КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕМИНЕРАЛИЗАЦИИ ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЧАСТИ ЗУБОВ

КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕМИНЕРАЛИЗАЦИИ ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЧАСТИ ЗУБОВ

RU (11) 2092153 (13) C1

(51) 6 A61K7/16 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 19.06.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1997.10.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 4830474/14 
(22) Дата подачи заявки: 1990.06.25 
(45) Опубликовано: 1997.10.10 
(56) Аналоги изобретения: EP, 0138705, кл. A 61 K 7/16, 1985. 
(71) Имя заявителя: Колгейт-Палмолив Компани (US) 
(72) Имя изобретателя: Абдул Гаффар[US]; Джон Блейк-Хаскинс[US]; Джеймс Р.Меллберг[US] 
(73) Имя патентообладателя: Колгейт-Палмолив Компани (US) 

(54) КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ РЕМИНЕРАЛИЗАЦИИ ДЕМИНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЧАСТИ ЗУБОВ 

Композиция для реминерализации деминерализованных частей зубов путем обработки их невяжущей композицией, содержащей примерно от 10 до 20% ксилита и по меньшей мере одно соединение, предоставляющее фторид-ионы, в общем количестве, достаточном для обеспечения концентрации фторид-ионов 150 - 1800 м. д. , причем преобладающую часть таких фторид-ионов обеспечивает фторид натрия, 4 з.п. ф-лы, 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к оральным композициям в виде зубных паст и полосканий для рта, которые обеспечивают улучшение эффектов реминерализации.

В полости рта существует естественное равновесие, с одной стороны, между гидроксиапатитом, который растворился из зубной эмали, и, с другой стороны, гидроксиапатитом, образовавшимся на зубах или в зубах из веществ, естественно присутствующих в слюне. Это равновесие постоянно смещается. Наряду с другими факторами оно определяется диетой и физическим состоянием. Если это равновесие таково, что указанный гидроксиапатит растворяется, тогда возникает кариогенное состояние, которое именуется как диминерализация. Если равновесие таково, что этот гидроксиапатит образуется в диминерализованной эмали, то такое состояние называется реминерализацией. Посредством реминерализации естественным образом может быть снижено или исключено ранее существующее разрушение зубов и кариес.

Давно известно, что соединения, выделяющие фторид даже при низких концентрациях, способствуют процессу реминерализации и тем самым подавляется существовавшее ранее кариозное состояние в структуре зубов.

Было описано в патентах и в опубликованной литературе, что ксилит применяется для лечения структуры зубов, для обеспечения подслащенных некариогенных композиций, контроля зубных пятен, профилактического предупреждения возникновения кариозных состояний и/или реминерализации существовавших ранее кариозных состояний. Патент Барта, 3932604 (США) и выделенный из него патент США 3970747 посвящены зубным пастам, содержащим значительные количества ксилита в качестве некариогенного подсластителя/увлажнителя. В них описаны и раскрыты рецептуры, содержащие также монофторофосфат натрия; нет указаний на реминерализующее действие. В патентной заявке Ирландии 307/76 Хоффман-Лароша, поданной 16 февраля 1976 г. и выложенной для публичного ознакомления 1 сентября 1976 г. (основана на швейцарской заявке 2158/75), описаны оральные композиции, содержащие ксилит, но без фторида, для реминерализации кариеса зубов. В публикации Европатента N 0138705, появившейся в патентном бюллетене 85/17, описаны противокариесные композиции, содержащие ксилит и смеси по меньшей мере двух фторидных солей, что обеспечивает суммарную концентрацию фторидионов не менее чем от 2000 до 20000 миллионных долей (м.д.). В публикации Европатента N 0251146, появившейся 7 января 1968 г. в Патентном бюллетене 88/01, раскрыты оральные композиции, обладающие активностью при предотвращении зубных пятен и, следовательно, обеспечивающих профилактику кариеса. Они содержат синергетическую смесь по меньшей мере одного фторидного соединения по меньшей мере одного соединения, выделяющего ионы цинка (вяжущее) и ксилита.

Целью изобретения является предоставление нового и усовершенствованного способа реминерализации деминерализованной части структуры зубов. Другой целью изобретения является предоставление такого способа достижения неочевидно усовершенствованных эффектов деминерализации.

Достижение одной или нескольких из указанных выше целей стало возможным с помощью изобретения, которое включает способ для реминерализации деминерализованных частей структуры зубов, заключающийся в нанесении на такие части невяжущей оральной композиции в виде зубной пасты или полоскания для рта, которая содержит примерно от 10 до 20 мас. ксилита и по меньшей мере одно соединение, поставляющее фторид-ион в количестве, достаточном для обеспечения их концентрации от 150 до 1800 м.д. предпочтительно от 200 до 1200 м.д. причем преобладающую часть этих фторид-ионов поставляет фторид натрия.

Как указано выше, применяемые в изобретении композиции являются невяжущими, т.е. в них не содержатся соли цинка, с которыми возникают проблемы ощущения во рту и вкуса и которые представляют помеху для целевого механизма реминерализации, например, посредством взаимодействия, образования комплекса, осадка или иного модифицирования существенных ксилита и фторида натрия в композициях, используемых в настоящее время.

В способе изобретения неожиданно было обнаружено, что определенное сочетание ксилита и соединений, поставляющих фторид-ионы, применяемых в указанных весовых пределах и в относительных долях или соотношениях, определенных заранее для достижения оптимальных эффектов реминерализации, действуют совместно синергически, обеспечивая существенно улучшенные результаты реминерализации, по сравнению с теми, которые получены для композиций, содержащих индивидуальный ксилит и соединения, поставляющие фторидионы.

Соединения, поставляющие фторид-ионы и необязательно присутствующие как таковые или в каких-либо смесях в композициях, используемых в изобретении в дополнение к существенному фториду натрия, хорошо известны как противокариесные агенты. Они могут полностью или по меньшей мере частично, но достаточно растворяться в воде для обеспечения необходимого количества фторид-ионов, органических или неорганических и характеризуются по способности выделять фторид-ионы в воде или слюне и по отсутствию нежелательного взаимодействия с другими компонентами оральных композиций, которые используются здесь.

Неорганические соединения, предоставляющие фторид-ионы, включают соли металлов щелочных металлов, щелочноземельных металлов и аммония, как, например, фторид калия, кислый фторид аммония, фторид кальция, фторид меди, такой как фторид меди (1), фторид цинка, фторид бария, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторцирконат натрия, монофторфосфат натрия, моно- и дифторфосфаты алюминия, фторированный пирофосфат натрия-кальция, фторид олова, фторид лития, фторид цезия, фторид алюминия, фторид меди, фторид индия, фторцирконат олова, фторид железа (III), фторид никеля, фторид палладия, фторид серебра, фторид циркония и т.п. и их смеси.

Органические соединения, предоставляющие фторид-ионы, включают гексиламин-гидрофторид, лауриламин-гидрохлорид, миристиламин-гидрофторид, деканоламин-гидрофторид, октадецениламин-гидрофторид, миристоксиамин-гидрофторид, диэтиламиноэтилоктоиламид-гидрофторид, диэтаноламиноэтилолеиламид-гидрофторид, диэтаноламинопропил- N' -октадецениламин-дигидрофторид, 1-этанол-2-гексадецилмидазолин-дигидрофторид, додецилэтилдиметиламмоний-фторид, октоилэтаноламин-гидрофторид, октилтриметиламмоний-фторид, тетраэтиламмоний-фторид, дилаурилдиметиламмоний-фторид, 8,9 -октадеценилбензилдиметиламмоний-фторид, диоктилдиэтиламмоний-фторид, циклогексилцетилдиметиламмоний-фторид, фурфуриллаурилдиметиламмоний-фторид, феноксиэтилцетилдиметиламмоний-фторид, N,N'-тетраметил-N,N -дилаурилэтилендиаммоний-дифторид, N-цетилпиридиний-фторид, N, N -дилаурилморфолиний-фторид, N-миристил-N-этилморфолин-фторид, N-(октиламинокарбонилэтил)-N-бензил-диметиламмоний-фторид, N-(боргидроксидодецил)триметиламмоний-фторид, N -фенил-N-гексадецилдиэтиламмоний-фторид, N -циклогексил-N-октадецил-диметиламмоний-фторид, N -(2-карбометоксиэтил)- N- бензилдиметиламмоний-фторид, N -(2-карбоциклогексоксиэтил)-N-миристиламмоний-фторид, N-(2-карбобензилоксиэтил)-N-додецилдиметиламмоний-фторид, N-(2- -N,N'-диметиламинокарбонил)этил)-N-додецилдиэтиламмоний-фторид, N-карбоксиметил-N-циклозилдиметиламмоний-фторид, гидрофторид бетаина саркозин-олова (II), фторид аланин-олова (II), фторид глицина-калия, фторид саркозин-калия, гидрофторид глицина, гидрофторид лизина, гидрофторид аланина, фторид бетаин-циркония и т.п. и их смеси.

В некоторых предпочтительных формах этого изобретения оральная композиция может представлять собой по характеру фактически жидкости, такие как полоскание для рта или промывания. В таких препаратах обычным носителем является водноспиртовая смесь, желательно включающий описанный ниже увлажнитель. В общем весовое соотношение воды к спирту находится в пределах примерно от 1:1 до 20:1, предпочтительно от 5:1 до 18:1 и более, предпочтительно примерно от 10:1 до 15:1. Общее количество водно-спиртовой смеси в такого типа препарате обычно находится в пределах примерно от 50 до 99 мас. от веса препарата, часто в сочетании примерно с 5-40% увлажнителя, частью которого (или всем) может быть ксилит.

Значение pH таких жидких и иных препаратов обычно находится в пределах примерно от 4,5 до 10 и обычно от 5,5 до 9. Предпочтительное значение pH находится в интервале примерно от 6 до 8,0. Значение pH может регулироваться кислотой (например, лимонной или бензойной кислотой) или основанием (например, гидроксидом натрия) или буфером (таким как цитрат натрия, бензоат, карбонат или бикарбонат натрия, динатрийгидрофосфат, натрийдигидрофосфат и др.).

В некоторых других желательных формах этого изобретения композиция зубной пасты может быть по характеру твердой или пастообразной, такой как зубной порошок, зубные таблетки, зубная паста (крем) или зубное желе. Носитель таких твердых или пастообразных препаратов для зубов обычно содержит приемлемый для полости рта или зубов полирующий материал для использования в сочетании с чисткой зубов щеткой. Примерами таких полирующих материалов являются нерастворимый в воде метафосфат натрия, метафосфат калия, трикальций-фосфат, дигидратированный фосфат кальция, безводный дикальций фосфат, пирофосфат кальция, ортофосфат магния, тримагний-фосфат, карбонат кальция, силикат алюминия, силикат циркония, диоксид кремния, бентонит и их смеси. Другие подходящие полировочные материалы включают гранулированные термореактивные смолы, описанные в патенте США N 4070510 от 15 декабря 1962 г. такие как меламин-, фенол- и мочевино-формальдегидные смолы и сшитые полиэпоксиды и полиэфиры. Предпочтительные полирующие материалы включают кристаллический диоксид кремния, имеющий размер частиц примерно до 5 мк, средний размер частиц примерно до 1,1 мк и площадь поверхности примерно 50000 см2/г силикагель или коллоидальный диоксид кремния и сложный аморфный алюмосиликат щелочного металла.

Когда желателен визуально прозрачный гель, особенно применимыми являются полирующий агент из коллоидного диоксида кремния, такого как продажный под торговой маркой СИЛОИД, как Силоид 72 и Силоид 74, или под торговой маркой САНТОЦЕЛ, как Сантоцел 100, и алюмосиликатные комплексы щелочных металлов, так как они обладают показателем преломления, близким к таковому для систем загущающий агент-жидкость (включая воду и/или увлажнитель), которые обычно используются в зубных пастах.

Многие из так называемых "водонерастворимых" полирующих материалов имеют анионный характер, а также включают небольшие количества растворимого материала. Так, нерастворимый метафосфат натрия может образоваться любым подходящим образом, как проиллюстрировано в Торповском словаре прикладной химии, том 9, 4-ое издание, стр. 510-511. Такие формы нерастворимого метафосфата натрия, известные как соль Мадрелла и соль Куррола, представляют собой дополнительные примеры подходящих материалов. Эти метафосфатные соли обладают только незначительной растворимостью в воде и поэтому их обычно относят к нерастворимым метафосфатам (НМФ). В них присутствует, как примесь, небольшое количество растворимого фосфатного материала (обычно несколько процентов, до 4 мас. ). Это количество нерастворимого фосфатного материала, который, как полагают, включает растворимый триметафосфат натрия в случае нерастворимого метафосфата, может быть уменьшено или устранено путем промывки водой, если это желательно. Нерастворимый метафосфат щелочного металла обычно применяется в виде порошка с таким размером частиц, что примерно не больше 1% этого материала, крупнее, чем 37 мк.

Полирующий материал в основном присутствует в твердых или пастообразных композициях в весовых концентрациях примерно от 10 до 99% Предпочтительно, он присутствует в количестве, изменяющемся примерно от 10 до 75% в зубной пасте или желе и от 70 до 99% в зубном порошке или таблетках.

В зубной пасте, креме или желе жидким носителем обычно является вода в концентрациях примерно от 2 до 50% причем она смешивается примерно с 0,2-5 увлажнителя на 1 весовую часть воды. Активный ксилит может действовать как часть (или весь) увлажнителя. Примерами подходящих увлажнителей/носителей являются глицерин, пропиленгликоль, сорбит, пропиленгликоль и/или полиэтиленгликоль (например, 400 600). Также выгодными являются жидкие смеси воды, глицерина и сорбита. В прозрачных гелях, в которых важным фактором является показатель преломления, предпочтительно используются примерно 3-30 мас. воды, 0-80 мас. глицерина и 20-80 мас. сорбита.

Зубные пасты (кремы) и желе типично содержат природное или синтетическое связующее, загуститель или гелеобразующий агент в соотношениях примерно от 0,1 до 10% предпочтительно от 0,5 до 5 мас. Подходящими загустителями являются синтетический гекторит, синтетический коллоидальный комплекс силиката магния и щелочного металла с глиной, доступного под маркой, например, Лапонит (например, CP, SP 2002, D), поставляемый фирмой Лапорте Индастриз Лимитед. По данным анализа, Лапонит D по весу содержит примерно 58,00% диоксида кремния, 25,40% оксида магния, 3,05% оксида натрия, 0,98% оксида лития и некоторое количество воды и следовых металлов. Его истинный удельный вес равен 2,53, а кажущийся насыпной вес (при 8% влажности) равен 1,0 г/мл.

Другие подходящие загустители включают ирландский мох, смолу трагаканата, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксиэтилпропилцеллюлозу, гидроксибутилметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (например, доступную как Натрозол), натрий карбоксиметилцеллюлозу и коллоидальный диоксид кремния, такой как мелко измельченный Силоид (например, 244).

Можно уяснить, что как обычно оральные препараты должны продаваться или распределяться иначе, в упаковках с надлежащими этикетками. Так зубная паста, крем или гель обычно могут находиться в сжимающихся трубках, обычно алюминиевых, облицованных свинцом или пластиком, или в другом выдавливаемом, накаченном или спрессованном распределителе для дозированной подачи содержимого, который имеет этикетку с описанием его веществ в виде зубной пасты, желе или зубного крема.

В композициях изобретения используется один или несколько органических поверхностно-активных агентов для достижения улучшенного увлажнения, вспенивания и профилактического действия, для способствования достижению тщательного и полного диспергирования композиции по всей полости рта, что и делают настоящие композиции более приемлемыми косметически. Органический поверхностно-активный материал предпочтительно является анионным, неионным или амфолитным по своей природе, причем предпочитают использовать в качестве поверхностно-активного агента моющий материал, который придает этой композиции моющие и вспенивающие свойства. Подходящими примерами анионных поверхностно-активных веществ являются водорастворимые соли высших моносульфатов моноглицеридов жирных кислот, таких как натриевая соль моносульфируемого моноглицерида гидрированных жирных кислот кокосового масла, высшие алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия, алкиларил сульфонаты, такие как додецилбензолсульфонат натрия, высшие алкилсульфоацетаты, высшие эфиры жирных кислот сульфонатов 1,2-дигидроксипропана, и практически насыщенные высшие алифатические ациламиды низших алифатических аминокарбоновых кислот, такие соединения как те, которые имеют от 12 до 16 атомов углерода в молекуле жирной кислоты, алкильном или ацильном радикале и т.п. Примерами упомянутых последними амидов являются N-лауроилсаркозин и натриевая, калиевая и этаноламиновая соли N-лауроил-, N -миристоил- или N-пальмитоил-саркозина, который практически не должен содержать мыла или аналогичного материала высшей жирной кислоты. Использование этих саркозинатных соединений в оральных композициях изобретения является особенно выгодным, так как эти материалы обладают пролонгированным и выраженным действием при ингибировании образования кислот в полости рта, который обусловлен распадом в дополнение к проявлению снижения растворимости зубной эмали в кислотных растворах.

Примерами водорастворимых неионогенных поверхностно-активных веществ являются продукты конденсации этиленоксида с различными реакционноспособными водородсодержащими соединениями, имеющими длинные гидрофобные цепочки (например, алифатические цепочки с 12-20 атомами углерода), причем эти продукты конденсации ("этоксамеры") содержат гидрофильную полиоксиэтиленовую функцию, такие как продукты конденсации поли(этиленоксида) с жирными кислотами, жирными спиртами, жирными амидами, многоатомными спиртами (например, сорбитан-моностеарат) и полипропиленоксидом (например, Плурониковыми материалами).

Различные другие материалы могут быть введены в оральные препараты этого изобретения, такие как отбеливающие агенты, предохранители, силиконы, хлорофилловые соединения, другие противокамневые агенты и/или аммиаксодержащие материалы, такие как мочевина, диаммонийфосфат и их смеси. Когда присутствуют такие адъюванты, они вводятся в препараты в количествах, которые не должны оказывать заметного ухудшающего действия на желаемые свойства и характеристики. Необходимо избегать значительных количеств цинка и других солей металлов и материалов, обычно растворимых, которые могли бы образовать комплекс с активными компонентами изобретения.

Кроме того, могут применяться любые подходящие отдушки или подслащающие материалы. Примерами подходящих компонентов отдушки являются душистые масла, например масло колосовой мяты, перечной мяты, грушанки, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, душицы, корицы, лимона и апельсина; и метилсалицилат. Подходящие подслащающие агенты включают сахарозу, лактозу, мальтозу, декстрозу, левулозу, сорбит, о-триптофан, дигидрохальконы, цикламат натрия, периллартин, АФМ (аспартилфенилаланин, метиловый эфир), сахарин и т.п. Активный ксилит может составлять часть (или весь) подслащающего агента. Соответственно отдушка и подслащающие агенты вместе могут составлять примерно от 0,1 до 5% или более от веса препарата.

При практическом осуществлении изобретения определенная композиция в обычных количествах, которые применяются для традиционных оральных композиций, предпочтительно наносится на деминерализованные части структуры зубов в полости рта потребителя, страдающего кариесом, посредством чистки щеткой в случае зубных паст, кремов, желе и порошков и посредством "водоворота" в случае промывок для рта в течение примерно от 1 до 5 мин 1-3 раза в сутки, пока не будет достигнута желаемая степень реминерализации. Обычно композицию удаляют промыванием водой после каждого применения.

Способ изобретения также может использоваться профессионально с применением композиций в виде когерентных загущенных паст или гелей для местного, временного нанесения на деминерализованные части структуры зубов.

Следующие примеры дополнительно иллюстрируют характер изобретения, однако следует понимать, что изобретение не ограничивается ими. Все количества и соотношения, на которые ссылаются здесь и в прилагаемых пунктах формулы, являются весовыми и температуры указаны в градусах Цельсия, если не указаны иные.

Пример 1. Композиция для промывки рта

Компонент Части

Деионизированная вода 57,3824

Ксилит 20,000

Глицерин 7,500

Сорбит (70%-ный водный раствор) 7,500

Этанол 4,9964

Плуроник ЭФ-108* 0,9992

Плуроник ЭФ-127* 0,9992

Бензоат натрия 0,5000

Фторид натрия 0,0484**

"Эф-Ди и Си" голубой N 1 0,0400

"Эф-Ди-и Си" желтый N 5 0,0200

Бензойная кислота 0,0100

Отдушка 0,0024

Всего 100,0000

* Полиоксиэтилированный полиоксипропилен, неионный блок-полимерный поверхностно-активный агент

** Обеспечивает подачу 225 м.д. фторид-ионов

Пример 2. Композиция примера 1 для промывки рта была испытана людьми для реминерализации на месте искусственных кариесных повреждений с использованием методологии, описанной у Меллберга и сотр. в журнале J. Dent. Res. том 65, с. 1078-1083 (1983), описание этой статьи включено сюда в качестве ссылки. Были получены следующие результаты испытания:

Использованная композиция Реминерализация,

а) Пример 1 17,4

б) Пример 1 без ксилита 11,3

в) Пример 1 без фторида -4,7

г) Плацебо -1,7

Эти результаты показывают, что при использовании композиции примера 1 для промывки рта а) в способе изобретения неожиданно достигнута существенно и значительно лучшая реминерализация, чем при использовании той же самой композиции без ксилита (б), т.е. с одним фторидом, или той же самой композиции без фторида (в), т.е. с одним ксилитом, или с плацебо (г).

Пример 3. Композиция эубной пасты

Эту композицию зубной пасты получают, последовательно смешивая части (1), 2), 3), 4) и 5), указанные в табл. 1.

Пример 4. Композиции зубной пасты примера 3 были испытаны на кариесе живых крыс по методу, описанному А.Гаффаром и сотр. в Calcif. Jissue Res. том 35, с. 562-565 (1983), описание этой статьи включено сюда в качестве ссылки. Были получены следующие результаты (см. табл. 2).

Эти результаты показывают, что при использовании композиции (В) зубной пасты примера 3, в способе изобретения неожиданно получена существенная и значительно (P меньше 0:05) большая эффективность против кариеса, чем при использовании той же композиции без ксилита (А), т.е. с одним фторидом натрия, и с плацебо (С).

Изобретение может быть описано в соответствии с определенными предпочтительными вариантами воплощения, причем следует понимать, что модификации и вариации изобретения, очевидные для специалистов в этой области, должны быть включены по духу в компетенцию этой заявки и в объем защиты по прилагаемой формуле изобретения. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Композиция для реминерализации деминерализованной части зубов, имеющая рН 4,5 10,0 и включающая носитель, содержащий общеизвестные количества воды и увлажнителя и другие приемлемые наполнители, отличающаяся тем, что включает ксилит в количестве 10 20 мас. 150 1800 млн-1 ионов фтора, фторид натрия, обеспечивающий 50 100% ионов фтора, но не содержащая значительных количеств вяжущих солей цинка.

2. Композиция по п.1 в виде жидкости для полоскания рта, отличающаяся тем, что содержит 50 99 мас. водно-спиртового носителя при соотношении воды и спирта 1 20:1.

3. Композиция по п.1 в виде зубной пасты, отличающаяся тем, что содержит 10 99 мас. полирующего агента и 0,1 10,0 мас. связующего, загущающего или желатинирующего агента.

4. Композиция по пп.1 3, отличающаяся тем, что увлажнитель выбирают из группы, состоящей из глицерина, пропиленгликоля, сорбита, полипропиленгликоля, полиэтиленгликоля и их смесей.

5. Композиция по пп.1 4, отличающаяся тем, что ионы фтора в основном обеспечиваются фторидом натрия.