СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ


RU (11) 2231794 (13) C2

(51) 7 G01N33/84, G01N33/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 06.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.06.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002116073/15 
(22) Дата подачи заявки: 2002.06.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.06.18 
(43) Дата публикации заявки: 2004.01.20 
(45) Опубликовано: 2004.06.27 
(56) Аналоги изобретения: ИВАШКИН В.Т. Регуляция ионного транспорта в слизистой желудка и ее резистетности в норме и патологии. Автореферет дисс. на соиск. учен. степ. докт. мед. наук. - Л., 1977, с.31. RU 2143684 С1, 27.12.1999. RU 2043635 С1, 10.09.1995. RU 2093829 С1, 20.10.1997. 
(72) Имя изобретателя: Мануйлов А.М. (RU); Лищенко А.Н. (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Мануйлов Александр Михайлович (RU); Лищенко Алексей Николаевич (RU); Краснодарская Краевая клиническая больница им. проф. С.В. Очаповского (RU) 
(98) Адрес для переписки: 350063, г.Краснодар, ул. Седина, 4, Кубанская государственная медицинская академия, зав. патентным отделом Т.А. Дорониной 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в гастроэнтерологии. Сущностью способа является определение уровня обратной диффузии ионов водорода и прогнозирование риска развития язвенной болезни при значении этой величины более нуля миллимолей за 15 минут. Применение способа позволяет: сокращать койко-дни за счет возможности использования профилактического лечения язвенной болезни, сокращения летальности; улучшать результаты консервативного и хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, снижать частоту случаев, требующих хирургического вмешательства. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к гастроэнтерологии, и может быть использовано для определения уровня обратной диффузии ионов водорода через слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки как прогностического признака образования гастродуоденальных язв.

В настоящее время язвенная болезнь занимает одно из первых мест среди заболеваний пищеварительной системы. Подходы в лечении неоднозначны и порой противоречивы. Всех интересует вопрос, каков риск рецидива язвенной болезни у конкретного пациента, достаточно ли ограничиться курсовой консервативной терапией или надо оперировать больного и есть ли необходимость производить у него антацидные процедуры (ваготомия, резекция желудка) во избежание риска повторного образования язвы. В этой связи интересно вспомнить об определении обратной диффузии ионов водорода, которую большинство считают одним из ключевых патогенетических механизмов образования язв. Такое изменение ионной проницаемости можно использовать как прогностический критерий для определения тактики лечения язвенной болезни.

Известен способ прогнозирования риска развития язвенной болезни, предложенный Копытовым Е.Л. (Копытов Е.Л. Значение некоторых патогенетических факторов язвенной болезни двенадцатиперстной кишки в выборе объема органосохраняющего оперативного вмешательства. - Автореферат дисс. на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - Краснодар. - 1997. -18 с.). Автор для прогнозирования рецидива язвы после дуоденопластики кроме фиброгастродуоденоскопии, рентгенологического исследования, исследования секреторной (аспирационно-титрационный метод и интрагастральная рН-метрия) и моторно-эвакуаторной функции желудка и двенадцатиперстной кишки использовал оригинальную методику изучения резистентности слизистой двенадцатиперстной кишки путем интрадуоденальной перфузии. Зонд для осуществления метода представлял собой 4-канальную резиновую трубку, снабженную тремя надувными манжетами - двух дуоденальных и гастральной. Один из каналов зонда сообщался с дуоденальными манжетами, другой с гастральной. Оставшиеся два канала зонда служили для перфузии тестовых растворов и открывались на участке зонда между дуоденальными манжетами. Зонд устанавливали так, чтобы проксимальная дуоденальная манжета располагалась сразу за привратником, а гастральная - перед ним. Наполнение манжет воздухом обеспечивало предотвращение попадания в диагностический промежуток желудочного сока, желчи и панкреатического секрета. После установки зонда и раздувания манжет воздухом проводилась перфузия 100 мл 0,9% раствором NaCl в течение 15 мин. Увеличение рН говорило о количестве секретируемого бикарбоната, концентрацию которого расчитывали по формулам:

рН=14-рОН,

рOН=14-рН,

рОН=-lg[НСO-3],

[НСО-3]=10-рOH

Скорость ОДН+ определяли перфузией 100 мл 0,1н. раствором НС1 в течение 15 мин. Увеличение рН говорило о количестве протонов, диффундировавших в слизистую двенадцатиперстной кишки. Расчет производили по формулам:

рН=-lg [Н+],

[Н+]=10-pH,

ОДH+=10-pHисх -10-pHкон

Из полученных данных (ОДН+, ммоль/15 мин, дебит бикарбоната слизистой, ммоль/15 мин) вычисляли коэффициент барьерной функции слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки, при значениях которого более 10 риск образования язв отсутствовал, а при значении этого коэффициента менее 3 наблюдалась высокая корреляция с рецидивом язвы двенадцатиперстной кишки.

Недостатком этого способа является его трудоемкость, сложность установки зонда, а порой и невозможность в условиях рубцово-язвенной деформации и стеноза, требующая рентгенологического контроля, недоступность многоканального и многоманжетного зонда.

За прототип нами принят способ изучения ионной проницаемости слизистой оболочки желудка, проводимый с помощью инфузионного теста и определяющий обратную диффузию ионов водорода, что позволяет косвенно судить о риске развития язв гастродуоденальной зоны (Ивашкин В.Т. Регуляция ионного транспорта в слизистой желудка и ее резистентности в норме и патологии. - Автореферат дисс. на соискание ученой степени доктора медицинских наук. - Ленинград. - 1977. - 31 с.).

Изучение ионной проницаемости слизистой оболочки желудка проводят с помощью инфузионного теста. У обследуемого через назогастральный зонд откачивают все содержимое желудка, промывают желудок дистиллированной водой и затем в зависимости от задач исследования вводят тестовый раствор, который имеет один из следующих составов: 1) 80 ммоль/л НСl, 40 ммоль/л NaCl, 78 ммоль/л маннитола и 25 mC51 СrСl3; 2) 120 ммоль/л НСl, 10 ммоль/л NaCl, 78 ммоль/л маннитола и 25 mC51 СrСl3; 3) 160 ммоль/л НС1, 9 ммоль/л NaCl и 25 mC51 СrСl3. Введенный раствор перемешивается в желудке, затем забирают 30 мл желудочного содержимого для последующего анализа. Через 20 мин аспирируют все оставшееся желудочное содержимое. В обеих порциях определяют концентрации ионов Н+, Na+, K+, Сl-. Количество желудочного содержимого, эвакуировавшегося в тонкую кишку за период исследования, определяют по остаточной радиоактивности с помощью устройства СИЧ 5.1 - спектрометра излучения человека. Направление ионного потока (F) рассчитывают по формуле (Hunt, 1951; Hunt, Spurrell, 1951):

F=Et2+Et1t2-Et1,

где Et2 - количество ионов в желудке в конце периода исследования;

Et1 - количество ионов в желудке в начале исследования;

Et1t2 - количество ионов, ушедшее в двенадцатиперстную кишку за период исследования.

В составе способа приводят количественный расчет ионных потоков, в первую очередь Н+, учитывающий зависимость конечных концентраций ионов от скорости секреции и принимающий первичную концентрацию водородных ионов равной 148 мэкв/л, а НСО-3-ионов 25 мэкв/л. Используют предложенный метод расчета истинных гастральных объемов париетального и непариетального компонентов и объема экстрагастрального щелочного и разбавляющего компонента.

Безусловным недостатком этого способа является использование радиоактивного изотопа СrСl3, так как это создает лучевую нагрузку для пациента и исследователя, кроме того, не каждое медицинское учреждение имеет допуск к использованию радиоактивных препаратов. Примененный метод расчета обратной диффузии Н+ использует некоторые эмпирические коэффициенты, что не всегда позволяет полностью учитывать индивидуальные особенности секреции пациентов, что снижает достоверность.

Задачи

Разработать простой способ определения риска возникновения гастро-дуоденальных язв в зависимости от обратной диффузии +. При этом он должен быть безвредным для пациента и исследователя, не требующим больших материальных затрат и какого-либо оборудования, отсутствующего в рядовой клинике. Способ должен быть выполним вне зависимости от индивидуальной анатомии больного. Методика расчетов должна учитывать персональные особенности секреции пациентов и быть достаточно точной.

Сущность изобретения состоит в том, что после опорожнения желудка от голодного содержимого определяют количество секретированных в базальном периоде миллимолей H+ и щелочных ионов. Причем концентрацию щелочных ионов в пробе базальной секреции определяют путем дифференцированного титрования при рН пробы больше 3,5, то есть Н+-ионы титруют 0,1н. NaOH по фенолфталеину, а OH--ионы титруют 0,1н. НСl по метиловому оранжевому. Затем в желудок вводят 0,1н. раствор соляной кислоты с пищевым красителем, доведенный до изотоничности кристаллическим NaCl, и после смешивания с объемом "мертвого" пространства желудка эвакуируют пробу уравненной концентрации, титрометрически определяют в ней количество H+-ионов и спектроскопически - концентрацию и массу красителя. Через 15 минут эвакуируют остаточный объем и также находят количество Н+-ионов и массу красителя. По этим показателям определяют количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку, затем вычисляют количественный показатель обратной диффузии ионов водорода по формуле:

QОДН+=QБСЖ-Qщел+Qисх+Vмерт·-QПР-Qост-QДПК, (ммоль),

где QОДН+ - обратная диффузия ионов водорода, ммоль за 15 минут,

QБСЖ - количество Н+-ионов, секретированных в базальном периоде, ммоль/15мин,

Qщел - количество Н+-ионов, затраченных на нейтрализацию с щелочными компонентами желудочной секреции, ммоль,

Qисх - количество H+-ионов во введенном в желудок растворе соляной кислоты, ммоль,

Vмерт - объем "мертвого" пространства, л;

CH+БСЖ- концентрация H+-ионов в желудочном соке в базальном периоде, ммоль/л;

СH+ост - концентрация Н+-ионов в остаточном объеме, ммоль/л,

QПР - количество Н+-ионов в объеме уравненной концентрации, ммоль;

Qост - количество Н+-ионов в остаточном объеме, ммоль;

QДПК - количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку, ммоль,

причем объем "мертвого" пространства определяют по формуле:



где mКрисх - масса красителя во вводимом в желудок растворе, г;

СКрпр - концентрация красителя в объеме уравненной концентрации, %;

Vисх - объем подкрашенной кислоты, вводимой в желудок, л;

а количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку, вычисляют по формуле:



где mКрпр - масса красителя в объеме уравненной концентрации, г;

mКрост - масса красителя в остаточном эвакуированном объеме, г;

СКрост - концентрация красителя в остаточном эвакуированном объеме, %;

СН+ДПК- концентрация Н+-ионов в растворе, ушедшем в двенадцатиперстную кишку, ммоль/л,

и при условии значения QОДН+ более 0 ммоль/15 минут определяют риск развития язвенной болезни.

Способ осуществляют следующим образом. После освобождения желудка через зонд от голодного содержимого в течение 15 минут собирают желудочный сок для определения объема базальной секреции желудка (VБСЖ) и содержания в нем ионов водорода (QH+БСЖ, от англ. quantity - количество) и щелочных ионов (OOH-БСЖ). Затем в желудок вводят подкрашенный 0,1н. раствор НСl с концентрацией ионов водорода СH+исх и концентрацией пищевого красителя СКрисх, объемом Vиcx (200 мл), содержащий в этом объеме Qисх ммоль протонов. Через 30 секунд после введения этого раствора производят забор пробы уравненной концентрации объемом VПР, содержащий QН+ПР ммоль протонов и mКрПР г красителя.

В ходе последующей 15-минутной экспозиции этого раствора в желудок дополнительно секретируется установленный раннее объем базальной секреции (VБСЖ). За это же время часть раствора эвакуируется в двенадцатиперстную кишку (VДПК). В конце исследования остаток раствора, содержащий QH+ост ммоль протонов и mКрост г красителя, удаляют через зонд (Vocт). При этом в желудке остается неудаляемый "мертвый" объем (Vмерт).

Концентрацию Н+ определяют титрометрически с использованием одновременно метилового оранжевого и фенолфталеина. Причем концентрацию щелочных ионов в пробе базальной секреции определяют путем дифференцированного титрования при рН пробы больше 3,5, то есть H+-ионы титруют 0,1н. NaOH по фенолфталеину, а ОН--ионы титруют 0,1н. НСl по метиловому оранжевому. Концентрацию красителя определяют с помощью спектрофотометра на длине волны, характерной для данного красителя. Желательно использовать пищевые красители синих оттенков, чтобы нивелировать спектр поглощения желудочного сока. Важно, чтобы краситель не менял свою окраску и спектр поглощения при различных значениях в рабочем диапазоне рН от 0,9 до 10.

Концентрацию соляной кислоты в пробах желудочного сока вычисляют на основе результатов его титрования 0,1н. раствором NaOH. Например, пусть для нейтрализации кислотности пробы сока объемом VБСЖ мл потрачено VNaOHзатрач мл 0,1н. NaOH. Тогда по правилу пропорций общее содержание НСl в пробе составляет СH+БСЖ ммоль, а концентрация соляной кислоты в желудочном соке равняется СН+БСЖ ммоль/л. Расчет этих показателей проводят по выводимым из правила пропорций формулам:





Аналогичны формулам (1) и (2) расчет количества ммоль (QОН-) и концентрации (СОН-) ощелачивающих компонентов желудочного сока в пересчете на гидроксильные ионы:





Концентрацию красителя и ионов водорода в растворе, ушедшем в двенадцатиперстную кишку (СКрДПК, СН+ДПК), рассчитывают как среднее арифметическое между уравненной концентрацией (СКрПР, СН+ПР) и концентрацией в остаточном объеме (СКрОСТ, СH+ОСТ). В общем виде верна формула:



Масса красителя, введенного в желудок (mКрисх), масса красителя в эвакуированном растворе уравненной концентрации (mКрПР), и его масса, ушедшая во время опыта в двенадцатиперстную кишку (mКрДПК), составляли:







Объем мертвого пространства (Vмерт) вычисляют на основе изменения концентрации пищевого красителя после введения его раствора (СКрИСХ) в желудок и уравнивания концентраций (СКрПР) с объемом мертвого пространства. При этом создается полный объем уравненной концентрации (Vсумм), для которого верно тождество:



отсюда



Через зонд удавалось эвакуировать следующую остаточную массу красителя:



Так как масса красителя, ушедшая в двенадцатиперстную кишку, является разностью между исходной массой красителя, массой красителя в эвакуированном растворе уравненной концентрации (mКрПР) и массой его в остаточном объеме и в объеме мертвого пространства (Vмерт·СКрОСТ), то справедливо уравнение:



Количество ммоль ионов водорода в мертвом объеме до уравнивания с 0,1н. раствором соляной кислоты равно Vмерт·СH+БСЖ, а после эвакуации остаточного объема составляет Vмерт·СH+ост.

Количество ммоль ионов водорода, секретируемое желудком в базальном периоде (QБСЖ), количество их ммоль во вводимом в желудок растворе НСl (Qисх), количество ммоль Н+ в аспирированном объеме уравненной концентрации (QПР), количество ммоль, затраченное на нейтрализацию щелочных компонентов желудочной секреции (Ощел), количество ммоль протонов, ушедшее в двенадцатиперстную кишку во время опыта (QДПК), количество ммоль Н+ в аспирированном остаточном объеме (QОСТ), рассчитывают по формулам:













В уравнении (16) принимают, что количество ммолей OH--ионов, секретированных в базальном периоде, равно числу ммолей Н+-ионов, затраченных на закисление сока до рН 3,5 в ходе титрования по метилоранжу.

Теперь можно подвести итоговый баланс протонов. В ходе опыта в желудок поступали следующие количества ммоль ионов водорода: введенная кислота (Qиcx) и секретированная за 15 минут базальная кислотность (ОБСЖ). Там же содержится объем кислоты (Vмерт), который не удается эвакуировать с помощью зонда, с концентрацией ионов Н+, равной СH+БСЖ. Через 30 секунд после введения в желудок Vисх 0,1н. НСl производился забор пробы уравненной концентрации объемом VПР, содержащий QПР ммоль ионов Н+. Во время опыта из желудка эвакуировалась в двенадцатиперстную кишку определенное количество ммоль ионов водорода (ОДПК). Часть ионов тратилась на нейтрализацию щелочных компонентов желудочной секреции (Ощел), а часть уходила из просвета желудка через слизистую в процессе обратной диффузии (ООДН+). В конце опыта удавалось через зонд извлечь остаточное количество ммоль ионов водорода (Qост), и часть из них оставалась в мертвом пространстве в концентрации СН+oст. Таким образом, выполнялся следующий баланс масс протонов:



Подставляя в уравнение (19) соответствующие значения из вышеприведенных формул (1-18), получаем выражение, позволяющее количественно определять величину обратной диффузии ионов водорода в расчете на 15-минутную экспозицию:



Приведенные выше уравнения (1-20) используют для создания алгоритма и автоматических расчетов вычисляемых показателей с помощью программ электронных таблиц.

Пример 1. Больной Ш., 27 лет. Поступил в клинику с жалобами на боли в эпигастрии, чувство быстрого наполнения желудка, наличие наружного панкреатического свища с ежесуточным отделяемым порядка 30 мл. Из анамнеза стало известно, что 6 месяцев назад он был в экстренном порядке прооперирован по поводу тупой травмы живота с повреждением печени и поджелудочной железы. В ходе операции рана печени ушита, произведено наружное дренирование Вирсунгова протока хвоста поджелудочной железы, рана тела поджелудочной железы ушита, дренирована сальниковая сумка. Больной поступил для плановой операции по снятию панкреатического свища. Объективно общее состояние больного относительно удовлетворительное, по органам и системам без особенностей. Клинические и биохимические анализы в норме. При ультразвуковом исследовании структурной патологии, кроме как в поджелудочной железе, не выявлено. При гастродуоденоскопии выявлен умеренно выраженный поверхностный гастрит.

Провели исследование желудочной секреции предлагаемым способом для расчета обратной диффузии ионов водорода. Рассчитав общеизвестными методами получили параметры, приведенные в таблице.

Подставив полученные данные в формулы, смогли рассчитать объем "мертвого" пространства:



количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку:



и, наконец, обратную диффузию ионов водорода:



Полученное значение больше 0 ммоль за 15 минут, был прогнозирован риск возникновения язвенных дефектов слизистой гастродуоденальной зоны. Тем не менее, больной был успешно оперирован, наложен панкреатоеюноанастомоз с иссечением свища поджелудочной железы. Послеоперационный период протекал благополучно. Больной был выписан на амбулаторное лечение на 15 сутки после операции с рекомендациями соблюдения диеты и превентивного курса противоязвенной терапии. С того момента пациент выбыл из нашего поля зрения и появился только спустя 4 месяца с жалобами на голодные боли в эпигастрии, отрыжку воздухом, изжогу. При опросе выяснилось, что предписаний он не выполнял, медикаментами не лечился, диету не соблюдал. При диагностической гастродуоденоскопии выявлены поверхностные эрозии антрального отдела желудка и сливные эрозии луковицы двенадцатиперстной кишки. Это состояние расценено как непосредственно предъязвенное. В этой связи назначено противоязвенное лечение, которое в ближайшие несколько дней привело к заживлению эрозий и выздоровлению пациента.

Пример 2. Больной Л., 54 лет, обратился на прием к терапевту поликлиники с жалобами на головную боль, слабость, недомогание, заложенность носа, фебрильную температуру тела. Был выставлен диагноз острого респираторного вирусного заболевания, назначено амбулаторное лечение. После выздоровления, во время контрольной явки к терапевту, пациенту было предложено зондовое исследование желудочной секреции, на что он добровольно и охотно согласился.

Провели исследование желудочной секреции предлагаемым способом для расчета обратной диффузии ионов водорода. Подставив полученные данные в электронную таблицу MS Excel 2000 с заранее введенными в нее расчетными формулами, описанными в характеристике предлагаемого способа, получили, что обратная диффузия ионов водорода составила -2,529 ммоль за 15 минут, т.е. отрицательное значение. В этих условиях мы прогнозировали отсутствие или минимальный риск возникновения язвенной болезни. Этот прогноз оправдывается в ходе годового наблюдения за данным пациентом.

При использовании способ имеет следующий эффект:

- Сокращение койко-дней за счет возможности применения профилактического лечения, сокращение летальности.

- Улучшение ближайших и отдаленных функциональных результатов консервативного и хирургического лечения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки вследствие контроля риска рецидивирования язвенной болезни.

- Повышение качества жизни.

- Снижение частоты случаев, требующих хирургического вмешательства. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ прогнозирования риска развития язвенной болезни, включающий исследование желудочных проб, отличающийся тем, что после определения секретированных в базальном периоде количества миллимолей Н+ и щелочных ионов в желудок вводят 0,1 н. раствор соляной кислоты с пищевым красителем, доведенный до изотоничности кристаллическим NaCl, и после смешивания с объемом "мертвого" пространства желудка эвакуируют пробу уравненной концентрации, титрометрически определяют в ней количество Н+-ионов и спектроскопически - концентрацию и массу красителя, через 15 мин эвакуируют остаточный объем и также находят количество Н+-ионов и массу красителя, по этим показателям определяют количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку, затем вычисляют количественный показатель обратной диффузии ионов водорода по формуле

,

(ммоль),

где QОДН+ - обратная диффузия ионов водорода, ммоль за 15 мин;

QБСЖ - количество Н+-ионов, секретированных в базальном периоде, ммоль/15 мин;

Qщел - количество Н+-ионов, затраченных на нейтрализацию с щелочными компонентами желудочной секреции, ммоль;

Qисх - количество Н+-ионов во введенном в желудок растворе соляной кислоты, ммоль;

Vмерт - объем "мертвого" пространства, л;

- концентрация Н+-ионов в желудочном соке в базальном периоде, ммоль/л;

- концентрация Н+-ионов в остаточном объеме, ммоль/л;

QПР - количество Н+-ионов в объеме уравненной концентрации (после перемешивания объема "мертвого" пространства желудка с вводимым подкрашенным изотоничным 0,1 н. раствором соляной кислоты), ммоль;

Qост - количество Н+-ионов в остаточном объеме, ммоль;

QДПК - количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку, ммоль;

причем объем "мертвого" пространства определяют по формуле



где mКрисх - масса красителя во вводимом в желудок растворе, г;



СКрПР - концентрация красителя в объеме уравненной концентрации, %;

Vисх - объем подкрашенной кислоты, вводимой в желудок, л,

а количество Н+-ионов, эвакуировавшихся в двенадцатиперстную кишку, вычисляют по формуле



где mКрПР - масса красителя в объеме уравненной концентрации, г;

mКрост - масса красителя в остаточном эвакуированном объеме, г;

СКрост - концентрация красителя в остаточном эвакуированном объеме, %;

СН+ДПК - концентрация Н+-ионов в растворе, ушедшем в двенадцатиперстную кишку, ммоль/л;

и при условии значения QОДН+ более 0 ммоль/15 мин определяют риск развития язвенной болезни.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в пробе, секретированной в базальном периоде, определяют концентрацию щелочных ионов путем дифференцированного титрования при рН пробы больше 3,5, то есть Н+-ионы титруют 0,1 н. NaOH по фенолфталеину, а ОН--ионы титруют 0,1 н. НСl по метиловому оранжевому.