СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЯЗВЫ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЯЗВЫ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ


RU (11) 2284037 (13) C1

(51) МПК
G01N 33/53 (2006.01)
G01N 33/48 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 29.08.2007 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.09.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2005106670/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.03.09 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.03.09 
(45) Опубликовано: 2006.09.20 
(56) Аналоги изобретения: RU 2199118 С2, 20.02.2003. RU 2043635 C1, 10.09.1995. БАРАНОВСКИЙ А.Ю. и др. О прогнозировании клинического течения язвенной болезни желудка. Клиническая медицина. 1990, т.68, №4, с.74-77. ТАРАСОВ А.Н. и др. Математические модели прогноза течения язвенной болезни. Особенности клинического течения, диагностики и лечения заболеваний у ветеранов
Отечественной Войны. Вопросы врачебно-трудовой экспертизы. - Л., 1990, с.24-27. WERDMULLER В.F. et al. The clinical presentation of peptic ulcer disease. Neth. J. Med. 1997, Mar., 50(3), p.115-119, реф.

(72) Имя изобретателя: Корымасов Евгений Анатольевич (RU); Блашенцева Светлана Александровна (RU); Лейбов Михаил Иосифович (RU); Христ Александр Андреевич (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Лейбов Михаил Иосифович (RU) 
(98) Адрес для переписки: 445056, Самарская обл., г.Тольятти, ул. 40 лет Победы, 84, а/я 1261, пат.пов. Н.Е.Романиевой 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕЧЕНИЯ ПЕПТИЧЕСКОЙ ГАСТРОДУОДЕНАЛЬНОЙ ЯЗВЫ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИЙ
Изобретение относится к области медицины, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для предупреждений обострений язвенной болезни. Сущность способа: определяют длительность язвенного анамнеза, пол, возраст пациента, проводят фиброгастродуоденоскопическое исследование, определяют размер и глубину язвенного дефекта, при этом дополнительно исследуют морфологические (гистологические) и иммунологические показатели. Проводят интегральную оценку всех показателей, каждый из которых подразделяется на признаки, которым присваивают значения в баллах. Вычисляют индекс неблагоприятного течения (ИНТ), и при ИНТ менее +13 баллов течение пептической язвы оценивают как стабильно не прогрессирующее, а при ИНТ +13 баллов и более у больного прогнозируют в динамике непрерывно рецидивирующее (агрессивное) течение с высоким риском развития осложнений. Применение способа позволяет повысить точность прогнозирования течения пептической гастродуоденальной язвы. 8 табл., 1 ил. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для предупреждения обострений язвенной болезни, проведения планового оперативного лечения больных.

Язвенная болезнь желудка и ДПК относится к числу наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (Комаров Ф.И. и соавт., 1995). По данным Минздрава РФ в 1995 г. были зарегистрированы 1721340 больных язвенной болезнью. За 2 года их число увеличилось на 2,2% и в 1997 г. составило 1759818 человек. За эти же годы на 8,3% увеличилось число пациентов с впервые установленным диагнозом язвенной болезни и в 1997 г. выявлен 186941 такой больной (Петров В.П., 2001).

Число больных язвенной болезнью, осложненной кровотечением или перфорацией, имеет тенденцию к увеличению. Количество пациентов с осложнениями язвенной болезни, по данным различных хирургических клиник, составляет до 77% случаев (Гринберг А.А., 1997).

Смертность от осложнений язвенной болезни составляет 0,9%. Непосредственной причиной летального исхода в большинстве случаев являются осложнения (кровотечение из язвы и прободение стенки желудка или двенадцатиперстной кишки) (Циммерман Я.С., 2000).

Поиск новых способов прогнозирования острых осложнений язвенной болезни, таких как кровотечения и перфорации, определяется распространенностью и тяжестью этой патологии.

Решение поставленной задачи осложняется сочетанием множества этиологических и патогенетических факторов с единым анатомическим субстратом, а именно наличием язвенного дефекта слизистой желудка или двенадцатиперстной кишки (Циммерман 2000, Василенко В.Х. и соавт., 1987, Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., 2002).

Известен способ прогнозирования осложненного течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки на основании анализа ряда показателей, а именно: пола, возраста, локализации язвы на задней стенке луковицы двенадцатиперстной кишки, наследственной отягощенности, отрицательного значения атропинового теста, HLA-фенотипа, -B35, A2A3, A2AX (см. ж-л Хирургия, Журнал им. Н.И.Пирогова, 1998 г., стр.4-6).

Недостатком этого способа является то, что не учитывались данные эндоскопического, морфологического и иммунологического обследования больного, отражающие сопутствующие изменения слизистой оболочки желудка и ДПК, состояние нейроэндокринной зоны желудка, иммунный статус, влияющие на течение язвенной болезни.

Известен способ прогнозирования язвенного кровотечения у больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, заключающийся в том, что для установления степени риска возникновения дуоденального кровотечения выявляют значимые критерии оценки функционального состояния печени и поджелудочной железы, секреторной и моторно-эвакуаторной деятельности гастродуоденального комплекса, определяют суммарный коэффициент критериев, увеличение которого пропорционально росту риска дуоденального кровотечения (см. патент РФ №2199742, МПК 7 G 01 N 33/48, 2003 г.).

Недостатком данного способа является то, что не учитывались данные морфологического и иммунологического обследования больного, отражающие сопутствующие изменения слизистой оболочки желудка и ДПК, состояние нейроэндокринной зоны желудка, иммунный статус, влияющие на течение и развитие осложнений язвенной болезни.

Оба эти способа применяются только для прогнозирования кровотечения и не используются для прогнозирования перфорации при язвенной болезни.

Известен способ контроля за течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, включающий фиброгастродуоденоскопическое исследование и определение длительности язвенного анамнеза, пола, возраста пациента, суммирование баллов всех диагностических критериев, рассчитанных по формуле Байеса, прогнозирование течения по результату суммирования и назначение соответствующего лечения (см. патент РФ №2199118, МПК 7 G 01 N 33/48, 2003 г.). Данное решение принято за прототип.

Недостатками прототипа является то, что для прогнозирования течения заболевания не учитываются наличие осложнений в анамнезе, локализация и глубина язвенного дефекта, являющиеся факторами, ухудшающими течение язвенной болезни.

Данные диагностические критерии отражают течение только язвенной болезни двенадцатиперстной кишки и не учитывают течение язвы желудка, основываются только на некоторых клинических и инструментальных показателях, и вообще не учитывают такие признаки, как морфологические (гистологические) и иммунологические показатели, являющиеся факторами, лежащими в основе патогенеза развития язвенной болезни и ее осложнений.

Перечень показателей, используемых для определения ИНТ, определен, исходя из максимально точного прогнозирования.

Задача, решаемая изобретением, - повышение точности прогнозирования осложненного течения пептической гастродуоденальной язвы путем оценки прогностической значимости различных клинических, эндоскопических, морфологических (гистологических) и иммунологических признаков пептической гастродуоденальной язвы.

Поставленная задача решается за счет того, что в известном способе контроля за течением язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, включающем фиброгастродуоденоскопическое исследование и определение длительности язвенного анамнеза, пола, возраста пациента, суммирование баллов всех диагностических критериев, рассчитанных по формуле Байеса, прогнозирование течения по результату суммирования и назначение соответствующего лечения, в соответствии с изобретением интегральную оценку проводят с учетом показателей ушивания перфоративной язвы в анамнезе, кровотечения в анамнезе, частоты обострений язвенной болезни, жалоб, кислотности, локализации язвенного дефекта, диаметра и глубины язвенного дефекта, сопутствующих изменений слизистой оболочки, с учетом выявленного при гистологическом исследовании наличия хеликобактерной инфекции, активности воспаления, выраженности атрофии, клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку, эндокринных клеток, тучных клеток, иммунологических показателей, каждый из которых подразделяется на признаки, которым в зависимости от их прогностической значимости присвоены различные значения в баллах, по сумме которых осложненное течение отличается от неосложненного с определением индекса неблагоприятного течения (ИНТ), и при индексе неблагоприятного течения менее +13 баллов течение пептической язвы оценивают как стабильно непрогрессирующее, а при индексе неблагоприятного течения +13 баллов и более у больного прогнозируют в динамике непрерывно рецидивирующее (агрессивное) течение с высоким риском развития осложнений.

Технический результат от использования изобретения заключается в том, что за счет проведения интегральной оценки всех параметров, включая морфологические (гистологические) и иммунологические, по которым осложненное течение отличается от неосложненного, повышается точность прогнозирования осложненного течения пептической гастродуоденальной язвы, что дает возможность провести плановое оперативное вмешательство в случае прогнозирования осложнения язвенной болезни с целью предотвращения перфорации язвы или язвенного кровотечения.

Определение индекса неблагоприятного течения обеспечивает возможность более точного прогнозирования течения болезни и при ретроспективном анализе всех показателей.

Сравнение заявленного технического решения с уровнем техники по научно-технической и патентной документации на дату приоритета в основной и смежной рубриках показывает, что совокупность существенных признаков заявленного решения не была известна, следовательно, оно соответствует условию патентоспособности «новизна».

Анализ известных технических решений в данной области техники показал, что предложенный способ имеет признаки, которые отсутствуют в известных решениях, а использование их в заявленной совокупности признаков дает возможность получить новый технический эффект, следовательно, предложенное техническое решение обладает изобретательским уровнем по сравнению с уровнем техники.

Предложенное решение может быть применено при наблюдении больных с язвенной болезнью желудка или двенадцатиперстной кишки в амбулаторных условиях, следовательно, решение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость».

Таблица 1 - Информативные признаки у больных с пептической гастродуоденальной язвой

Чертеж - Распределение больных в зависимости от значения индекса неблагоприятного течения (ИНТ)

Таблица 2 - Распределение больных в зависимости от значения индекса неблагоприятного течения

Таблица 3 - Информативные признаки для больного Б., 64 лет

Таблица 4 - Информативные признаки для больного Ф., 36 лет, И/Б 1802

Таблица 5 - Информативные признаки для больного Е., 28 лет

Таблица 6 - Информативные признаки для больной Л., 65 лет

Таблица 7 - Информативные признаки для больной Г., 25 лет

Таблица 8 - Информативные признаки для больной К., 33 лет, амбулаторное наблюдение.

Сущность изобретения

Способ прогнозирования течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки заключается в проведении фиброгастродуоденоскопического исследования, определении длительности язвенного анамнеза, пола, возраста пациента, размеров и глубины язвенного дефекта, при этом при проведении анализа дополнительно исследуют параметры морфологических (гистологических) и иммунологических признаков, по которым осложненное течение отличается от неосложненного. Далее проводят суммирование баллов всех диагностических критериев, рассчитанных по формуле Байеса. Интегральную оценку проводят с учетом показателей ушивания перфоративной язвы в анамнезе, кровотечения в анамнезе, частоты обострений язвенной болезни, жалоб, кислотности, локализации язвенного дефекта, диаметра и глубины язвенного дефекта, сопутствующих изменений слизистой оболочки, с учетом выявленного при гистологическом исследовании наличия хеликобактерной инфекции, активности воспаления, выраженности атрофии, клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку, эндокринных клеток, тучных клеток, иммунологических показателей, каждый из которых подразделяется на признаки, которым в зависимости от их прогностической значимости присвоены различные значения в баллах, по сумме которых осложненное течение отличается от неосложненного с определением индекса неблагоприятного течения (ИНТ), и при индексе неблагоприятного течения менее +13 баллов течение пептической язвы оценивают как стабильно непрогрессирующее, а при индексе неблагоприятного течения +13 баллов и более у больного прогнозируют в динамике непрерывно рецидивирующее (агрессивное) течение с высоким риском развития осложнений.

Данный способ основан на проведении предварительного обследования и анализа состояния групп больных. С целью выявления группы пациентов, у которых наиболее вероятно предполагается неблагоприятное течение заболевания, была проведена оценка прогностической значимости различных клинических, лабораторных, эндоскопических, морфологических (гистологических) и иммунологических признаков пептической гастродуоденальной язвы.

Для решения данной задачи были выделены две подгруппы пациентов. В подгруппу А вошли 163 пациента с не осложненным течением пептической гастродуоденальной язвы. В подгруппу Б включены 116 человек с осложненным течением заболевания (кровотечение и перфорация).

Проведено сравнение в подгруппах по 99 параметрам.

Был применен метод последовательного анализа А.Вальда (цит. по Гланц С., 1998). Для каждой подгруппы больных устанавливали частоту выявления каждого признака, которую принимали как вероятность обнаружения признака не только в данной подгруппе больных, но и у каждого пациента этой группы.

Достоверные различия между группами по критерию 2 были выявлены по 87 показателям. Для каждого признака был определен диагностический коэффициент, который рассчитывали как десятичный логарифм отношения вероятности признака у больного подгруппы Б к частоте этого признака у больных подгруппы А. Для упрощения расчетов установили, что значение десятичного log>0,05 соответствует 1 баллу, а значение десятичного log<0,05 соответствует 0. Если признак встречался чаще у больного подгруппы Б, то значение коэффициента оценивали как положительную величину, если же у больного подгруппы А, то как отрицательную величину.

Полностью распределение всех признаков приведено в Таблице 1, из которой видно, что не все признаки обладают прогностическим значением.

Прогностическую значимость имеет сумма баллов диагностических коэффициентов - индекс неблагоприятного течения (ИНТ).

Поскольку известные способы контроля и прогнозирования течения язвенной болезни не давали точной картины процесса, нами при проведении исследований в перечень параметров, по которым проводилось вычисление, включены результаты микробиологических исследований.

Для математического определения величины индекса неблагоприятного течения, позволяющей с большой долей вероятности предполагать у больного агрессивное течение заболевания, воспользовались уравнением Байеса. Данное уравнение связывает априорную вероятность (наличие осложнения пептической язвы) с апостериорной (вероятность этого осложнения, определенная по величине индекса неблагоприятного течения). Если величину ошибки при диагностике состояния А (неосложненное течение) обозначить «а», а величину ошибки при диагностике состояния Б (осложненное течение) обозначить «b», то при сумме логарифмов указанных соотношений большей, чем log(1-b)/а, с установленным уровнем надежности можно диагностировать состояние Б.

За величину ошибки при диагностике неосложненного течения пептической язвы принята величина а=0,05, за величину ошибки при диагностике осложненного течения пептической язвы принята величина b=0,05.

log(1-b)/а=log(1-0,05)/0,05=log 19,0=+12,8 +13.

Таким образом, в качестве границы индекса тяжести было определено число +13.

Для каждого больного в обеих подгруппах ретроспективно был вычислен индекс неблагоприятного течения (см. чертеж и табл.2).

Из 163 пациентов с неосложненным течением индекс неблагоприятного течения +13 баллов и более был установлен только у 8 пациентов (4,9%). Среди 116 пациентов с осложненным течением индекс неблагоприятного течения +13 баллов и более был установлен у 99 человек (85,3%). Значит, индекс неблагоприятного течения +13 баллов и более ретроспективно был достоверно чаще у больных с осложненным течением пептической язвы ( 2=185,46; р<0,01).

Таким образом, по индексу неблагоприятного течения возможно ориентировочно определить тенденцию дальнейшего развития заболевания, даже в случае отсутствия осложнений на момент обследования.

При индексе неблагоприятного течения менее +13 баллов течение пептической язвы оценивали как стабильно не прогрессирующее, при индексе неблагоприятного течения +13 баллов и более - как непрерывно прогрессирующее (агрессивное). Установление этого факта должно сыграть существенную роль в определении показаний к операции у больных с неосложненным, но непрерывно рецидивирующим течением пептической язвы.

Информативность предлагаемого метода прогнозирования течения пептической гастродуоденальной язвы была оценена тремя критериями - чувствительностью, специфичностью и диагностической точностью.

Для этого у пациентов основной группы ретроспективно была изучена частота прогнозирования неблагоприятного течения у больных с осложненной и неосложненной пептической язвой.

В зависимости от совпадения результатов варианты ответа распределились следующим образом:

А - истинно положительные результаты (наличие индекса неблагоприятного течения +13 баллов и более у больных с осложненным течением заболевания) были у 99 человек;

В - ложно положительные результаты (наличие индекса неблагоприятного течения +13 баллов и более у пациентов с неосложненной язвой) были у 8 человек;

С - ложно отрицательные результаты (наличие индекса неблагоприятного течения менее +13 баллов у больных с осложненной язвой) были у 17 человек;

D - истинно отрицательные результаты (наличие индекса неблагоприятного течения менее +13 баллов у пациентов с неосложненной язвой) были у 155 человек.

Проверка предлагаемого метода с помощью уравнения Байеса выявила следующие характеристики его:







Таким образом, для прогнозирования течения пептической гастродуоденальной язвы можно использовать разработанную шкалу прогностической значимости различных признаков заболевания. При индексе неблагоприятного течения +13 баллов и более с вероятностью 95% и более у больного можно ожидать в динамике непрерывно рецидивирующее (агрессивное) течение с высоким риском развития осложнений, что требует проведения активной диспансеризации, своевременного противорецидивного лечения и даже выполнения планового оперативного вмешательства.

Исследование биопсийного материала, полученного во время проведения эндоскопического исследования, позволило проводить морфологическую диагностику патологических изменений слизистой оболочки желудка. Поэтому мы поставили перед собой задачу изучить характер изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки у больных язвенной болезнью, выявляемых при эндоскопическом исследовании. Полученные результаты показывают, что осложненное течение язвенной болезни протекает на фоне выраженного воспалительного процесса слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки, причем при осложненной язве желудка наблюдается эритематозная гастропатия и дуоденопатия (84,6%), а при осложненной язве двенадцатиперстной кишки практически в 2 раза (р<0,05) увеличивается число больных с эрозивной гастропатией и дуоденопатией. В то же время при осложненном течении язвенной болезни мы выявили достоверное снижение (р<0,05) числа больных с атрофией слизистой.

Учитывая важную роль инфекции H.pilory в этиологии и патогенезе язвенной болезни мы провели исследование обсемененности слизистой антрального отдела желудка H.pilory при осложненном течении язвенной болезни и провели анализ морфологических особенностей слизистой нейроэндокринной зоны желудка. При этом учитывали состояние эпителия, собственной пластинки и мышечной пластинки слизистой желудка; клеточный состав инфильтрата с учетом состояния эндокринных клеток. Оценку стадии воспалительной активности проводили с учетом визуально-аналоговой шкалы. Было установлено, что при осложненном течении язвенной болезни обсемененность слизистой антрального отдела H.pilory составляет 88,5-93,5%. По степени выраженности воспалительных изменений слизистой при осложненном течении язвенной болезни в наших исследованиях преобладает II и III стадия активности воспаления (92,1%). Изучая клеточный состав инфильтрата слизистой оболочки антрального отдела при неосложненном и осложненном течении язвенной болезни, нами выявлены морфологические сдвиги, отражающие нарушение механизмов местной защиты слизистой. Так, если при неосложненном течении, по сравнению с контрольной группой, отмечается резкое увеличение всех исследуемых клеток: числа МЭЛ, нейтрофилов и лимфоцитов, эозинофилов и плазмоцитов, то при осложненном течении при сравнении с неосложненным, число МЭЛ, нейтрофилов и лимфоцитов снижается, а количество плазмоцитов возрастает. Такая динамика морфологических сдвигов свидетельствует об ослаблении механизмов местной защиты слизистой. Причем для такого осложнения, как перфорация, характерно более выраженное снижение МЭЛ, обладающих свойствами Т-супрессоров (цитотоксических клеток), свидетельствующее о нарушении местного иммунитета, а при кровотечении увеличение количества плазмоцитов, отражающих нарушения гуморального иммунитета. Такие изменения подтверждают различия в механизмах патогенеза перфорации и кровотечения и позволяют считать снижение числа МЭЛ фактором риска развития перфорации, а повышение числа плазмоцитов - фактором риска развития кровотечения.

Оценка состояния ДЭС (диффузной эндокринной системы) слизистой оболочки антрального отдела желудка позволила установить, что при перфорациии меняется число А-тип клеток, вырабатывающих адреналин, и NA-клеток, вырабатывающих норадреналин, биогенные амины, относящиеся к группе катехоламинов, участвующих в регуляции метаболических процессов и регионарного кровотока и тем самым оказывающих прямое влияние на трофику тканей и нарушение процессов энергетического и пластического обменов в слизистой оболочке желудка, что приводит к снижению синтеза РНК и функций генетического аппарата клеток, обеспечивающих процессы физиологической регенерации. В результате этого происходит истощение тонуса и реактивности симпатико-адреналовой системы, что приводит к снижению продукции защитной слизи, развитию нейродистрофии и ослаблению цитопротективных свойств слизистой оболочки ее деструкции и развитию перфорации. Иными словами, при осложненном течении язвенной болезни ослабевают естественные защитные механизмы слизистой.

Совершенно иная картина наблюдается при кровотечении. В наших исследованиях выявлено увеличение гистаминпродуцирующих клеток (ECL), серотонинпродуцирующиих (ЕС) клеток и гастринпродуцирующих (G) клеток.

Увеличение количества гастринпродуцирующих G-клеток приводит к повышению выработки гастрина, являющегося мощным стимулятором желудочной секреции. Кроме того, под влиянием гастрина G-клеток происходит гиперплазия желудочных желез, что свидетельствует о его трофическом действии на слизистую оболочку желудка.

Гистамин, относящийся к группе биогенных аминов, вырабатывается ECL-клетками, расположенными вокруг париетальных клеток. Его избыточный синтез и накопление в ткани желудка, обусловленное увеличением числа ECL-клеток, вызывает нарушение трофики слизистой оболочки желудка, повышает проницаемость капиляров сосудистой стенки. Гастрин, связываясь с рецепторами ECL-клеток, стимулирует выделение гистамина, который, влияя на Н2 рецепторы париетальных клеток, вызывает гиперсекрецию и гиперацидность желудочного сока. Усиление роли кислотно-пептического фактора в сочетании с сосудорасширяющим действием и нарушениями трофики может привести к аррозии сосуда и развитию кровотечения.

Увеличение количества ЕС-клеток, вырабатывающих серотонин, способствует нарастанию микроциркуляторных расстройств и прогрессированию метаболических нарушений, создавая тем самым благоприятный фон для быстрого накопления токсических продуктов в тканях желудка и двенадцатиперстной кишки, развитию ишемии и, как следствие, угнетению местной физиологической резистентности слизистой оболочки, развитию деструкции тканей и, как конечный этап, возникновению кровотечения. Таким образом, увеличение адреналинсодержащих и норадреналинсодержащих клеток в биоптате слизистой оболочки антрального отдела желудка при язвенной болезни можно считать фактором риска развития перфорации, а увеличение числа ECL-, ЕС- и G-клеток - фактором риска развития кровотечения.

Одним из стимуляторов секреции желудочного сока и повышения его кислотности является гистамин, выделяемый тучными клетками, кроме того, этот биогенный амин проявляет себя как медиатор воспаления в очаге патологического воспаления, поэтому мы провели исследование состояния тучных клеток у больных с осложненным течением пептической гастродуоденальной язвы. При этом установлено, что при перфорации снижается количество незрелых - дегранулированных форм и повышается количество гранулированных - зрелых форм тучных клеток. При кровотечении отмечена совершенно иная картина. Число дегранулированных форм возрастает, а гранулированных - снижается. При этом высвобождающийся при дегрануляции гистамин способствует локальному повышению проницаемости сосудов подслизистого слоя, усилению трофических и гемодинамических нарушений, а тем самым и ухудшению защитной способности гастродуоденальной слизистой, процессов клеточной регенерации и супрессии тканевой иммунной защиты.

Таким образом, увеличение числа дегранулированных форм тучных клеток в биоптате слизистой нейроэндокринной зоны можно считать фактором риска развития кровотечения.

Практически любые более или менее продолжительные патологические процессы сопровождаются формированием вторичной иммунной недостаточности, способствующей утяжелению и хронизации заболевания. Изучение иммунных механизмов в патогенезе осложнений язвенной болезни с прогнозированием их развития является актуальной проблемой, которая еще недостаточно изучена. Поэтому была предпринята попытка выявить характер иммунологических сдвигов у больных при перфорации и кровотечении.

Иммунологический статус больных с осложненным течением язвенной болезни характеризовался снижением активности Т- и В-звеньев иммунитета. Причем при перфоративной язве отмечено значительное снижение числа CD16+ и NLA-DR+ клеток, что свидетельствует об активном участии цитотоксических клеток в этом процессе. Анализируя зависимость между показателями иммунитета у больных с перфорацией путем сравнения коэффициентов парной корреляции, выявлено уменьшение числа корреляционных связей в основном CD+ и NLA-DR клеток. Выявлена выраженная отрицательная корреляция CD25+ клеток с CD8+ и NLA-DR клетками, что свидетельствует о преобладании клеточных иммунных реакций.

Выраженные иммунологические сдвиги были выявлены у больных с кровотечением. Они касались всех параметров иммунитета за исключением CD56+ клеток. Наиболее выраженные изменения отмечены как у CD3, CD4+ клеток (Т-хелперы), так и CD8+ клеток (Т-цитотоксические лимфоциты) и CD16+ цитотоксических клеток. Резкое снижение этих показателей, очевидно, связано с миграцией клеток в зону воспаления, а повышение экспрессии CD25+ маркера в сочетании со снижением числа NLA-DR+ клеток отражает выраженную активность местного воспалительного процесса. Эти изменения подтверждаются увеличением числа корреляционных связей, а также количеством клеток, в них участвующих. В то же время при кровотечении, в отличие от перфорации, усиливается роль гуморального иммунного ответа, что подтверждается выраженной корреляцией CD22+ с общим числом СD3+ клеток, с Т-хелперами (CD4+) и Т-цитотоксическими лимфоцитами (CD8+), которые являются основными клетками, участвующими в иммунных реакциях. Одновременно с этим возрастает роль активационного NLA-DR + маркера, цитотоксических CD16+ клеток и экспрессия рецептора -цепи ИЛ-2 (CD25+).

Таким образом, иммунологические сдвиги при перфорации и кровотечении позволяют предположить различные патогенетические механизмы развития этих осложнений пептической гастродуоденальной язвы. Так, при перфорации ведущее значение имеют клеточные иммунные реакции, а при кровотечении преобладает гуморальное звено иммунитета. Важное значение в иммунных реакциях при осложненном течении язвенной болезни играют цитотоксические CD16+клетки с морфологией БГЛ, которые являются активными участниками корреляционных пар. Большие гранулярные лимфоциты - это популяция лимфоцитов, способная распознавать клетки, поверхность которых лишена или утратила частично свои молекулы МНС, а также распознают и уничтожают клетки-мишени, если поверхность этих клеток покрыта связавшимися с ней специфическими антителами по типу антигензависимой клеточной цитотоксичности. Они являются компонентом естественного (врожденного) иммунитета, наибольшая значимость которого проявляется в процессе воспаления. Практически любое нарушение целостности организма и любая активация иммунного процесса связана с воспалением, а его начальная фаза обязательно включает факторы естественного иммунитета (Зарецкая Ю.М., 2002). Сам воспалительный процесс - это сложное явление, в развитии которого одним из факторов являются медиаторы (гистамин, серотонин и др). Поэтому была изучена роль БГЛ и биогенных аминов в развитии осложненного течения пептической гастродуоденальной язвы.

На втором этапе было проведено исследование коэффициентов парной корреляции среди БГЛ, в том числе с учетом содержания различных гранул. Исследование этих показателей у здоровых не выявило каких-либо значимых результатов.

При неосложненном течении выявлена единственная корреляция между общим числом БГЛ и числом адреналиннесущих клеток (r=0,87).

В то же время при перфорации число корреляций значительно усиливалось и коэффициенты корреляции между всеми клетками были значимыми (r=0,892-0,993). При кровотечении корреляционные звязи были также выраженными и в них участвовали все изучаемые БГЛ (r=0,556-0,707).

Эти данные еще раз подтвердили различия в механизмах иммунного ответа при неосложненном и осложненном течении пептической гастродуоденальной язвы.

Следующим этапом было изучение роли биогенных аминов в реакции иммунного реагирования при неосложненной и осложненной пептической гастродуоденальной язве. Для полного представления роли биогенных аминов были проведены исследования с внесением в тест-системы моноаминов. В результате во всех группах было выявлено однонаправленное снижение числа CD3+, CD4+, CD8+, CD25+ клеток и повышение CD22+, CD16+, CD56+, NLA-DR+ клеток. В то же время при неосложненном течении более выраженное снижение касалось числа CD3+ и CD8+ клеток, при перфорации наиболее значительные сдвиги наблюдаются при введении в тест-систему серотонина и гистамина, а при кровотечении резко снижается число CD25+ клеток и возрастает число NLA-DR+ клеток. Указанные изменения являются отражением активного участия иммунной системы в развитии воспаления, путем воздействия на повышение проницаемости сосудистой стенки, а также активации макрофагов, активируемых цитокинами, в частности ИЛ-2.

Ниже приведены примеры прогнозирования течения пептической гастродуоденальной язвы и ее осложнений.

Пример №1. Больной Б., 64 лет, И/Б 784/2 Диагноз: Язвенная болезнь. Язва антрального отдела желудка, осложненная кровотечением.

Поступил в отделение кровотечений ГКБ №5 03.01.03 г. по экстренным показаниям с признаками желудочно-кишечного кровотечения с жалобами на общую слабость, черный жидкий стул. При обследовании выявлена бледность кожных покровов, тахикардия, снижение А/Д, снижение эритроцитов до 2.7×1012/л, Hb 85 г/л, СОЭ 32 мм/ч.

Из анамнеза выяснено, что он страдает язвенной болезнью более 10 лет. Обострения были редкими 1 раз в 2-3 года. В 2002 году проходил обследование в эндоскопическом кабинете поликлиники №2, в результате которого определен высокий риск развития осложнения (ИНТ=35) (см. таблицу 3). Больному предложено оперативное лечение, от которого он отказался. Больному проведен курс эрадикационной терапии с использованием стандартной схемы 1-й линии и местное лечение через эндоскоп. Рекомендовано активное диспансерное наблюдение. Однако больной рекомендации врача не выполнял.

При эндоскопическом исследовании больного в 2003 г. в антральном отделе желудка по малой кривизне выявлена язва диаметром 13 мм и глубиной до 5 мм, в крае которой виден тромбированный сосуд.

Для данного больного с ИНТ=35 риск развития осложнения реализовался.

Пример №2. Больной Ф. 36 лет, И/Б 1802. Диагноз: Язвенная болезнь. Язва антрального отдела желудка, осложненная перфорацией.

Поступил в хирургическое отделение ГКБ №1 18.02.02 г. с жалобами на кинжальные боли в животе.

Из анамнеза установлено: страдает язвенной болезнью с 1998 года. Ежегодно более 2 раз в год отмечает обострение заболевания. Лечение и рекомендации врачей выполняет нерегулярно. Последнее обострение отмечено в октябре 2001 года. При обследовании в антральном отделе видна язва 15 мм в диаметре, глубиной до 5 мм. Слизистая вокруг гиперемирована, отечна с острыми эрозиями. Гиперацидность по данным амбулаторной карты.

При поступлении выявлены клинические признаки перфоративной язвы и больной оперирован. Во время операции в антральном отделе обнаружен язвенный дефект 15 мм в диаметре с перфорационным отверстием до 5 мм в дне.

Ретроспективно произведен расчет ИНТ (см. табл.4) сумма баллов ИНТ=38. Для данного больного существующий риск развития осложнения реализовался.

Пример №3. Больной Е. 28 лет. Диагноз: Язвенная болезнь. Язва луковицы ДПК.

Обратился в поликлинику к терапевту 10.11 2002 г. с жалобами на боли в эпигастральной области, тошноту, изжогу. Из анамнеза: страдает язвенной болезнью 7 лет. Обострения заболевания отмечает 1 раз в год. При эндоскопическом исследовании выявлена язва передней стенки луковицы ДПК диаметром 4 мм, глубиной до 3 мм. Эритематозная гастропатия и дуоденопатия. Гиперацидность. Больному рассчитан ИНТ=-67 (см. табл.5). У данного больного крайне низкая степень риска развития осложнения. Тем не менее, больной продолжает наблюдаться амбулаторно у врача гастроэнтеролога. За 2-летний период наблюдения осложнения течения язвенной болезни не наблюдалось.

Пример №4. Больная Л., 65 лет, И/Б 176 Диагноз: Язвенная болезнь, впервые выявленная. Язва тела желудка, осложненная кровотечением.

Поступила в отделение кровотечений ГКБ №5 03.01.03 г. по экстренным показаниям с признаками желудочно-кишечного кровотечения с жалобами на боли в эпигастральной области, общую слабость, недомогание, тошноту, черный жидкий стул.

Из анамнеза выяснено, что ранее язвенной болезнью не страдала. Заболела остро.

При обследовании выявлена бледность кожных покровов, тахикардия, снижение А/Д, снижение эритроцитов до 2.7×1012 /л, Hb 85 г/л, СОЭ 32 мм/ч.

При эндоскопическом исследовании в верхней трети тела желудка по задней стенке и большой кривизне виден язвенный дефект диаметром 12×15 мм и глубиной до 3-4 мм, в центре которого виден сгусток. Слизистая вокруг отечна, гиперемирована.

В анализе крови: снижение эритроцитов до 3.1×1012/л, Hb 101 г/л, СОЭ 32 мм/ч. По таблице ретроспективно вычислен ИНТ=33 (см. табл.6).

Для данной больной с ИНТ=33 риск развития осложнения реализовался.

Пример №5. Больная Г. 25 лет. Амбулаторное наблюдение. Диагноз: Язвенная болезнь. Язва луковицы ДПК.

Обратилась в поликлинику с жалобами на боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту.

Из анамнеза выяснено, что страдает язвенной болезнью 2 года, когда была оперирована по поводу прободной язвы. Обострения заболевания в течение 2-х лет не отмечала. Настоящее обострение в течение 2-х недель.

При эндоскопическом исследовании в луковице ДПК видны множественные точечные эрозии на фоне гиперемии и отека слизистой. Рубцовая деформация луковицы ДПК. Гиперемия слизистой желудка. Ретроспективно произведен расчет ИНТ (см. табл.7). Сумма баллов ИНТ=18. Для данной больной течение заболевания расценивается как неблагоприятное с высоким риском развития повторного осложнения. Предложено оперативное лечение в объеме резекции желудка. Больная категорически отказалась от операции. Проведен курс эрадикационной терапии препаратами 1-й линии. Проводится активное диспансерное наблюдение. Рекомендовано проводить эндоскопический контроль 2 раза в год.

Пример №6. Больная К. 33 лет. Амбулаторное наблюдение. Диагноз: Язвенная болезнь. Язва желудка, впервые выявленная.

Обратилась в поликлинику с жалобами на сильные боли в эпигастральной области, тошноту, рвоту, приносящую облегчение.

Из анамнеза: заболела остро 2 недели назад, когда после погрешностей в питании появились вышеуказанные жалобы. Лечилась дома самостоятельно. 28.09.04 обратилась в поликлинику к участковому терапевту и была направлена на эндоскопическое исследование.

29.09.04 проведено эндоскопическое исследование. В желудке по задней стенке н/3 тела выявлена большая язва диаметром 30×20 мм и глубиной до 15 мм, с подрытыми краями. На дне грязно-серый налет фибрина. Слизистая желудка и ДПК гиперемирована, отечна.

Морфологическое исследование биоптата - выраженная инфильтрация слизистой лимфоцитами, нейтрофилами, плазмоцитами. Геликобактерный гастрит.

У больной рассчитан ИНТ=48 (см. табл.8), что указывает на неблагоприятное течение и высокий риск развития осложнения. Больной рекомендовано оперативное лечение в объеме резекции желудка. Получено согласие и больная госпитализирована в хирургическое отделение. На операции выявлена язва тела желудка, пенетрирующая в круглую связку. Выполнена резекция желудка Бильрот-1. В данном случае риск развития осложнения реализовался, но благодаря расчету ИНТ больная своевременно направлена на оперативное лечение, что позволило предотвратить развитие угрожающих жизни последствий осложнения.

Приведенные примеры показывают, что предложенный способ можно использовать для прогнозирования течения пептической гастродуоденальной язвы и ее осложнений, что позволяет снизить число осложнений, приводящих к инвалидизации и летальности больных язвенной болезнью. Кроме того, данный способ позволяет проводить необходимые исследования, расчеты и делать обоснованные выводы и прогнозы о течении болезни с помощью компьютерных программ, разрабатываемых для этих целей, что значительно облегчит труд врачей и позволит вести постоянный автоматизированный контроль за больными. 

Таблица 2

Распределение больных в зависимости от значения индекса неблагоприятного течения 
Подгруппа больных Значение индекса неблагоприятного течения 
Менее +13 баллов +13 баллов и более 
Неосложненное течение (n=163) 155 (95,1%) 8 (4,9%) 
Осложненное течение (n=116) 17 (14,7%) 99 (85,3%) 



ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ прогнозирования течения пептической гастродуоденальной язвы и ее осложнений, включающий фиброгастродуоденоскопическое исследование и определение длительности язвенного анамнеза, пола, возраста пациента, суммирование баллов всех диагностических критериев, рассчитанных по формуле Байеса, прогнозирование течения по результату суммирования, отличающийся тем, что интегральную оценку проводят с учетом показателей ушивания перфоративной язвы в анамнезе, кровотечения в анамнезе, частоты обострений язвенной болезни, жалоб, кислотности, локализации язвенного дефекта, диаметра и глубины язвенного дефекта, сопутствующих изменений слизистой оболочки, с учетом выявленного при гистологическом исследовании наличия хеликобактерной инфекции, активности воспаления, выраженной атрофии, клеток, инфильтрирующих слизистую оболочку, эндокринных клеток, тучных клеток, иммунологических показателей, каждый из которых подразделяется на признаки, которым в зависимости от их прогностической значимости присвоены различные значения в баллах, по сумме которых осложненное течение отличается от неосложненного с определением индекса неблагоприятного течения (ИНТ), и при индексе неблагоприятного течения менее +13 баллов течение пептической язвы оценивают как стабильно не прогрессирующее, а при индексе неблагоприятного течения +13 баллов и более у больного прогнозируют в динамике непрерывно рецидивирующее (агрессивное) течение с высоким риском развития осложнений.