Желательно, чтобы в композиции количество диклофенака составляло 2-3 мас.%, количество хлоргексидинглюконата - 0,25 мас.%. Мукоадгезивный реагент может быть выбран из группы, включающей натуральные камеди, такие как трагакантовая, альгинат натрия, желатин, камедь карайи и т.п., пектин, хитозан, крахмал, модифицированные целлюлозы, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, сополимер акриловой кислоты, сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, полигликолевую кислоту, поликарбофил А. Особенно предпочтительным мукоадгезивным реагентом является сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом. Желательное количество указанного мукоадгезивного полимера составляет 1-10 мас.%, особенно предпочтительное количество - 2 мас.%. Фармацевтически приемлемый разбавитель может представлять собой воду в количестве в диапазоне 0-80% и один или большее количество растворителей, выбранных из группы, включающей глицерин, простые или сложные эфиры с короткими цепями, полигликоли, простые и сложные эфиры сорбита и полиэтоксилированные полусинтетические глицериды. Предпочтительно, один или большее количество растворителей выбирать из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли. В случае использования смеси, содержащей пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и глицерин, соотношение может составлять 8:5:1. Гелеобразующий реагент, который является гидрофильным, и диспергирующийся в воде полимером может быть выбран из группы, включающей Карбомер 940, Карбомер 934, гипромеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Предпочтительно, чтобы гелеобразующий реагент представлял собой Карбомер 940 в количестве примерно 1,5-5 мас.%. Хелатный реагент может быть выбран из группы, включающей динатриевую соль ЭДТК, этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, динатрий-кальциевую соль ЭДТК. Желательно, чтобы динатриевая соль ЭДТК содержалась в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,1 мас.%, а предпочтительно 0,025 мас.%. Предложенная композиция может включать подсластитель, выбранный из группы, включающей натриевую соль сахарина, аспартам, дигидрохальконы, триптофан. Предпочтительно, чтобы подсластитель являлся натриевой солью сахарина. Вкусовая добавка, содержащаяся в композиции, может представлять собой ментол, масло мяты перечной, масло мяты курчавой, анисовое масло, гвоздичное масло. Предложенная композиция может иметь рН от 4,5 до 7,5, предпочтительно от 6 до 7, и содержать местный анестетик, выбранный из группы, включающей лидокаин, бензокаин и этодокаин. Предпочтительно лидокаин в количестве от 0,5 до 2,0%. Задача также решается предложенным способом получения гелевой композиции с использованием растворения активного компонента в пропиленгликоле и растворения хлоргексидинглюконата в водном растворе, отличие которого состоит в том, что а) растворяют Диклофенак в пропиленгликоле; b) прибавляют к полученному раствору карбоксивиниловый полимер и сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом; с) прибавляют полученный таким образом раствор к приготовленной отдельно системе растворителей при непрерывном перемешивании с помощью гомогенизатора; d) к полученному гелю прибавляют водный раствор динатриевой соли ЭДТК, натриевой соли сахарина и хлоргексидинглюконата при перемешивании до полного растворения. Мукоадгезивную способность композиции, описанной в настоящем изобретении, можно приписать взаимодействию слоя геля сополимера метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом и муцина, происходящему на поверхности соприкосновения. Эти сополимеры растворяются в воде, образуя прозрачные, липкие растворы, реологические характеристики которых можно менять путем прибавления солей и оснований. Дозировочная форма, описанная в настоящем изобретении, при внесении в патологические десневые карманы приходит в соприкосновение с десневым воспалительным экссудатом или слюной, мукоадгезивный полимер набухает, увеличиваясь в объеме, что облегчает максимальное соприкосновение с муцином, гликопротеином, преобладающим в слое слизистой оболочки, и тем самым увеличивает время соприкосновения на необходимом участке, и медленное высвобождение лекарственных препаратов происходит в течение более длительного промежутка времени. Адгезия к поверхности слизистой оболочки улучшает биологическую доступность и тем самым делает продукт более эффективным. Одним из предпочтительных разбавителей является смесь, включающая воду и пропиленгликоль. Концентрация пропиленгликоля меняется в диапазоне от 5 до 80%, предпочтительная концентрация равна 20 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения включает смеси ПЭГ (полиэтиленгликоль), предпочтительно ПЭГ 400, монометилового эфира диэтиленгликоля, пропиленгликоля и глицерина. Карбоксивиниловый полимер, используемый в настоящем изобретении в качестве гелеобразующего реагента, представляет собой гидрофильный полимер, полученный полимеризацией с использованием акриловой кислоты в качестве основного компонента. Предпочтительная молекулярная масса этого полимера составляет порядка 4×106 . Если значение рН гелевой композиции, соответствующей настоящему изобретению, соответствует сильнокислой или сильнощелочной среде, то к композиции, соответствующей настоящему изобретению, предпочтительно прибавить модификатор рН. Нет никаких специальных ограничений на тип модификаторов рН, представляющих собой неорганический модификатор рН, например гидроксид натрия или гидроксид калия. В настоящем изобретении предпочтительным модификатором рН является раствор гидроксида натрия. Теперь настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано, но никоим образом не ограничено, приведенными ниже примерами, в которых в предпочтительных вариантах осуществления стоматоогических гелевых композиций, содержащих диклофенак, количества указаны в массовых величинах. Специалисты в данной области техники могут установить процентные содержания других/вспомогательных реагентов, использующихся при составлении композиций, отличающихся от описанных ниже примеров. Представленные ниже примеры приведены для иллюстрации настоящего изобретения и их не следует ошибочно рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем настоящего изобретения. ПРИМЕРЫ Пример 1
МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ 1. При перемешивании с образованием вихревой воронки растворить натриевую соль диклофенака в смеси безводных растворителей, включающей пропиленгликоль + моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol Р) и к этому раствору прибавить хлоргексидинглюконат. 2. При перемешивании с образованием вихревой воронки к раствору, полученному на стадии 1, прибавить аспартам, ксилит. Перемешивать до растворения. 3. При перемешивании к раствору, полученному на стадии 2, прибавить сорбит и глицерин. 4. При перемешивании в растворе, полученном выше на стадии 3, диспергировать следующие компоненты. a. Gantrez S-97, b. Карбомер 934. 5. Нагреть содержимое до 60°С и выдержать в течение ночи. 6. Прибавить вкусовую добавку и тщательно перемещать. Не допускать вовлечения воздуха. Пример 2
МЕТОДИКА ПОЛУЧЕНИЯ 1. При перемешивании растворить натриевую соль диклофенака в смеси безводных растворителей, включающей пропиленгликоль + моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (Transcutol P) и к этому раствору прибавить хлоргексидинглюконат. 2. При перемешивании к раствору, полученному на стадии 1, прибавить аспартам. Перемешивать до растворения. При перемешивании к раствору, полученному на стадии 2, прибавить глицерин. 3. При перемешивании в растворе, полученном выше на стадии 3, диспергировать следующие компоненты. a. Gantrez S-97 b. Карбомер 934 с. Перемешивать в течение 5 мин. 4. Нагреть содержимое до 60°С и выдержать в течение ночи. 5. Прибавить вкусовую добавку и тщательно перемещать. Не допускать вовлечения воздуха. Пример 3
Гелевую композицию, соответствующую настоящему изобретению, можно получить, например, путем первоначального растворения диклофенака в пропиленгликоле и проводимого порциями при непрерывном перемешивании прибавления карбоксивинилового полимера (Карбомер 940), ГПМЦ и сополимера метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом (Gantrez S 97) с получением геля. К полученному гелю при перемешивании до растворения прибавляют отдельно приготовленный водный раствор динатриевой соли ЭДТК, натриевую соль сахарина и хлоргексидинглюконат. Затем к полученной гелевой композиции при перемешивании прибавляют NaOH, модификатор рН, в количестве, достаточном для доведения рН полученной гелевой композиции до примерно 6-7, что приводит к образованию однородного вязкого геля. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ I. Клиническое испытание эффективности при кратковременном воздействии для комбинации, содержащей 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, при лечении гингивита/периодонтита Это испытание предпринято для оценки эффективности геля, содержащего 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, для ослабления признаков воспаления при гингивите и периодонтите и для выявления его способности устранять воспаление. Материалы и методики: В испытание включают 60 пациентов, страдающих гингивитом/ранней стадией периодонтита, и в испытании участвуют более 6 зубов. Пациенты разделены на 2 группы. Пациенты группы А (n=30) получают гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, и у них удаляют зубной камень. Пациенты группы В (n=30) не получают лекарственного препарата и у них удаляют зубной камень. Оцениваемыми клиническими параметрами являются показатель зубного налета (Loe & Silness), десневый показатель (Loe & Silness) и показатель боли (визуальная аналоговая шкала). Результаты и обсуждение: В конце 4-недельного периода выраженное в процентах уменьшение показателя зубного налета в группе А (61,9%) больше, чем в группе В (36,3%). Аналогичным образом, в конце 4-недельного периода уменьшение десневого показателя в группе А (61,5%) больше, чем в группе В (33,3%). В конце 4-недельного периода уменьшение показателя боли в группе А (83,33%) больше, чем в группе В (20%). Лекарственный препарат хорошо переносится. Выводы: 1. Натриевая соль диклофенака 1% + хлоргексидин 0,25% приводит к более быстрому улучшению, чем только удаление зубного камня. 2. Гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, эффективен для устранения признаков и симптомов воспаления, связанного с гингивитом и начальной стадией пародонтита. 3. Гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, обеспечивает кратковременное лечение без побочных эффектов. II. Испытание эффективности геля для местного применения, содержащего 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, при лечении гингивита/периодонтита Задачей этого испытания является оценка эффективности геля, содержащего 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, для ослабления признаков воспаления при гингивите и периодонтите. Материалы и методики: В испытание включают 50 пациентов, страдающих гингивитом/ранней стадией периодонтита, и в испытании участвуют более 6 зубов. Пациенты разделены на 2 группы: Пациенты группы А (n=25) получают гель, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, и у них удаляют зубной камень. Пациенты группы В (n=25) получают гель плацебо и у них удаляют зубной камень. Результаты: Оцениваемыми клиническими параметрами являются показатель зубного налета (Loe & Silness), десневый показатель (Loe & Silness) и показатель боли (визуальная аналоговая шкала). В конце 4-недельного периода выраженное в процентах уменьшение показателя зубного налета в группе А (75%) больше, чем в группе В (40%). Аналогичным образом в конце 4-недельного периода уменьшение десневого показателя в группе А (66,7%) больше, чем в группе В (28%). В конце 4-недельного периода среднее уменьшение показателя боли в группе А составляет 80%. Среднее уменьшение показателя боли в группе В составляет 25%. Выводы: Обнаружено, что гель местного действия, содержащий 1% натриевой соли диклофенака и 0,25% хлоргексидина, является весьма эффективным для пациентов, страдающих гингивитом/периодонтитом. Этот лекарственный препарат хорошо переносится. Следует понимать, что примеры и варианты осуществления, описанные выше в настоящем изобретении, приведены только для предоставления описания настоящего изобретения с помощью примеров и их не следует рассматривать, как каким-либо образом ограничивающие настоящее изобретение. Различные модификации и изменения, которые могут быть внесены в представленное выше описание специалистами с общей подготовкой в данной области техники, также охватываются настоящим изобретением и должны быть включены в сущность и объем настоящей заявки и формулы изобретения ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Гелевая композиция для лечения стоматологических заболеваний, содержащая активный компонент, хлоргексидинглюконат и мукоадгезивный реагент, гелеобразующий агент и фармацевтически приемлемый разбавитель, отличающаяся тем, что в качестве активного компонента используют диклофенак в виде соли при следующем содержании компонентов, мас.%:
2. Композиция по п.1, в которой количество диклофенака составляет 2-3 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. 3. Композиция по п.1, в которой концентрация хлоргексидинглюконата равно в диапазоне 0,25 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. 4. Композиция по п.1, в которой указанный мукоадгезивный реагент выбирают из группы, включающей натуральные камеди, такие как трагакантовая, альгинат натрия, желатин, камедь карайи, пектин, хитозан, крахмал, модифицированные целлюлозы, кристаллическую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, сополимер акриловой кислоты, сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, полигликолевую кислоту, поликарбофил А. 5. Композиция по п.4, в которой мукоадгезивным реагентом является сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом. 6. Композиция по п.4, в которой количество указанного мукоадгезивного полимера составляет 1-10 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. 7. Композиция по п.5, в которой количество указанного мукоадгезивного полимера составляет 2 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. 8. Композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый разбавитель представляет собой воду в концентрации в диапазоне 0-80% и один или большее количество растворителей, выбранных из группы, включающей глицерин, простые или сложные эфиры с короткими цепями, полигликоли, простые и сложные эфиры сорбита и полиэтоксилированные полусинтетические глицериды. 9. Композиция по п.8, в которой один или большее количество растворителей выбирают из группы, включающей пропиленгликоль, глицерин, полиэтиленгликоли. 10. Композиция по п.9, в которой растворитель представляет собой смесь пропиленгликоля, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и глицерина в соотношении 8:5:1. 11. Композиция по п.1, содержащая гелеобразующий реагент, который является гидрофильным, и диспергирующийся в воде полимер, который можно выбрать из группы, включающей карбомер 940, карбомер 934, гипромеллозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. 12. Композиция по п.11, в которой указанный гелеобразующий реагент предпочтительно представляет собой карбомер 940, который содержится в количестве, примерно 1,5-5 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. 13. Композиция по п.1, включающая дополнительно хелатный реагент, выбранный из группы, включающей динатриевую соль ЭДТК, этилендиаминтетрауксусную кислоту, лимонную кислоту, динатриево-кальциевую соль ЭДТК. 14. Композиция по п.13, в которой указанный хелатный реагент - динатриевая соль ЭДТК, содержится в количестве от примерно 0,01 до примерно 0,1 мас.%, а предпочтительно - 0,025 мас.% в расчете на полную массу указанной композиции. 15. Композиция по п.1, включающая подсластитель, выбранный из группы, включающей натриевую соль сахарина, аспартам, дигидрохальконы, триптофан. 16. Композиция по п.15, в которой указанный подсластитель представляет собой натриевую соль сахарина. 17. Композиция по п.1, которая дополнительно содержит вкусовую добавку, выбранную из группы, включающей ментол, масло мяты перечной, масло мяты курчавой, анисовое масло, гвоздичное масло. 18. Композиция по п.1, обладающая значением рН в диапазоне от 4,5 до 7,5, а предпочтительно обладающая значением рН, равным от 6 до 7. 19. Композиция по п.1, необязательно содержащая местный анестетик, выбранный из группы, включающей лидокаин, бензокаин и этодокаин. 20. Композиция по п.19, в которой местный анестетик представляет собой лидокаин в количестве от 0,5 до 2,0%. 21. Способ получения гелевой композиции по п.1 с использованием растворения активного компонента в пропиленгликоле и растворения хлоргексидинглюконата в водном растворе, отличающийся тем, что растворяют диклофенак в пропиленгликоле, прибавляют к полученному раствору карбоксивиниловый полимер и сополимер метилвинилового эфира с малеиновым ангидридом, прибавляют полученный таким образом раствор к приготовленной отдельно системе растворителей при непрерывном перемешивании с помощью гомогенизатора, к полученному гелю прибавляют водный раствор динатриевой соли ЭДТК, натриевой соли сахарина и хлоргексидинглюконата при перемешивании до полного растворения Версия для печати |
