СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА


RU (11) 2174398 (13) C2

(51) 7 A61K33/08, A61P17/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2001.10.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 98106256/14 
(22) Дата подачи заявки: 1998.04.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.04.02 
(43) Дата публикации заявки: 2000.04.10 
(45) Опубликовано: 2001.10.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 2033163 C1, 20.04.1995. RU 2103037 C1, 27.01.1998. SU 1169622 A1, 30.07.1985. ВАНИН А.Ф. Оксид азота как биорегулятор. В кн.: Молекулярная вирусология и медицинская биотехнология. Сборник научных трудов. - Л.: 1990, с.4-12. МУСАБАЕВА Л.И. и др. Применение лазера на парах меди и гелий-неонового для лечения и предупреждения лучевых повреждений нормальных тканей при терапии быстрыми нейтронами. В кн.: Новое в лазерной медицине и хирургии. - М., 1990, ч.2, с.113-115. 
(71) Имя заявителя: Кабисов Руслан Казбекович; Пекшев Александр Валерьевич; Шехтер Анатолий Борухович 
(72) Имя изобретателя: Кабисов Р.К.; Козлов Н.П.; Пекшев А.В.; Перов Ю.Л.; Шехтер А.Б. 
(73) Имя патентообладателя: Кабисов Руслан Казбекович; Пекшев Александр Валерьевич; Шехтер Анатолий Борухович 
(98) Адрес для переписки: 129010, Москва, ул.Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Городисский и Партнеры", Е.И.Емельянову 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ И/ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ПОРАЖЕНИЙ МЯГКИХ ТКАНЕЙ ОРГАНИЗМА 

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения и/или профилактики поражений мягких тканей организма. Для этого на пораженную ткань или на ткань предполагаемого поражения воздействуют оксидом азота. Способ позволяет нормализовать микроциркуляцию, улучшить тканевой обмен и ускорить регенерацию. Это улучшает результат лечения и профилактики поражений мягких тканей. 2 с. и 10 з.п.ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, а более точно касается способов лечения и профилактики различных поражений мягких тканей.

Оно может быть успешно использовано при лечении ран, ожогов, трофических язв кожи и пролежней, язв желудка, а также других разнообразных поражений кожи, мышц, соединительной ткани, слизистой, серозной и синовиальной оболочек, в абдоминальной и легочной хирургии и терапии, в стоматологии, урологии, отоларингологии, дерматологии, гинекологии, ревматологии, онкологии и в других областях медицины.

В современной медицине в настоящее время широко используются самые различные способы лечения обычных, гнойных и долго не заживающих (хронических) ран, ожогов, трофических язв и пролежней, хронических язв желудка и кишечника, острых и хронических воспалительных заболеваний кожи, слизистых оболочек ротовой полости, гортани, трахеи и бронхов, мочеполовых путей, серозных оболочек брюшной и плевральной полостей, синовиальных оболочек суставов, мышечной и соединительной тканей.

Известен, например, способ лечения раневых и воспалительных поражений кожи, слизистой оболочки ротовой области, язв желудка и др. (см. например, Лазеры в клинической медицине. Под ред. С.Д.Плетнева. М.: Медицина, 1996 г. ), заключающийся в том, что пораженные поверхности облучают низкоинтенсивным излучением гелий-неонового или арсенид-галлиевого (инфракрасного) лазеров в импульсном или непрерывном режиме генерации для снижения воспалительных и активации репаративных процессов, для профилактики нагноения и т.д.

Низкоинтенсивное лазерное излучение используют в хирургии, стоматологии, дерматологии, гастроэнтерологии и других областях медицины для лечения и профилактики раневых, деструктивных и воспалительных процессов. Время облучения, количество сеансов и способ применения (непосредственно или через световоды и эндоскопические приборы) зависит от заболевания, стадии и формы патологического процесса, индивидуальной чувствительности больного к излучению и других факторов.

Однако вышеописанный способ не обеспечивает надежную стимуляцию процессов регенерации ткани, достаточное ускорение заживления долго не заживающих ран, трофических язв и пролежней, профилактики нагноений и других осложнений, эффективного лечения хронических воспалительных процессов слизистых оболочек внутренних органов, серозных и синовиальных оболочек, мышц, язвенных поражений желудка и др.

Известно также стимулирующее воздействие препаратов на основе коллагена при их местном применении для заживления ран, ожогов, трофических язв, повреждений внутренних органов (печени, селезенки), язв желудка, язвенного стоматита и гингивита и т.д. (см. например, Сыченников И.А., Шехтер А.Б. и др. Коллагенопластика в медицине. М. : Медицина, 1978 г.). Коллагеновые препараты используют в форме пленок, губок, порошков, геля и др. форм. В их состав входит ряд лекарственных веществ - антисептиков, антибиотиков, гемостатиков, стимуляторов регенерации и др. Препараты накладывают на поврежденную поверхность непосредственно или через эндоскоп (при язве желудка). Стимулирующий эффект основан на активации макрофагов, бактериостатическом действии антисептических и других лекарственных веществ, входящих в состав препаратов.

Однако использование коллагеновых препаратов ограничивается возможностью иммунных реакций на применение белка коллагена, а также низкой эффективностью его при лечении хронических воспалительно-деструктивных процессов в коже и слизистых оболочках.

Известен другой способ лечения кожных ран и трофических язв (см. например, Толстых П.И., Гостищев В.К., Арутюнян Б.Н. Протеолитические ферменты, иммобилизованные на волокнистых материалах в хирургии, Ереван, 1990 г.), заключающийся в том, что их закрывают раневыми повязками с иммобилизованными протеолитическими ферментами - трипсином, коллитином, лизоцимом и др. Эти ферменты способствуют удалению некротического детрита.

Однако достаточно выраженного ускорения раневого процесса у многих больных, особенно с хроническими ранами, не происходит. Ферменты часто тормозят заживление ран путем угнетения созревания грануляционной ткани. Кроме того, использование иммобилизованных ферментов ограничивается открытыми ранами, они не могут применяться для лечения поражений слизистых оболочек внутренних органов и других мягких тканей.

Широко известен также способ лечения различных деструктивных и воспалительных поражений кожи, мышц, соединительной ткани, слизистых оболочек внутренних органов, серозных и синовиальных оболочек (см. например, Машковский М. Д. Лекарственные средства. М.: Медицина, 1993 г.) путем использования различных лекарственных препаратов, в частности, гормонов, антибиотиков, стимуляторов регенерации (например, метилурацила) как наружно (в составе мазей, эмульсий и др.), так и принимаемых внутрь.

Однако эффективность этих лекарственных средств при хронических процессах остается низкой, что заставляет постоянно разрабатывать новые методы лечения.

Таким образом, ни один из известных способов лечения деструктивных и воспалительных поражений кожи, слизистых оболочек внутренних органов и серозных оболочек не является достаточно эффективным и не решает проблему лечения заболеваний, вызывающих эти поражения.

Отсутствуют также эффективные способы профилактики послеоперационных осложнений, в том числе нагноений, расхождения швов, образования свищей и т.д. , а также профилактики поражений кожи, таких как лучевой дерматит, лучевые язвы при лучевой терапии онкологических больных.

Задачей настоящего изобретения является создание такого способа лечения и профилактики поражений мягких тканей организма, который обеспечил бы максимальную нормализацию нарушений микроциркуляции, сосудистой и нервной трофики, стимуляцию репаративных процессов в пораженной ткани, а также профилактику гнойных и лучевых осложнений.

Эта задача решается тем, что способ лечения поражений мягких тканей организма заключается в том, что на пораженную ткань воздействуют оксидом азота.

Это обеспечивает максимальную ингибицию воспалительных процессов и ускорение процессов регенерации, нормализацию микроциркуляторных расстройств, улучшение тканевой гемодинамики и тканевого обмена, нервной трофики, лечение и профилактику фиброзных процессов, профилактику гнойных, лучевых и некротических осложнений при патологических процессах в мягких тканях, а в конечном счете - наиболее быстрое и полное излечение больного, предотвращение рецидива заболевания.

На пораженную ткань оксидом азота целесообразно воздействовать непосредственно.

Это дает возможность наиболее эффективно влиять на лечение деструктивных (раневых), воспалительных и фиброзных поражений кожи, мышц, соединительной ткани, суставов, слизистой оболочки ротовой полости, пищеварительного, дыхательного и мочеполового трактов, серозных оболочек брюшной и плевральной полостей и внутренних органов.

На пораженную ткань можно воздействовать газовым потоком, содержащим оксид азота, полученный, например, путем пропускания воздуха через электрический разряд либо полученный путем химических реакций.

На пораженную ткань воздействуют азотосодержащими лекарственными препаратами, генерирующими оксид азота в самой пораженной ткани.

Оксидом азота целесообразно воздействовать как на пораженную ткань, так и на непораженную ткань, расположенную по ходу магистрального сосуда, по которому происходит кровоснабжение пораженной ткани. Это позволяет улучшить гемодинамику и нервную трофику как пораженных, так и окружающих тканей, что усиливает процессы регенерации и ускоряет заживление раневых и трофических поражений.

При пересадке лоскута собственной ткани оксидом азота можно воздействовать предварительно на донорский участок и область будущей пересадки, а затем на пересаживаемый лоскут.

Это обеспечивает стимуляцию микроциркуляции и метаболизма в донорском участке кожи или кожно-мышечного лоскута, ускорение развития грануляций на месте поражения, а также ускорение приживления лоскута и предотвращение его отторжения.

На пораженную ткань слизистой оболочки внутренних органов, серозной и синовиальной оболочек целесообразно воздействовать оксидом азота через эндоскопические приборы.

Это делает возможным воздействие оксида азота непосредственно на различные воспалительные, язвенные или эрозивные поражения слизистой оболочки пищеварительного тракта, например пищевода, желудка, кишечника; дыхательного тракта, например гортани, трахеи, бронхов; мочеполового тракта, например мочевого пузыря и т.д.; а также плевры, брюшины и синовиальной оболочки суставов.

Эта задача решается также тем, что способ профилактики поражений мягких тканей заключается в том, что на мягкую ткань в области предполагаемого поражения воздействуют оксидом азота.

Это позволяет предотвратить поражения мягких тканей в тех случаях, когда существует значительный риск их возникновения, а именно у пожилых или ослабленных больных, в экстремальных условиях, при лучевом или химиотерапевтическом лечении онкологических больных.

Для профилактики послеоперационных осложнений оксидом азота можно воздействовать на зону оперативного вмешательства в дооперационный, и/или интраоперационный, и/или послеоперационный периоды.

Это делает возможным усилить микроциркуляцию и метаболизм в мягких тканях в зоне операции и таким путем осуществить профилактику различных осложнений раневого процесса: нагноения раны, расхождения швов, образования свищей и т.д.

При лучевой терапии оксидом азота целесообразно воздействовать на мягкие ткани в зоне облучения перед и/или после каждого сеанса лучевой терапии.

Это обеспечивает профилактику поражения кожи и подлежащих тканей при лучевой терапии у онкологических больных: лучевого дерматита, лучевых трофических язв, лучевого фиброза мягких тканей.

Для профилактики посттравматических осложнений в экстремальных условиях оксидом азота целесообразно воздействовать на пораженную ткань до наложения лечебной повязки. Это позволяет при военных действиях, медицине катастроф, авариях и т.д. предотвращать гнойные и некротические осложнения при огнестрельных, ушибленных, колото-резаных и других ранах, ожогах и другой травматической патологии.

Одним из значительных достижений биологии и медицины последнего десятилетия явилось открытие свойств молекулы оксида азота (NO), образующейся в организме из аминокислоты L-аргинина с помощью фермента NO-синтазы. Известна важнейшая роль эндогенного NO как полифункционального регулятора ("новой сигнальной молекулы", "вторичного мессенджера"). Регулируя гуанилатциклазный и другие клеточные и тканевые механизмы, NO в норме и особенно в условиях патологии оказывает значительное влияние на вазодилятацию, предотвращает внутрисосудистую агрегацию тромбоцитов и свертывание крови (антитромбогенный эффект), влияет на регуляцию дыхания, иммунный статус организма, активность макрофагов, экспрессию генов, проводимость нервных импульсов и т.д.

Патентуемый способ лечения и профилактики деструктивных, воспалительных и склеротических поражений мягких тканей заключается в том, что впервые в медицинской практике на пораженную кожу, мышечную или соединительную ткани, а также пораженную слизистую, серозную или синовиальную оболочки воздействуют экзогенным, т. е. поступающим извне, оксидом азота. Целесообразно воздействовать оксидом азота непосредственно для прямой доставки газообразного NO в пораженные ткани организма.

На пораженные ткани при лечении ран, ожогов, трофических язв кожи и пролежней, эрозивно-язвенных поражений слизистой оболочки ротовой полости, воспалительных и фиброзных заболеваний кожи, мышечной ткани, суставов, воспалительно-эрозивных процессов в слизистой оболочке влагалища и шейки матки можно воздействовать газовым потоком, содержащим оксид азота, полученный, например, путем пропускания воздуха через электрический разряд.

При пропускании потока атмосферного воздуха практически через любой электрический разряд в нем вследствие высокой температуры происходит образование NO из азота и кислорода в соответствии с обратимой химической реакцией, сопровождающейся поглощением большого количества тепла:

N2 + O2 <------> 2NO - 43,2 ккал

Смещение равновесия этой реакции вправо обеспечивается быстрым охлаждением газовой смеси после прохождения области электрического разряда, вследствие чего (т.е. быстрого охлаждения - закалки) равновесие не успевает сразу сместиться влево, а потом уже не смещается из-за крайне малой скорости реакции при низкой температуре, и, таким образом, в смеси остается почти то же количество NO, которое образовалось при высокой температуре.

Классическим способом получения NO является способ пропускания воздуха через электрический разряд (электрическую дугу) постоянного тока, реализующийся в двух- или трехэлектродных плазменных устройствах, называемых плазмотронами (термически равновесная плазмохимическая технология).

Истекающий из устройства газовый поток, находящийся в состоянии низкотемпературной плазмы при температуре 3000 - 4000 К, в непосредственной близости от выходного отверстия может содержать до 5% NO. Лечебное воздействие осуществляют периферийной областью газового потока, достаточно удаленной (на 10 - 20 см) от выходного отверстия устройства, с температурой 20 - 45oC, при этом вследствие расширения потока в окружающей среде содержание оксида азота в нем составляет 0,03 - 0,15% (концентрация - 400-2000 мг/м3).

Альтернативным способом получения оксида азота из атмосферного воздуха является термически неравновесная плазмохимическая технология, при которой поток воздуха пропускают через электрический разряд, возбуждаемый высокочастотным током. Примером такого способа может быть одноэлектродный факельный разряд, реализуемый при частотах электрического поля 0,1 - 100 МГц в так называемом высокочастотном плазмотроне.

Так как вследствиe термической неравновесности температура газового потока (~ 100oC) и концентрация в нем оксида азота (~ 50 мг/м3) на выходе устройства существенно ниже этих показателей при термически равновесной технологии, то лечебное воздействие осуществляется при расстояниях в пределах ~ 10 мм от выходного отверстия плазмотрона.

Описанные устройства по существу являются воздушно-плазменными генераторами оксида азота.

Экспериментальное изучение воздействия воздушного потока, содержащего NO, полученный по равновесной плазмохимической технологии, проведенное на 80 белых крысах с моделями условно асептических и инфицированных гнойных ран кожи, дало следующие результаты.

В первой серии опытов в края кожной раны размером 300 мм2 вставляли закрытые сверху пленкой кольца для предотвращения образования струпа. Через 1, 3 и 4 суток после операции раны подвергались воздействию охлажденного воздушно-плазменного потока на расстоянии 20 см от выходного отверстия плазмотрона (температура 42oC, концентрация NO - 400 мг/м3). В контрольной группе воздействие осуществляли потоком нагретого тепловентилятором воздуха с аналогичной температурой и динамическим давлением газа, но не содержащего NO. Через 4 суток кольца снимали, и дальше раны заживали под струпом. Через 4, 10, 14 и 21 сутки часть животных выводили из опыта для морфологического исследования раневых тканей.

У опытных животных макроскопически значительно быстрее снимались воспалительные явления, снижалось количество раневого экссудата, рана быстрее сокращалась в размере; у 40% животных в контрольной группе произошло инфицирование и нагноение, в опытной группе нагноения отсутствовали. Размеры ран в опытной группе (без учета нагноившихся ран в группе контроля) на 10 сутки составляли 95,2 6,1 мм2 (в контроле 158,8 10,6), на 14 сутки - 56,9 3,42 мм2 (в контроле 97,4 7,2), на 18 сутки - 34,6 1,82 мм2 (в контроле 60,6 5,7), на 21 сутки - 21,8 2,6 мм2 (в контроле 34,9 1,6), на 24 сутки - 5,7 0,6 мм2 (в контроле 18,5 1,6). Окончательное заживление у опытных крыс ускорялось по сравнению с контрольными на 24,8% без учета нагноившихся ран.

Морфологическое изучение с использованием гистохимических методов показало, что при воздействии NO в ране отсутствовала микрофлора, уменьшалась фибринная экссудация, отек, нейтрофильная инфильтрация и другие проявления нарушенной сосудистой проницаемости. Значительно укорачивалась воспалительная фаза раневого процесса и ускорялась репаративная фаза: пролиферация фибробластов, новообразование сосудов, рост и созревание грануляционной ткани. NO также осуществлял стимуляцию макрофагальной реакции, усиливал фагоцитоз микробов и некротического детрита. В результате у опытных животных значительно быстрее происходило сокращение раны за счет развития зрелой фиброзной ткани (контракция) и за счет краевой регенерации эпителия.

Особенно выражены были процессы стимуляции раневого заживления во второй серии опытов, где использовалась аналогичная экспериментальная модель, но с инфицированием ран золотистым стафилококком (1 миллиард микробных тел). Рана принимала гнойный характер, но при воздействии NO гнойный экссудат значительно быстрее уменьшался и рана очищалась к 3-4 суткам (в контроле у части животных - к 10 суткам). Микробиологическое исследование мазков с поверхности раны показало, что в опытной группе выраженность микробного обсеменения значительно уменьшалась, что свидетельствовало о бактерицидном и бактериостатическом действии NO. Морфологическое исследование выявило, что NO существенно нормализует нарушенную микроциркуляцию в тканях раны: исчезает сладж-феномен (склеивание эритроцитов), внутрисосудистая аггрегация тромбоцитов и лейкоцитов, микротромбоз, повышенная проницаемость микрососудов, ослабляется отек и воспалительная нейтрофильная инфильтрация, усиливается фагоцитоз микробов макрофагами. На 10 сутки, когда в контроле еще преобладало гнойное воспаление дна раны и практически отсутствовала грануляционная ткань, в опытной группе уже отмечалось выраженное развитие последней. В последующем в опыте значительно быстрее снижались воспалительные и усиливались репаративные процессы. Окончательное заживление ускорялось на 26,4%.

При терапевтическом лечении больных лечебное воздействие целесообразно осуществлять периферической областью газового потока, удаленного на 15-25 см от выходного отверстия устройства, с соответствующей температурой от 30 до 45oC. Критерием расстояния объекта (кожи, слизистой оболочки, раневой поверхности и т.д.) от выходного отверстия устройства служит отсутствие болевой реакции больного. Время воздействия на пораженные ткани, т.е. длительность сеанса терапии, скорость сканирования пучка газового потока (светового пятна на ткани), число сеансов лечения и их периодичность устанавливают исходя из формы и стадии патологического процесса, интенсивности и глубины поражения, эффективности лечения и других факторов.

Для проведения терапевтического лечения пораженных тканей воздействием на них потока газа, содержащего NO, например при раневой патологии, пациента размещают в процедурной или перевязочной комнате стоя, сидя или лежа в зависимости от локализации раневого дефекта и физического состояния больного. Снимают повязку, закрывающую рану, лечащий врач включает источник воздушно-плазменного потока, находящийся у него в руке, и воздействует на раневую поверхность, ориентируясь на болевые ощущения пациента. Немедикаментозная стимуляция репаративных процессов в ране осуществляется воздействием NO-содержащего потока на поверхность раны до появления светло-желтоватой, опалесцирующей пленки и отсутствия раневого экссудата. Воздействие проводят на очищенную от лекарств, мазей, перевязочного материала поверхность; обязателен захват в зону воздействия газового потока окружающих, визуально не измененных тканей; в ране должны отсутствовать кровотечения и массивные некробиотические изменения. После обработки рану закрывают стерильной марлевой повязкой или оставляют открытой. Число сеансов лечения и продолжительность каждого сеанса устанавливают в зависимости от площади раны, ее фазы и других условий.

Приводим клинический пример осуществления заявленного способа лечения хронической раны воздействием NO-содержащим плазмодинамическим потоком.

Больной П-й А.М., 1929 г.р., N истории болезни ЖА-428.

Поступил в Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена 24.10.97 г. с диагнозом: Злокачественная гистиоцитома левой лопаточной области IV стадии. Состояние после обширного иссечения опухоли мягких тканей спины с резекцией лопаточной кости, закрытием дефекта перемещенными лоскутами, некрозом лоскутов. Состояние после послеоперационной лучевой терапии.

При поступлении: на поверхности спины имеется обширный раневой дефект мягких тканей, охватывающий всю среднюю треть левой лопаточной и подлопаточной области, размерами 18 х 14 см, на фоне постлучевых и послеоперационных фиброзно-измененных тканей. Дно раны неравномерно покрыто тусклыми грануляциями, процесс эпителизации не выражен.

Больному начат курс плазмодинамической NO-терапии путем непосредственного воздействия газовым потоком, содержащим оксид азота, на раневую поверхность и окружающие ткани. Воздействие проводилось на расстоянии 17-22 см от выходного отверстия прибора в течение 2-4 мин ежедневно. Медикаментозное лечение было исключено. На 4-5 сеансах отмечено появление активной, сочной грануляционной ткани по всей поверхности раны, островковая и краевая эпителизация. При этом также выявлено снижение болевой чувствительности, уменьшение размеров раны. Полное закрытие обширного дефекта тканей достигнуто на 18 - 20 сеансах путем вторичного натяжения за счет концентрического сужения раневого дефекта, краевой и островковой эпителизации, снижения выраженности фибротизации окружающих тканей.

Учитывая высокую проникающую способность молекулы NO, целесообразно проводить плазмодинамическую NO-терапию для лечения таких воспалительных и склеротических заболеваний мягких тканей, как острые и хронические постлучевые фиброзы, миозиты, фасцииты, фиброзиты, невриты) тендовагиниты, фибромиалгии и другие подобные заболевания различного генеза. Режим и длительность сеанса терапии, частота сеансов и продолжительность всего курса лечения зависят от формы и стадии болезни, эффективности лечения.

Приводим клинический пример осуществления способа лечения поражения мягких тканей нераневого характера.

Больная А-а Т.М., 1954 г.р., N истории болезни ЖА-264.

Поступила в Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А.Герцена 22.12.97 г. с диагнозом: Выраженный постлучевой фиброз мягких тканей передней брюшной стенки, ягодиц, паховой области. Лимфедема нижних конечностей. Болевой синдром.

Ранее (1996-1997 г.г.) больной проведена химиолучевая терапия по поводу рака шейки матки IV стадии (плоскоклеточный рак).

При поступлении: мягкие ткани нижней половины передней брюшной стенки от пупка до лобка с переходом на боковые отделы, паховые складки и правую ягодичную область представлены фиброзно измененным конгломератом твердой "каменистой" консистенции, неравномерным по протяженности, малочувствительным, но болезненным при пальпации кожным покровом. По поводу указанных осложнений больной проводились многократные курсы медикаментозной терапии (компрессы, мази и др.) без эффекта. Более того, больная отмечала усиление плотности тканей, увеличение размеров изменений и интенсивности болевого синдрома.

Больной проведен курс плазмодинамической NO-терапии по следующей методике: дистанционное воздействие на расстоянии 15-20 см в течение 10 с на одну зону (диаметр пучка 3 см), общее время воздействия 1,5 мин. Всего было проведено два курса лечения по 10 сеансов ежедневно с перерывом 14 дней.

Достигнуто значительное улучшение: выраженность фибротизации намного уменьшилась пальпаторно и по данным сонографии, ткани стали мягкими, на отдельных участках мало отличительными от здоровых, нормализовалась пигментация кожи, восстановилась чувствительность, боли практически отсутствуют. Субъективно - резкое снижение дискомфортности.

Больная осмотрена через 2 - 3 недели после окончания курса. При этом выявлена пролонгация эффекта NO-терапии в виде усиления субъективных и объективных положительных симптомов лечения.

Хороший клинический эффект в данном случае достигнут за счет того, что NO, воздействуя на микроциркуляцию, тканевой обмен и нервную трофику мягких тканей, способствовал, как показало гистологическое исследование, снижению плотного отека, обратному развитию избыточной соединительной ткани в дерме, подкожной клетчатке и мышечной ткани. Аналогичным образом можно способствовать рассасыванию рубцовых образований мягких тканей, в том числе гипертрофических и келлоидных рубцов.

Плазмодинамический газовый поток, содержащий оксид азота, может быть использован также для лечения заболеваний слизистой оболочки, например пародонтита, эрозивно-язвенных и язвенно-некротических поражений слизистой оболочки ротовой полости, языка и десен зубов при постлучевом или герпетическом стоматите, хроническом автозном стоматите, эрозивно-язвенной форме красного плоского лишая, многоформной экссудативной эритеме, язвенно-некротическом гингиво-стоматите Венсана и других заболеваниях слизистой ротовой полости.

Для этого на слизистую оболочку ротовой полости, десен и языка в области поражений воздействуют газовым потоком, содержащим NO, при температуре 38 - 42oC в течение 15 - 20 секунд на один пораженный участок. Температура и общая продолжительность одного воздействия, частота и число воздействий зависят от формы заболевания, распространенности патологического процесса, его стадии, эффективности лечения, индивидуальной чувствительности больных и других факторов. Указанное воздействие может входить в комплекс других традиционных лечебных процедур. Воздействие NO повышает эффективность комплексной терапии, уменьшает длительность лечения, способствует заживлению язв, эрозий и снятию воспалительных явлений, увеличивает сроки ремиссий хронических заболеваний и т.д.

Аналогичным образом газовым потоком, содержащим оксид азота, можно воздействовать на слизистую оболочку влагалища и шейки матки при их воспалительно-эрозивных заболеваниях, например, таких как эрозивный кольпит и вагинит. Температура газового потока, продолжительность одного воздействия и общего лечения, частота воздействия зависят от стадии и формы болезни, распространенности процесса, чувствительности и возраста больных и других факторов.

Кроме того, воздействие оксида азота, содержащегося в плазмодинамическом газовом потоке, может быть использовано для таких воспалительных кожных заболеваний, как рожистое воспаление, стрептодермия и другие гнойничковые заболевания, экссудативный диатез, псориаз, некоторые формы экзем и дерматитов, а также других заболеваний в случае непереносимости антибиотиков и гормональных препаратов, а также в случаях, которые не поддаются традиционной терапии.

Воздействие NO в этих случаях ведет к бактерицидному эффекту и к снижению инфицированности кожи, значительному уменьшению воспалительных проявлений и кожного зуда, ликвидации патологического процесса и увеличению сроков ремиссии при хронических заболеваниях.

На пораженные ткани кожи, мышц и слизистой оболочки можно также воздействовать газовым потоком, содержащим оксид азота, полученный, например, путем химической реакции.

Известно несколько способов получения NO из химически чистых веществ. NO удобно получать, например, взаимодействием металлической меди с разбавленной азотной кислотой:

3Cu + 8HNO3 = 3Cu(NO3)2 + 2NO + 4H2O.

Для очистки от высших окислов азота (двуокиси азота NO2, четырехокиси азота N2O4 и др. ) и брызг азотной кислоты полученный NO пропускают через 5%-ный раствор гидроксида натрия NaOH и собирают над раствором. При необходимости оксид азота сушат, пропуская через трубку с твердым гидроксидом калия КОН.

Также доступным способом получения NO является приливание 40%-ного раствора нитрида натрия NaNO2, к 30%-ному раствору хлорида железа FeCl2 (или к 20%-ному раствору сульфата железа FeSO4), смешанному с равным объемом соляной кислоты HCl (плотностью 1,19 г/см3):

FeCl2 + NaNO2 + 2HCl = FeCl3 + NaCl +NO + H2O

Выделяющийся NO очищают, пропуская его через 10%-ный раствор гидроксида натрия NaOH.

Для дальнейшего использования в медицинских целях полученный описанными выше способами NO следует смешать с неактивными, не содержащими кислород газами (азот, инертные газы - аргон, гелий) в концентрации от 0,1 до 1% и закачать под повышенным давлением в баллоны. Для осуществления лечебного воздействия полученная смесь через систему редуцирования и регулирования расхода по гибким трубкам с соответствующими наконечниками направляется при температуре окружающей среды на пораженную биоткань.

Использование для лечебного процесса оксида азота, находящегося в смеси с неактивными газами в сосудах высокого давления, целесообразно применять в стационарных лечебных учреждениях.

Для применения в экстремальных условиях, например на этапе догоспитальной помощи при огнестрельных ранениях, в медицине катастроф и т.д. возможно использование химической реакции получения оксида азота путем нагревания смеси нитрида калия KNO2, нитрата калия KNO3 и окиси хрома Cr2O3:

3KNO2 +KNO3 + Cr2O3 = 2K2CrO4 + 4NO.

Указанная смесь может входить в состав таблеток, содержащих (в весовых процентах) 22% KNO2, 9% KNO3, 27% Cr2O3 и 42% оксида железа Fe2O3, которые, находясь в специальном контейнере, при нагревании, например, посредством каталитического источника тепла, выделяют газ, содержащий 99,78% оксида азота, причем из 10 г таких таблеток получается 860 - 870 мл газа. Контейнер может быть заполнен неактивным газом, например азотом, и снабжен ручным клапаном, при открывании которого смесь оксида азота и азота направляют на пораженную биоткань.

Газовый поток, содержащий оксид азота, полученный химическим путем, используют в тех же целях и при тех же заболеваниях, что и плазмодинамический газовый поток, содержащий NO, полученный путем пропускания воздуха через электрический разряд. Газовым потоком воздействуют непосредственно на пораженные ткани. Способ и продолжительность отдельного воздействия, частота сеансов воздействия, общая продолжительность лечения, как и в первом случае, зависят от формы и стадии заболевания, размера и глубины поражения, скорости образования грануляционной ткани, очищения и эпителизации дефекта, уменьшения воспалительного или склеротического процесса в мягких тканях.

Впервые в медицинской практике для лечения долго не заживающих ран и язв, при воспалительных и воспалительно-деструктивных заболеваний кожи и слизистых оболочек на пораженные поверхности воздействуют азотосодержащими лекарственными веществами, которые при метаболизации в организме больного выделяют оксид азота: нитропруссид натрия, нитроглицерин, N-нитропиразолы, 5-нитрозоглутатион, нитрозокомплексы металлов и другие нитросоединения.

Эти лекарственные вещества могут быть использованы в виде спрея при опрыскивании раневой поверхности кожи, воспалительных поражений кожи, ингаляции при поражении слизистой оболочки ротовой полости, в виде гелей и пластырей, в виде ингаляций для лечения поражений слизистой оболочки гортани, трахей, бронхов и т.д. Азотосодержащие вещества применяются в количествах, достаточных для достижения лечебного эффекта: заживления ран и язв, купирования воспалительных процессов. Дозы, а также интервалы между введением лекарств устанавливают в зависимости от нозологической формы заболевания, объема поражения, длительности и стадии заболевания, скорости заживления и индивидуальной переносимости больным лекарственных препаратов.

Приводим клинический пример использования ингаляции нитросоединений при лечении стоматита.

Больной Ш-в Х.А., 1943 г.р., N истории болезни ЕА-827.

Поступил в МНИОИ им. П.А.Герцена 28.01.98 г. с диагнозом: Рак слизистой оболочки дна ротовой полости IV стадии (плоскоклеточный вариант), метастазы в лимфоузлы шеи.

На фоне предоперационной лучевой терапии у больного развились осложнения в виде раннего лучевого стоматита, ввиду чего была прекращена лучевая терапия и больному начат курс ингаляционной терапии нитроглицерином на слизистую ротовой полости. Воздействие осуществлялось два раза в день с расстояния 7 см от поврежденной поверхности путем разбрызгивания препарата Nitrolinqual-Pumpspray, содержащего нитроглицерин. Через 7 сеансов лечения нитроглицерином у больного значительно уменьшилась клиническая картина стоматита, что позволило возобновить и полноценно закончить курс специального - лучевого - лечения.

Таким образом, оксид азота либо экзогенного происхождения в виде газового потока, либо выделяясь в тканях из лекарственных веществ, оказывает явно выраженное лечебное воздействие путем нормализации нарушенной микроциркуляции крови в пораженных тканях, активации макрофагов, фагоцитоза бактерий и продукции цитокинов, регулирующих рост фибробластов. При этом NO усиливает пролиферацию фибробластов, синтез ДНК, РНК и белков межклеточного матрикса, что показано на культуре клеток (фибробластов).

Использование NO для лечения пораженных мягких тканей значительно ослабляет воспалительную инфильтрацию ткани, нормализует иммунные реакции, усиливает регенерацию соединительной ткани и эпителия, резко ускоряет заживление тканевых дефектов (ран, язв, ожогов и др.) и ликвидацию воспалительных и склеротических процессов в мягких тканях. Происходит стимуляция проводимости нервных импульсов, т.е. улучшается не только сосудистая, но и нервная трофика тканей, что дополнительно ведет к усилению регенерации тканей, ликвидации воспаления и рассасыванию склеротических изменений.

Для лечения долгозаживающих ран и трофических язв нижних конечностей при диабете, атеросклерозе, венозной недостаточности, а также пролежневых ран можно воздействовать оксидом азота, полученным одним из вышеописанных способов, не только на раневую поверхность, но и на вышележащие неповрежденные области конечности для усиления кровотока и нервной проводимости, т.е. для улучшения сосудистой и нервной трофики в пораженных участках, что значительно улучшает результаты лечения.

Приводим клинический пример.

Больной П-в В.А., 1929 г.р., N истории болезни ЕА-97.

Поступил в МНИОИ им. П.А.Герцена 07.01.98 г. с диагнозом: Облитерирующий эндартериит сосудов нижних конечностей, окклюзия подвздошно-бедренных артерий, состояние после протезирования указанных сосудов, сахарный диабет, трофическая язва левой голени.

Объективно: конечности, особенно стопы, на ощупь холодны, гиперпигментация на отдельных участках, положительный симптом "плантарной" ишемии, еле улавливаемый пульс на тыльной артерии стоп. На латеральной поверхности нижней трети левой голени язва до 2 см2. При ультразвуковой допплерографии кровоток в сосудах голени не определяется.

Проведен сеанс плазмодинамической NO-терапии путем воздействия на область язвы и по ходу магистральных сосудов голени. Контрольная УЗ допплерография показала отчетливую пульсацию артериальных сосудов голени и улучшение фонового кровенаполнения тканей конечности.

Учитывая полученные данные, больному проведен курс лечения плазмодинамической NO-терапией ежедневно. В результате через 10 суток достигнута ликвидация трофической язвы, нормализация пигментации кожи, увеличение кожной температуры конечностей, улучшение пульсации в тыльных артериях обеих стоп.

Аналогичным образом можно лечить облитерирующий эндартериит и другие заболевания с ухудшением артериального кровоснабжения конечностей и без язвенных поражений последних.

Заявленный способ может быть успешно использован при операциях по пересадке аутологичного кожного или кожно-мышечного лоскута на обширную или незаживающую раневую поверхность, образующуюся в результате ожогов, обширных операций, травм, трофических язв или других причин. В этом случае удобнее использовать газовый поток, содержащий NO, полученный путем пропускания воздуха через электрический разряд или химическим путем.

Газовым потоком целесообразно предварительно воздействовать на кожу донорского участка в области взятия кожного лоскута либо небольших участков кожи в течение 4-6 суток до пересадки ежедневно по одному сеансу воздействия. Время воздействия определяется размерами лоскута. Целью воздействия является стимуляция микроциркуляции и метаболизма в донорском участке. Одновременно на раневую поверхность области будущей пересадки целесообразно воздействовать газовым потоком для ускорения развития грануляций и подготовки аутодермопластики. После аутопластики на пересаженный лоскут газовым потоком, содержащим NO, воздействуют ежедневно в течение 3-6 суток в зависимости от размеров раны для ускорения приживления и предотвращения отторжения пересаженного лоскута. Одновременно целесообразно газовым потоком, содержащим NO, воздействовать на донорскую рану, ускоряя таким образом ее заживление.

Впервые в медицинской практике для лечения острых и хронических воспалительных, воспалительно-деструктивных и язвенных процессов в слизистых оболочках внутренних органов газовым потоком, содержащим оксид азота, полученным любым из вышеперечисленных способов, воздействуют через эндоскопические приборы. Например, для лечения эрозивного гастрита или хронической язвы желудка и 12-перстной кишки газовый поток направляют на слизистую оболочку желудка или кишки через гастроскоп. Газ, содержащий NO, полученный химическим путем, также может быть направлен через толстый зонд.

При лечении воспалительных процессов в гортани, трахеи и бронхах газовый поток, содержащий оксид азота, направляют на слизистую оболочку через ларингоскоп или бронхоскоп. При лечении воспалительных и воспалительно-деструктивных заболеваний мочевых путей газовый поток, содержащий NO, направляют на слизистую оболочку мочевого пузыря и мочеиспускательного канала через цистоскоп. При этом благодаря высокой проницаемости оксида азота можно осуществлять лечебное воздействие на предстательную железу при таком распространенном заболевании, как простатит.

Дозировка NO, продолжительность и частота сеансов воздействия, длительность лечения при всех вышеперечисленных заболеваниях зависит от стадии и формы болезни, чувствительности больного к воздействию NO, возраста, эффективности терапии и других нозологических, топических и индивидуальных факторов.

Аналогично на пораженную поверхность серозной оболочки брюшной полости, например при перитоните либо других заболеваниях, а также серозной оболочки плевральных полостей, например, при плеврите для лечения воспалительных процессов можно воздействовать газовым потоком, содержащим оксид азота, через лапароскоп, торакоскоп или дренажные трубки. Возможно также воздействие газовым потоком, содержащим NO, через эндоскопические приборы на внутренние органы брюшной полости (поджелудочную железу, желчный пузырь и др. ) при панкреатите, холецистите и других заболеваниях. Доза и продолжительность лечения определяется характером воспаления (серозное, гнойное), интенсивностью и фазой процесса, а также многими другими факторами.

Газовый поток, содержащий оксид азота, может быть также применен для лечения острых и хронических синовитов, например при ревматоидном артрите и других заболеваниях суставов. Газовый поток при этом может быть направлен через артроскоп или пункционную иглу в суставную полость, а также, учитывая проницаемость NO, на кожу пораженного сустава.

Впервые в медицинской практике в целях профилактики гнойных осложнений раневого процесса, расхождения швов, образования свищей и др. в дооперационный период у больных с высоким риском осложнений (ослабленных, онкологических, с иммунными нарушениями и др.) на кожу в зоне операции воздействуют газовым потоком, содержащим NO, полученный одним из вышеописанных способов. Это воздействие осуществляют ежедневно в течение 3-4 суток до операции (по 1 сеансу в сутки) и затем продолжают после операции (до 3-4 суток) на область операционного шва.

Кроме того, патентуемый способ может быть использован для профилактики поражений кожи при лучевой терапии (лучевого дерматита, лучевых язв). Для этого перед и/или после каждого сеанса лучевой терапии на кожу в области облучения воздействуют плазмодинамическим газовым потоком, содержащим оксид азота, либо NO, полученным любым из вышеописанных способов.

В качестве примера эффективности такой терапии приводим клиническое наблюдение.

Больная Б-а Р.В., 1946 г.р., N истории болезни ЖА-2022.

Поступила в МНИОИ им. П.А.Герцена 02.10.97 г. с диагнозом: рак правой молочной железы III Б стадии. Состояние после радикальной мастэктомии по Мадену. В плане комбинированного лечения больной показан курс послеоперационной лучевой терапии. Для предотвращения лучевых реакций профилактически начат курс плазмодинамической NO-терапии, охватывающий всю поверхность кожи в зоне облучения с захватом окружающих тканей до 3 см от границы облучения. Плазмодинамическая терапия проводилась через 0,5 часа после каждого сеанса лучевой терапии (всего 20 сеансов воздействия ежедневно).

В результате такой сочетанной лучевой и NO-терапии проведен полный курс радиотерапии по назначенной схеме и запланированной дозе, что удалось сделать только благодаря отсутствию развития лучевых реакций в зоне облучения.

Заключение. Достигнут полный клинический эффект профилактики развития ранних лучевых реакций с помощью NO-терапии.

В целях профилактики осложнений (например, нагноения и др.) при поражениях мягких тканей, например огнестрельных, ушибленных, колото-резаных и других видах ран, травматической патологии, ожоговых болезней и других состояний медицины катастроф и военных конфликтов, оксидом азота, полученным любым из вышеописанных способов, можно воздействовать на пораженную ткань однократно до наложения лечебной повязки на этапе оказания догоспитальной помощи.

Из вышеизложенного следует, что впервые в отечественной и мировой практике создан способ экзогенной и эндогенной NO-терапии и NO-профилактики самых разнообразных травматических, деструктивных, воспалительных и склеротических поражений мягких тканей организма при многочисленных заболеваниях путем воздействия на них оксидом азота.

Лечение согласно заявляемому способу легко сочетается с любыми другими видами терапевтического или хирургического лечения. К несомненным достоинствам предложенного способа лечения относится его простота, доступность, универсальность, безболезненность, атравматичность, возможность как стационарного, так и амбулаторного лечения, экономия лекарственных средств и перевязочного материала. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения поражений мягких тканей организма, отличающийся тем, что на пораженную ткань воздействуют оксидом азота.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что на пораженную ткань оксидом азота воздействуют непосредственно.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что на пораженную ткань воздействуют газовым потоком, содержащим оксид азота, полученным путем пропускания воздуха через электрический разряд.

4. Способ по п.2, отличающийся тем, что на пораженную ткань воздействуют газовым потоком, содержащим оксид азота, полученным путем химических реакций.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что на пораженную ткань воздействуют азотсодержащими лекарственными препаратами, генерирующими оксид азота в самой пораженной ткани.

6. Способ по пп.3 - 5, отличающийся тем, что оксидом азота воздействуют как на пораженную ткань, так и на непораженную ткань, расположенную по ходу магистрального сосуда, по которому происходит кровоснабжение пораженной ткани.

7. Способ по п.2, отличающийся тем, что при пересадке лоскута собственной ткани оксидом азота воздействуют предварительно на донорский участок и на пораженную ткань, а затем на пересаженный лоскут.

8. Способ по пп.3 и 4, отличающийся тем, что на пораженную ткань слизистой оболочки внутренних органов, серозной или синовиальной оболочек оксидом азота воздействуют через эндоскопические приборы.

9. Способ профилактики поражений мягких тканей, отличающийся тем, что на мягкую ткань в области предполагаемого поражения воздействуют оксидом азота.

10. Способ профилактики по п.9, отличающийся тем, что для профилактики послеоперационных осложнений оксидом азота воздействуют на мягкую ткань, находящуюся в зоне оперативного вмешательства, в дооперационный, и/или интраоперационный, и/или послеоперационный периоды.

11. Способ профилактики по п.9, отличающийся тем, что для профилактики поражений мягких тканей при лучевой терапии оксидом азота воздействуют на мягкие ткани в зоне облучения перед и/или после каждого сеанса лучевой терапии.

12. Способ профилактики по п.9, отличающийся тем, что для профилактики посттравматических осложнений в экстремальных условиях оксидом азота воздействуют на пораженную ткань до наложения лечебной повязки.