СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ


RU (11) 2143684 (13) C1

(51) 6 G01N33/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 06.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1999.12.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 98104933/14 
(22) Дата подачи заявки: 1998.03.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.03.16 
(45) Опубликовано: 1999.12.27 
(56) Аналоги изобретения: Лильин Е.Т. и др. Генетика для врачей. - М.: Медицина, 1990, с.240-241. SU 1425543 A, 23.09.88. SU 1515109 A1, 15.10.89. SU 1617378 A1, 30.12.90. SU 1742725 A1, 23.06.92. SU 1264079 A1, 15.10.89. SU 1777086 A1, 23.11.92. 
(71) Имя заявителя: Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей 
(72) Имя изобретателя: Горбатовский Я.А.; Филимонов С.Н.; Ещева Л.А.; Лотош Е.А.; Лузина Ф.А.; Гафаров Н.И. 
(73) Имя патентообладателя: Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей 
(98) Адрес для переписки: 654080, Кемеровская обл., Новокузнецк, пр.Строителей, 5, ГИДУВ, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВЕРОЯТНОСТИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 12-ПЕРСТНОЙ КИШКИ 

Изобретение относится к медицине, в частности гастроэнтерологии. Способ основан на определении генетических маркеров системы АВО. Дополнительно определяют маркеры систем MN, Р, Льюис, иммуноглобулина Gm 1, типы гаптоглобина (Нр), трансферрина (Tf), альфа-1-антитрипсина (I-AT), кислой фосфатазы (АСР), фосфоглюкомутазы (РGМ), эстеразы D (EsD). Определяют тип ушной серы. Для каждого маркера определяют прогностический коэффициент (ПК) в соответствии с таблицей, приведенной в конце описания изобретения. Суммируют полученные ПК. При сумме ПК, равной + 10 и выше, прогнозируют предрасположенность к развитию язвенной болезни 12-перстной кишки. При сумме ПК, равной - 10 и менее, прогнозируют резистентность к возникновению язвы. Способ точен, высоко информативен. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Язвенная болезнь является одним из самых распространенных заболеваний органов пищеварения и встречается у 6-15% населения (Дж. Гвиган, 1996).

В настоящее время язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) встречается в 4,5 раза чаще, чем язва желудка (М.М.Богер, 1986). Заболевание встречается чаще всего в наиболее трудоспособном возрасте: от 30 до 50 лет - 62,6% - 78%, после 60 лет ЯБДПК встречается в 3%, а после 75 лет - в 1% случаев (Л. Н. Валенкевич, 1987). Обострения болезни затягиваются на недели и месяцы, вызывают тяжелые осложнения (перфорация, пенетрация, кровотечение), нередко инвалидизацию и смертельные исходы (Ф.И.Комаров, А.В.Калинин, 1995; А.И.Хазанов и соавт., 1996).

Доказано, что в развитии ЯБДПК большую роль играет генетическая предрасположенность (Е.Н.Артемьев и соавт. 1976; Е.Т.Лильин и соавт. 1990 и др.). В связи с этим, актуальной является проблема ранней диагностики предрасположенности к ЯБДПК.

В ряде исследований показано, что важную роль имеет отягощенная по ЯБДПК наследственность, а также ряд генетических маркеров, в частности группа крови O (1) и отсутствие секреции по системе ABH (Е.Т.Лильин и соавт., 1990).

Другие генетические маркеры у больных ЯБДПК практически не изучались. Так как генетические маркеры не изменяются на протяжении всей жизни человека, возможно их раннее определение с целью формирования групп риска по возникновению ЯБДПК уже в детском возрасте, задолго до дебюта заболевания.

Известны способы прогнозирования вероятности развития ЯБДПК на основании наличия отягощенной наследственности, курения, неправильного питания, обсемененности слизистых оболочек желудка и двенадцатиперстной кишки различными типами Helicobacter pylori, некоторых генетических маркеров (В.А. Спицин, 1985; О.Прокоп, В.Гелер, 1994; Г.Н. Дранник, Г.М.Дизик, 1990).

Наиболее близким к заявляемому является способ, заключающийся в том, что в качестве прогностических критериев служат возраст, пол, число родственников, больных ЯБДПК, гастритом, раком желудка, группы крови ABO, резус, типы ABH - секреции и способность ощущать вкус фенилтиокарбамида. Все эти факторы риска оценены в баллах и при сумме баллов более +9 вероятность возникновения ЯБДПК составляет 90%. В свою очередь, при сумме баллов -9 и менее с 90% вероятностью можно утверждать, что у обследуемого нет предрасположенности к дуоденальной язве (Е. Т.Лильин и соавт. Генетика для врачей, М., Медицина, 1990).

Указанный способ обладает рядом недостатков: 1 - небольшое число используемых генетических маркеров, 2 - трудность выявления заболеваний у родственников I, II, а тем более III степени родства.

Задачей настоящего изобретения является повышение точности прогнозирования вероятности развития ЯБДПК путем увеличения количества анализируемых генетических маркеров.

Это достигается тем, что помимо маркера группы крови ABO дополнительно определяются маркеры систем MN, P, Льюис, Gm 1, Hp, Tf, 1-AT, ACP, PGM, EsD и тип ушной серы и при значении прогностического коэффициента (ПК) +10 прогнозируют высокий риск развития ЯБДПК, а при ПК -10 баллов прогнозируют отсутствие риска.

Новизна способа: 1 - повышение числа используемых новых, по сравнению с прототипом маркеров, 2 - исключение используемых ранее маркеров резус и ABH - секреции, как неинформативных.

Сущность способа заключается в следующем: предварительно и однократно определяют фенотипы следующих систем: группы крови ABO, резус, MN, P, Льюис, типы гаптоглобина (Hp), трансферрина (Tf), группоспецифического компонента (Gc), иммуноглобулина Gml, альфа-1-антитрипсина ( 1-AT), кислой фосфатазы (ACP), фосфоглюкомутазы (PGM) и эстеразы D (EsD) эритроцитов, типы ушной серы и ABH - секреции у здоровых людей. Это будет контролем для группы больных ЯБДПК. Затем эти же маркеры определяются у больных ЯБДПК и сравниваются с контролем по критерию 2.

При анализе распределения маркеров между больными и здоровыми оказалось, что среди лиц с ЯБДПК статистически достоверно увеличено число носителей группы крови O (1) (2 = 7,89; p < 0,05), фенотипов P (-) (2 = 5,29; p < 0,05), Льюис a-b+ (2 = 8,34; p< 0,05), Gml (-) (2 = 13,54; p < 0,01). Полностью распределение всех маркеров приведено в таблице N 1, из которой видно, что не все маркеры обладают прогностическим значением.

После этого для каждого маркера определяется прогностический коэффициент (ПК) в баллах по формуле:



где P1 - распространенность маркера у больных, P2 - распространенность этого же маркера у здоровых. ПК определены для всех 15 маркеров и приведены в таблице N 1. Важную роль играет знак, стоящий перед ПК: маркеры с положительным значением увеличивают риск развития ЯБДПК, а с отрицательным - уменьшают. Чем больше абсолютная величина ПК, тем выше его прогностическая значимость. Наиболее высокий риск развития язвы ДПК существует для лиц - обладателей фенотипов 1 - антитрипсина M1M3 и M2M3 (по +4 балла), EsD 1-2 (+3 балла), 1 - AT M2S (+3 балла). Наиболее выраженное, протекторное действие у обладателей маркеров 1 -AT M1S (-5 баллов), Льюис a-b- (-3 балла), 1 -AT M1M2 (-3 балла). Ряд генетических систем оказались неинформативными (резус, Gc, ABH - секреция), поэтому они были исключены из прогностической системы. Окончательный вариант представлен в таблице N 2.

Использование предложенной нами прогностической системы заключается в простом арифметическом сложении показателей всех ПК с учетом знака (положительная величена ПК маркера прибавляется, а отрицательная - вычитается из суммарного значения ПК). При сумме ПК всех маркеров +10 баллов и выше прогнозируется предрасположенность к развитию ЯБДПК, а при сумме ПК = -10 баллов и меньше - резистентность к возникновению язвы. Соответственно, чем выше итоговая сумма ПК, тем выше ее прогностическое значение. При промежуточных цифрах (от +10 до -10) прогноз неопределенный.

Обследование проводится однократно, определяются 12 генетических маркеров, затем данные анализируются с помощью таблицы N 2. При сумме ПК +10 баллов и выше данным лицам рекомендуются лечебно - профилактические мероприятия, направленные на предупреждение возникновения ЯБДПК. Обследованные, резистентные к развитию ЯБДПК (ПК = -10 баллов и меньше) могут быть рекомендованы на профессии с высоким уровнем факторов риска язвообразования (постоянное нервно - психическое напряжение, нерегулярное питание, сухоедение, вахтовый метод работы и т.д.). Лица с неопределенным прогнозом делятся на две группы: с отрицательным значением суммарного ПК (но не доходящим до порогового - от 0 до -10 баллов) - "вероятно устойчивые" к возникновению ЯБДПК и с положительным значением ПК (также меньше пороговой величины - от 0 до +10 баллов) - "вероятно предрасположенные" к возникновению дуоденальной язвы. Для первой группы рекомендуется ведение здорового образа жизни, для второй - тщательное диспансерное наблюдение, первичная профилактика развития ЯБДПК (регулярное питание, избегать стрессов, рекомендовать фитотерапию, физиолечение, санаторно - курортное лечение и др.).

Предложенная нами система апробирована на ряде крупных предприятий города и зарекомендовала себя с положительной стороны. Планируется широкое внедрение данного способа прогнозирования в учреждениях практического здравоохранения.

В качестве примера использования нашей системы прогнозирования риска развития ЯБДПК приводим реальные наблюдения.

Пример N 1. История болезни N 273. Больной Б., 48 лет. Диагноз: ЯБДПК, стадия обострения. Выявлены следующие маркеры: O (1), резус (+), MN, P (-), Le a-b+, влажный тип ушной серы, Gml (-), секретор no ABH - секреции, Hp 1-1, Tf cc, Gc 1-1, 1 -AT M1M1, ACP aa, PGM 1-2, EsD 1-2. Сумма ПК составила: 1+0+0+1+1+0+1+0+1+0+0+1+2+0+3 = +11 баллов. Для данного больного существующий риск развития ЯБДПК реализовался.

Пример N 2. История болезни N 312. Больная К., 36 лет. Диагноз: ЯБДПК, вне обострения. Хр. гастрит с повышенной секреторной функцией, ст. обострения. Рубцовая деформация луковицы ДПК. У больной обнаружены группы крови AB (IV), резус (+), NN, P (-), Le a+b-, влажный тип ушной серы, Gml (-), несекретор по системе ABH, Hp 2-1, Tf cc, Gc 1-2, 1 -AT M1M3, ACP bb, PGM 2-2, EsD 2-2. Сумма ПК = 1+0+1+1+1+0+1+0+0+0+0+4+0+1+2 = +12 баллов. Генетическая предрасположенность к ЯБДПК также реализовалась.

Пример N 3. Ф., 40 лет, выполнена ФГДС, патологии не обнаружено. Его маркеры: группы крови B (III), резус (+), ММ, P(+), Le a-b-, сухой тип ушной серы, Gml (+), секретор по ABH - системе, Hp 2-1, Tf cc, Gc 1-2, 1 -AT M2M2, ACP ab, PGM 1-1, EsD 1-1. Сумма ПК = -2+0+0-1-3-1-2+0+0+0+0-1-1+0+0 = -11 баллов. По системе прогнозирования определена устойчивость к развитию ЯБДПК, что подтверждено данными ФЭГДС.

Пример N 4. И., 37 лет, при отсутствии жалоб со стороны органов ЖКТ сделана ФЭГДС с профилактической целью - норма. У данной обследованной выявлены: группа крови A (II), резус (-), MN, P (+), Le a-b-, влажный тип ушной серы, Gml (+), секретор по системе ABH, Hp 2-2, Tf cc, Gc 1-2, 1 AT M1M2, ACP bc, PGM 1-2, EsD 1-1. ПК = 0+0+0-1-3+0-2+0+0+0+0-3-2+0+0 = -11 баллов. У данной женщины также определена резистентность к ЯБДПК, верифицированная отсутствием язвы при обследовании.

Приведенные примеры показывают, что с помощью разработанной нами прогностической системы можно с использованием генетических маркеров выделять лиц, предрасположенных или устойчивых к возникновению ЯБДПК. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ диагностики предрасположенности к язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) путем определения генетических маркеров системы АВО, отличающийся тем, что дополниельно определяют маркеры систем MN, P, Льюис, иммуноглобулина Gm1, типы гаптоглобина (Hp), трансферрина (Tf), альфа-1-антитрипсина (1-AT), кислой фосфатазы (АСР), фосфоглюкомутазы (PGM) и эстеразы D (ESD) эритроцитов, а также тип ушной серы, затем для каждого маркера определяют прогностический коэффициент (ПК) в баллах, а именно при выявлении в системе АВО маркера 0 устанавливают ПК, равным +1, маркера А - равным 0, маркера В - равным -2, маркера АВ - равным +1, при выявлении в системе MN маркера ММ устанавливают ПК, равным 0, маркера MN - равным 0, маркера NN - равным +1, при выявлении в системе P маркера P (-) устанавливают ПК, равным +1, маркера P (+) - равным -1, при выявлении в системе Льюис маркера (a - b+) устанавливают ПК, равным +1, маркера (a - b-) - равным -3, маркера (a + b-) - равным +1, маркера (a + b+) - равным -1, при выявлении влажного типа ушной серы устанавливают ПК, равным 0, сухого типа ушной серы - равным -1, при выявлении в системе Gm1 маркера Gm1(-) устанавливают ПК, равным +1, маркера Gm1(+) - равным -2, при выявлении в системе PGM маркера 1 - 1 устанавливают ПК, равным 0, маркера 1 - 2 - равным 0, маркера 2 - 2 - равным +1, при выявлении в системе EsD маркера 1 - 1 устанавливают ПК, равным 0, маркера 1 - 2 - равным +3, маркера 2 - 2 - равным +2, при выявлении в системе Hp маркера 1 - 1 устанавливают ПК, равным +1, маркера 2 - 1 - равным 0, маркера 2 - 2 - равным 0, при выявлении в системе Tf маркера (СС) устанавливают ПК, равным 0, маркера (bc) - равным +1, маркера (cd) - равным 0, при выявлении в системе 1-AT маркера М1 М1 устанавливают ПК, равным +1, маркера М1 М2 - равным -3, маркера М1 М3 - равным +4, М2 М2 - равным -1, маркера М2 М3 - равным +4, маркера М3 М3 - равным 0, маркера М1 S - равным -5, маркера М2S - равным +3, маркера М1Z - равным -2, маркера M3Z - равным 0, при выявлении в системе АСР маркера (аа) устанавливают ПК, равным +2, маркера (bb) - равным 0, маркера (cc) - равным 0, маркера (ab) - равным -1, маркера (bc) равным -2, маркера (ас) - равным -2, суммируют ПК всех маркеров с учетом знака, и при сумме ПК, равной +10 и выше баллов, прогнозируют предрасположенность к развитию ЯБДПК, а при сумме ПК, равной -10 и менее баллов, прогнозируют резистентность к возникновению язвы.