СПОСОБ НЕПРЯМОЙ РЕГИОНАРНОЙ ЛИМФОТРОПНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО, ДЕСТРУКТИВНОГО И ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

СПОСОБ НЕПРЯМОЙ РЕГИОНАРНОЙ ЛИМФОТРОПНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО, ДЕСТРУКТИВНОГО И ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ


RU (11) 2281093 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/395 (2006.01)
A61K 31/7004 (2006.01)
A61K 36/835 (2006.01)
A61P 11/00 (2006.01)
A61P 31/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 26.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.08.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004132065/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.11.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.11.02 
(43) Дата публикации заявки: 2006.04.10 
(45) Опубликовано: 2006.08.10 
(56) Аналоги изобретения: RU 94015015 A1, 27.12.1995. SU 1463299 A1, 07.03.1989. ГУБКИНА М.Ф. Эффективность метода региональной лимфотропной терапии в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков. Проблемы туберкулеза, №3, 1996, с.34-37.

КОРОЛЕВА Е.Н. и др. Лимфотропная терапия больных туберкулезом легких. Проблемы клинической лимфологии и эндоэкологии. - Москва - Сочи, 1997, с.105. 
UBAIDULLAEV A.M. et al., Use of lymphotropic therapy in the multimodality treatment of patients with pulmonary tuberculosis and comorbidity., Probi Tuberk Bolezn Legk. 2004; (12): 50-2. PANTELEEV A.M. et al., Use of regional lymphotropic therapy in the treatment of pulmonary tuberculosis in HIV-infected individuals., Probi Tuberk Bolezn Legk. 2004; (6): 26-8.

(72) Имя изобретателя: Полтавцева Виктория Васильевна (RU); Чубарян Вартан Тарасович (RU); Полтавцева Елизавета Геннадьевна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Полтавцева Виктория Васильевна (RU); Чубарян Вартан Тарасович (RU); Полтавцева Елизавета Геннадьевна (RU) 
(98) Адрес для переписки: 344111, г.Ростов-на-Дону, пр. 40-летия Победы, 87/1, кв.20, В.В. Полтавцевой 

(54) СПОСОБ НЕПРЯМОЙ РЕГИОНАРНОЙ ЛИМФОТРОПНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ИНФИЛЬТРАТИВНОГО, ДЕСТРУКТИВНОГО И ЛЕКАРСТВЕННО-УСТОЙЧИВОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ
Способ относится к медицине, а именно к фтизиатрии и может быть использован при лечении инфильтративного, деструктивного и лекарственно-устойчивого туберкулеза легких. Для этого сначала достигают лимфотропности трех химиопрепаратов путем добавления в растворы этих химиопрепаратов 5% глюкозы и алоэ. Затем осуществляют проводниковую паравертебральную анестезию на уровне и со стороны введения препаратов. После этого три химиопрепарата вводят раздельно в разные межреберья 1-3 раза в неделю курсом 4-12 инъекций подкожно паравертебрально, парастернально в I-Х межреберьях - в проекции регионарных лимфатических коллекторов. Способ позволяет сократить длительность интенсивной фазы лечения туберкулеза до 1-3-6 месяцев, предупредить развитие лекарственно-устойчивого туберкулеза и побочных действий химиопрепаратов, уменьшить остаточные изменения туберкулеза.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Использование: в медицине, а именно фтизиатрии и пульмонологии, инфекционных болезнях, интенсивной терапии и реаниматологии.

Для лечения деструктивного туберкулеза используют способ эндолимфатического введения в лимфатический сосуд тыла стопы 2 г канамипина, пломбированного 10 мл полиглюкина (Способ лечения деструктивного туберкулеза легких. Дзасохов С.В., Стражонов В.М., Лев Я.Ю., Кришталь В.В., Писаревская Л.И. Авторское свидетельство 1463299). Используемое эндолимфатическое введение имеет существенные недостатки - связано с малым оперативным вмешательством, катетеризацией лимфатического сосуда, что требует использования операционной, специального микрохирургического оборудования, инструментов и приспособлений для катетеризации, приборов для введения антибиотиков в течение нескольких часов ("Линеомат"). Кроме того, имеется ограничение внутрисосудистого объема жидкости 10-15 мл из-за опасности повышения внутрисосудистого давления и повреждения тонкой стенки лимфатического сосуда, отдаленность места инъекции от органа-мишени. Предлагаемый способ отличается от данного эндолимфатического аналога также применением другого пломбированного раствора и другой комбинации нескольких антибиотиков.

Известен способ непрямой лимфотропной терапии для лечения туберкулеза легких введением одного противотуберкулезного препарата (тубазида, канамипина или стрептомицина) в подкожную клетчатку претрахеального, подмышечного пространств и над мечевидным отростком после введения 5000 ЕД гепарина на 0,25% новокаине и наложением повязки с гепариновой мазью 5 раз в неделю в суточной дозе в течение 1-3 месяцев (Способ лечения туберкулеза легких. Фирсова В.А., Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф. Авторское свидетельство 94015015/14). В отличие от известного прототипа предлагаемый нами способ позволяет достичь такого же уменьшения сроков интенсивной терапии 1-3 месяца и в случаях впервые выявленного туберкулеза более быстрой абацилярности за 1-2 инъекции применением лимфотропно дозы меньшей, чем суточная, за счет комбинации трех антибиотиков и меньшим количеством инъекций 1-2-3 раза в неделю и применением другого способа достижения лимфотропности, другого места введения (паравертебрального, парастернального), другой комбинации лечения - трех одномоментно (изониазид, рифампицин, или стрептомицин, или канамицин) и других (амикацин) химиопрепаратов резерва для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

В предлагаемом способе используется комбинированное лечение туберкулеза сочетанием стандартных схем химиотерапии туберкулеза и заменой части стандартной суточной дозы химиопрепаратов 1-2-3 раза в неделю курсом 4-12 инъекций на непрямое регионарное пломбированное, добавлением вязких высокомолекулярных препаратов - 5% глюкозы 10 мл и алоэ 2 мл, лимфотропное введение для предотвращения лекарственной устойчивости трех противотуберкулезных антибиотиков (изониазид 10% - 5,0, рифампицин 0,15-0,45, или стрептомицин 1,0, или канамицин 1,0) и других (амикацин 1,0) химиопрепаратов подкожно паравертебрально, парастернально раздельно в разные I-Х межреберья - проекции регионарных лимфатических коллекторов с созданием лимфотропности проводниковой паравертебральной блокадой местным анестетиком 0,5% новокаином - 15 мл с целью регионарной симпатической блокады со стороны и на уровне подкожной лимфотропной терапии.

Для создания лимфотропности форма (по вязкости) вводимого химиопрепарата должна с одной стороны способствовать всасыванию лимфатическими сосудами (пломбирование высокомолекулярными препаратами для увеличения сродства с вязкими препаратами, всасываемыми преимущественно лимфотропно и замедление и улучшение кровотока регионарной симпатической блокадой при проводниковом паравертебральном введении местного анестетика), а с другой должно быть уменьшено всасывание венозными капиллярами (тугой подкожный инфильтрат, пломбированный высокомолекулярными растворами).

Предлагаемым способом было пролечено 27 стационарных больных туберкулезного отделения. Из них инфильтративный туберкулез - у 5 больных, инфильтративный с распадом - у 20, фиброзно-кавернозный с подтвержденной посевом на чувствительность МБТ лекарственной устойчивостью к изониазиду, стрептомицину/канамицину и рифампицину - у 2 больных. У всех больных отсутствие положительной динамики на стандартном (2 месяца режим 1, 4 месяца - 2а) режиме химиотерапии в течение 6 месяцев до проведения лимфотропной терапии. После курса лимфотропной терапии из 4 инъекций 1 раз в неделю отмечалась положительная рентгендинамика - полностью рассасывание инфильтрации у 5 больных, 18,5%,

закрытие мелкой полости распада у 1 больного, 3,7%,

уменьшение инфильтрации и мелких полостей распада у 19 больных, 70,3%,

уплотнение и утончение стенки крупных полостей у 2 больных, 7,4%.

Рентгенологическая динамика через 2 месяца после начала непрямой лимфотропной терапии (через 1 месяц после окончания непрямой лимфотропной терапии):

сохраняется полностью рассасывание инфильтрации у 5 больных, 18,5%,

закрытие мелкой полости распада у 18 больных, 66,7%,

уменьшение инфильтрации и мелких полостей распада у 2 больных, 7,4%,

уменьшение крупных полостей у 2 больных, 7,4%.

Рентгенологическая динамика через 4 месяца после начала непрямой лимфотропной терапии (через 3 месяца после окончания непрямой лимфотропной терапии):

сохраняется положительная динамика у всех 27 больных, 100%,

уменьшение крупных полостей у 2 больных, 7,4%.

При фиброзно-кавернозном лекарственно-устойчивом туберкулезе положительная динамика значительно более медленная. Через 1 месяц не меняются размеры крупных полостей, только уменьшается толщина инфильтрированной стенки и значительно уменьшается бактериовыделение так, что не определяется микроскопически и при посеве на МВТ (после первой же инъекции). При условии применения препаратов по чувствительности МБТ для излечения фиброзно-кавернозного туберкулеза с крупными полостями распада требуются повторные курсы непрямой лимфотропной терапии препаратами резерва, к которым сохранена чувствительность МБТ (амикацином, ципрофлоксацином). Закрытие крупных полостей и исход в пневмофиброз наблюдался через 4-6 месяцев от начала непрямой лимфотропной терапии при пероральной химиотерапии двумя препаратами резерва.

Пример 1. Больной Щ. 20 лет находился в туботделении с диагнозом Инфильтративный туберкулез верхней доли правого легкого в фазе распада и обсеменения верхней доли левого легкого, МБТ(+), ДН 1 ст., ГДУ 1А. При поступлении рентгенологически справа в S2 группа сливных очаговых теней. Лабораторно выражены воспалительные изменения СОЭ 30 мм/ч, выражен палочкоядерный сдвиг 12%, умеренный лейкоцитоз 10,8×10 9/л, снижено абсолютное число лимфоцитов 648 (при норме не менее 1200), относительное число лимфоцитов 8% также резко снижено, что говорит о вторичном иммунодефиците, анемия не выражена Hb 117 г/л. Получал стандартную химиотерапию перорально режим 1-2 месяца, режим 2а в течение 4 месяцев. На фоне лечения микроскопия мокроты выявляла скудное бактериовыделение 1+, посев мокроты на МБТ и чувствительность к химиотерапии выявил чувствительность МБТ к препаратам 1 ряда.

Через 6 месяцев стационарного лечения рентгенологически справа в S2 увеличилось количество сливных очаговых теней, сформировались две полости с инфильтративными стенками диаметром 2 см и 2,5 см. Слева появились мягкие очаговые тени в S2. Лабораторно воспалительные изменения не выражены СОЭ 16 мм/ч, выражен палочкоядерный сдвиг 8%, умеренный лейкоцитоз 9,6×109/л, снижено абсолютное число лимфоцитов 1542 (при норме не менее 1200), относительное число лимфоцитов 16% также резко снижено, анемия не выражена Hb 121 г/л.

Больному проведен курс №4 непрямой лимфотропной терапии по 1 инъекции в неделю (канамицин 1,0, изониазид 10% - 5,0, рифампицин 0,15, подкожно паравертебрально и парастернально, чередуя места инъекций после проводниковой паравертебральной блокады 0,5% новокаином 15,0). Исчезновение симптомов интоксикации, нормализация анализов крови, прекращение бактериовыделения в течение недели после первой инъекции (СОЭ 4 мм/ч, палочкоядерного сдвига нет 3%, лейкоциты 4,6×109/л, абсолютное число лимфоцитов 2580, относительное 30%). Рентгенологически через месяц справа в S2 уменьшилось количество очаговых теней, две полости диаметром 0,2 см и 0,5 см. Слева мягкие очаговые тени в S2 не определяются. Рентгенологически через два месяца справа в S2 пневмофиброз, полости не определяются. Слева очаговые тени в S2 не определяются. Рекомендована фаза продолжения терапии 4 месяца изониазид 0,6, рифампицин 0,6. Через год наблюдается с клинически излеченным туберкулезом малыми остаточными изменениями в виде пневмофиброза в S2 справа, ГДУ III.

Пример 2. Больной И. 21 года находился в туботделении с диагнозом Инфильтративный туберкулез S1S2S6 обоих легких в фазе распада и обсеменения, МБТ(+), ДН 1 ст., ГДУ 1А. Заболел 10 месяцев назад, получал амбулаторное лечение по режиму химиотерапии 3, затем - 1. При поступлении рентгенологически с обеих сторон S1S2S6 полиморфные очаговые тени, справа в S2 группа сливных очаговых теней с деструкцией легочной ткани. Лабораторно выражены воспалительные изменения СОЭ 46 мм/ч, выражен палочкоядерный сдвиг 25%, умеренный лейкоцитоз 9,1×109/л, снижено абсолютное число лимфоцитов 546 (при норме не менее 1200), относительное число лимфоцитов 6% также резко снижено, что говорит о вторичном иммунодефиците, анемия не выражена Hb 112 г/л. В стационаре получал стандартную химиотерапию режим 2а в течение 4 месяцев с парентеральным в/м, в/в введением изониазида 10% - 10,0, рифампицина 0,45 в/в капельно, канамицина 1,0 №60, режим 2б 2 месяца - добавлены 3 препарата резерва - амикацин 1,0 №60, офлоксацин 0,5 №60, протионамид 0,5 №60. На фоне лечения микроскопия мокроты выявляла обильное бактериовыделение 3+, посев мокроты на МВТ и чувствительность к химиотерапии выявил устойчивость МВТ к изониазиду, канамицину и рифампицину.

Через 6 месяцев стацлечения диагноз изменен на фиброзно-кавернозный туберкулез обоих легких в фазе инфильтрации, лекарственно-устойчивая форма, ГДУ IIA, рентгенологически с обеих сторон S1S2S6 на фоне пневмофиброза полиморфные очаговые тени, справа в S6 увеличилось количество сливных очаговых теней, сформировались полости с инфильтративными стенками 7×7,5 см и 2,5×2 см. Слева появились мягкие очаговые тени в S9. Лабораторно воспалительные изменения выражены умеренно СОЭ 31 мм/ч, выражен палочкоядерный сдвиг 19%, умеренный лейкоцитоз 7,7×109/л, снижено абсолютное число лимфоцитов 616 (при норме не менее 1200), относительное число лимфоцитов 8% также резко снижено, анемия не выражена Hb 126 г/л.

Больному проведен курс №9 непрямой лимфотропной терапии по 2 инъекции в неделю (амикацин 1,0 и 10 мл 5% глюкозы, изониазид 10% - 5,0 и алоэ 2,0, рифампицин 0,15 и 10 мл 5% глюкозы, подкожно паравертебрально и парастернально, чередуя места инъекций после проводниковой паравертебральной блокады 0,5% новокаином 15,0). Исчезновение симптомов интоксикации, нормализация анализов крови, прекращение бактериовыделения в течение месяца после первой инъекции (СОЭ 7 мм/ч, палочкоядерного сдвига нет 5%, лейкоциты 8,3×109/л, абсолютное число лимфоцитов 2241, относительное 27%). Рентгенологически через месяц справа в S6 уменьшилось количество очаговых теней, стенки полостей тонкие, размеры не уменьшились 7×7,5 см и 2,5×2 см. Слева мягкие очаговые тени в S9 не определяются. Проведены еще 2 курса лимфотропной терапии на фоне продолжения режима 2б. Рентгенологически через 6 месяцев справа в S6 пневмофиброз, полости не определяются. Слева очаговые тени в S9 не определяются. Рекомендована фаза продолжения терапии 6 месяцев тремя препаратами резерва. Выписан на амбулаторное лечение.

При неэффективности стандартных схем лечения туберкулеза легких у длительно более года болеющих социально дезадаптированных неимущих больных возникает токсическое действие, непереносимость химиотерапии, обострение сопутствующих соматических, сосудистых и эндокринных заболеваний, особенно у лиц с исходным иммунодефицитом.

Возникает проблема в том, что у данной группы больных невозможно не только увеличить объективно неэффективные дозировки химиотерапии, но и приходится периодически отменять химиотерапию на период обострении сопутствующей патологии и для дезинтоксикации при непереносимости химиотерапии. Применение лимфотропной терапии позволяет решить эту проблему и продолжить химиотерапию лимфотропно у данной группы больных, а также сократить длительность интенсивной фазы лечения туберкулеза до 1-3-6 месяцев, предупреждая развитие лекарственно-устойчивого туберкулеза и побочных действий химиопрепаратов, уменьшить остаточные изменения туберкулеза, сократив количество больных хроническим туберкулезом и летальность от туберкулеза, которая приходится, в основном, на хронический туберкулез.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ непрямой регионарной лимфотропной терапии инфильтративного, деструктивного, лекарственно-устойчивого туберкулеза легких, отличающийся тем, что для создания лимфотропности трех сочетанно вводимых химиопрепаратов применяют проводниковую паравертебральную анестезию на уровне и со стороны введения химиопрепаратов и добавляют 5% глюкозу и алоэ в растворы этих химиопрепаратов, вводят три химиопрепарата раздельно в разные межреберья 1-3 раза в неделю курсом 4-12 инъекций подкожно паравертебрально, парастернально в I-Х межреберьях - в проекции регионарных лимфатических коллекторов.