром действия, эмоксипин проявляет также антигипоксическую, ангиопротекторную, антиагрегационную способность. В литературе имеются сведения об использовании эмоксипина для защиты от ишемических и реперфузионных повреждений почечного трансплантанта, а также о положительных эффектах его применения в офтальмологической и кардиологической практике. В частности, кардиопротективные свойства эмоксипина позволяют использовать его для профилактики миокардиальной недостаточности в результате реперфузионных повреждений после острой кровопотери (Голиков А.П. Влияние эмоксипина на формирование очага некроза, репаративного процесса и перекисное окисление липидов при инфаркте миокарда. / А.П. Голиков, В.Л. Овчинников, Б.В. Давыдов. // Человек и лекарство: Тез. 1-го Российского нац. конгресса. - М., 1992. - С.155).

При развитии экспериментального хронического панкреатита изменения липопероксидационного статуса - активация прооксидантных систем с последующим развитием дефицита субстратов ПОЛ и истощением систем антиоксидантной активности - более выражены в печени, вторично вовлеченной в патологический процесс, по сравнению с поджелудочной железой, структурно-функциональные нарушения в которой являются первичными.

Анализ изменений статических (содержание продуктов ПОЛ и активность супероксидисмутазы (СОД) в тканях in vivo) и динамических (изменения содержания продуктов ПОЛ и активности СОД in vitro при инкубации гомогенатов) данных липопероксидации показал, что через 30 дней после моделирования хронического панкреатита в печени и поджелудочной железе развивается дефицит субстратов липопероксидации и недостаточность антиоксидантной защиты, обусловленные повышением прооксидантной активности. Исходя из этого, была изучена возможность коррекции изменений липопероксидационного статуса печени и поджелудочной железы с помощью антиоксидантных препаратов (фридокс и эмоксипин). Принимая во внимание неизбежное вовлечение в воспалительный процесс микроциркуляторного русла с последующим развитием гипоксии и недостаточности метаболического обеспечения тканей, была также изучена возможность коррекции липопероксидационного статуса с помощью искусственного переносчика кислорода - перфторана внутривенно из рассчета 2 мл/кг через 30 суток после воспроизведения модели хронического панкреатита.

Установлено, что под влиянием перфторана содержание продуктов ПОЛ (ТБК-ап) в печени in vivo увеличивалось в среднем на 25% по сравнению с животными без лечения и превышало таковое у контрольных животных на 60%. При последующей инкубации, в отличие от животных без лечения, не наблюдалось уменьшения содержания продуктов ПОЛ. Напротив, их содержание увеличивалось и к 30-й минуте превышало таковое у животных без лечения в 2,2 раза.

В поджелудочной железе, в отличие от печени, применение оксигенированного перфторана при хроническом панкреатите сопровождается ограничением прооксидантной активности, мобилизацией антиоксидантной защиты и предупреждением ее истощения. Более выраженное благоприятное влияние перфторана на процессы липопероксидации в поджелудочной железе по сравнению с таковым в печени, по-видимому, обусловлено его специфическим влиянием на метаболизм в первичном очаге воспаления, по сравнению с влиянием на вторичные изменения в печени, а также особенностями метаболизма изучаемых органов.

На заключительном этапе была изучена эффективность комбинированной коррекции (антиоксидантная - фридокс, эмоксипин и метаболическая - перфторан) изменений процессов липопероксидации в печени и поджелудочной железе при хроническом панкреатите.

Установлено, что содержание продуктов ПОЛ в печени in vivo при комбинированной коррекции сколько-нибудь значимо не изменялось по сравнению с применением только перфторана.

Однако изменялась динамика их накопления в инкубируемых гомогенатах, приближаясь к таковой в контрольной серии - первоначальное уменьшение (к 15 минуте инкубации) и последующее увеличение до исходных значений. У животных без лечения содержание продуктов ПОЛ уменьшалось на протяжении всего периода инкубации гомогенатов.

Вместе с тем, в первые 15 минут инкубации содержание продуктов ПОЛ в гомогенатах уменьшалось в 2 раза быстрее, чем в контроле, а в последующие 15 минут увеличивалось со скоростью 0,03±0,001 н/моль/мл/мин, что было несколько меньше контрольных значений. Для сравнения, содержание продуктов ПОЛ в гомогенатах животных с применением только перфторана увеличивалось на протяжении всего периода инкубации гомогенатов со скоростью в 2-2,5 раза большей, чем в комбинации с антиоксидантами.

Применение комбинации: оксигенированный перфторан, фридокс и эмоксипин не сопровождалось сколько-нибудь значимыми изменениями активности СОД в печени in vivo и в инкубируемых гомогенатах in vitro по сравнению с таковыми при использовании перфторана.

В ПЖ содержание продуктов ПОЛ in vivo уменьшалось так же, как при использовании перфторана. Однако их накопление в инкубируемых гомогенатах изменялось таким образом, что средняя скорость приближалась к таковой в контроле.

При этом активность СОД in vivo уменьшалась в среднем на 30-40% от таковой при использовании перфторана. В течение 30 минут инкубации она уменьшалась в 2 раза, тогда как при использовании перфторана - в 1,5 раза.

При неосложненном течении ХП показано консервативное лечение. Основная задача консервативного лечения ХП заключается в постоянном и длительном воздействии на патологический процесс с целью замедления прогрессирования фиброза, а также коррекции экскреторной и инкреторной недостаточности поджелудочной железы (Ю.Г.Боженков, А.Н.Щербюк, С.А.Шалин. Практичкская панкреатология // М.: Медицина. - 2003. - С.93).

При хроническом панкреатите комбинированное применение перфторана и антиоксидантов сопровождается развитием в поджелудочной железе, как и в печени, несколько парадоксальной ситуации: несмотря на потенциально прооксидантное действие данных препаратов, происходит нормализация липопероксидационного статуса, т.е. уменьшается избыточная активность прооксидантных систем и восстанавливается антиоксидантная активность. Это может быть результатом нормализации оксигенации, метаболического обеспечения клеток и фосфолипидного состава клеточных мембран.

Заявляемый способ является одним из перспективных методов коррекции липопероксидационного статуса печени и поджелудочной железы при хроническом панкреатите. Нормализация метаболизма с помощью перфторана в комбинации с антиоксидантными препаратами с ингибирующим действием позволяет уменьшить осложнения и снизить летальность при хроническом панкреатите путем повышения антиоксидантной активности и подавления гипоксии поджелудочной железы.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения хронического панкреатита, заключающийся в исключении провоцирующих факторов, назначении диеты, проведении заместительной терапии ферментами, подавлении болевого синдрома, введении анаболических стероидов, ингибиторов фосфодиэстеразы, осуществлении инфузионной терапии, введении антиоксидантов и антидиарейных препаратов, отличающийся тем, что в качестве антиоксидантов используют фридокс и эмоксипин, а также используют перфторан, при этом указанные лекарственные средства вводят внутривенно один раз в сутки в дозе: перфторан - 2 мл/кг, фридокс - 3-9 мг/кг, эмоксипин - 3 мг/кг, и введение осуществляют ежедневно, не менее 3, но не более 7 дней.