СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ


RU (11) 2228197 (13) C1

(51) 7 A61K38/21, A61P31/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 26.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.05.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002131208/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.11.20 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.11.20 
(45) Опубликовано: 2004.05.10 
(56) Аналоги изобретения: УРСОВ И.Г. и др. Бактерицидная терапия туберкулеза легких. - Новосибирск, 1994, 153 с.
RU 2077335 C1, 20.04.1997.
RU 2088225 C1, 27.08.2002.
ЛИННИКОВ И.Ю. Патогенетические основы применения реаферона в оздоровлении часто болеющих детей. Автореф. дис. на соиск. уч. степ. к.м.н. Казань, 1995, 17 с.
РОНЬЖИНА Е.Г. Внутривенная интермиттирующая химиотерапия больных с ограниченными формами впервые выявленного туберкулеза легких в условиях районного противотуберкулезного диспансера. Автореф. дис. на соиск уч. степ. к.м.н. - Новосибирск, 1999, 18 с.
SU 1572400, 15.06.1990. 
(72) Имя изобретателя: Петренко Т.И.; Роньжина Е.Г.; Жукова Е.М.; Музыко Л.В.; Романов В.В.; Курунов Ю.Н. 
(73) Имя патентообладателя: Новосибирский научно-исследовательский институт туберкулёза 
(98) Адрес для переписки: 630040, г.Новосибирск, ул. Охотская, 81-А, Новосибирский НИИ туберкулеза 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ 

Изобретение относится к медицине, к фтизиатрии и может быть использовано для лечения туберкулеза легких. Вводят реаферон 3 млн ЕД ректально 2 раза в неделю в дни применения противотуберкулезных препаратов на протяжении всего курса бактерицидной терапии, проводимой путем интермиттирующей внутривенной химиотерапии. Данное изобретение способствует повышению эффективности лечения на фоне снижения токсического действия препаратов за счет применения реаферона, что в свою очередь позволяет уменьшить курсовую дозу химиопрепаратов. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к фтизиатрии.

Туберкулез легких имеет стойкую тенденцию к росту. Растет число случаев с тяжелыми формами болезни: в три раза увеличилось число больных с впервые зарегистрированным заболеванием, в 4-5 раз - с быстропрогрессирующими поликавернозными процессами. Остается высоким риск смерти больных туберкулезом. Особенно ярко ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулезу просматривается в Западно-Сибирском регионе, где быстро увеличивается число больных с деструктивными процессами. В 1988-1999 гг. в Западной Сибири впервые зарегистрировано с деструктивным туберкулезом почти 40 тыс. пациентов, из них неудовлетворительный результат 1-2 летнего лечения, включающего химиотерапию, хирургические и другие методы, отмечен почти в половине наблюдений (44,5%). В целом количество пациентов, у которых произошла хронизация кавернозного процесса, увеличилось в 6,4 раза. Происходит это несмотря на попытку фтизиатров исправить положение применением для основной массы больных сразу 4-5 препаратов короткими (9- и 6-месячными) курсами химиотерапии. При этом не обращается внимание как на последовательность приема лекарств, так и на усиленную инактивацию изониазида каждым вторым пациентом [1].

В связи с этим возрастает актуальность совершенствования методов лечения больных туберкулезом. Оптимальным является способ внутривенного капельного введения противотуберкулезных препаратов 2 раза в неделю. Поскольку противотуберкулезные препараты, являясь антиметаболитами, повреждают ферментные системы не только микобактерий туберкулеза, но и макроорганизма, интермиттирующее внутривенное введение противотуберкулезных препаратов, применяемое с первых дней лечения больного, обеспечивает возможность длительной и в то же время щадящей эффективной терапии больных [2].

Одной из важных причин, способствующих росту заболеваемости туберкулезом легких и его тяжести, рассматривается снижение иммунологической реактивности населения, обусловленное комплексом неблагоприятных социальных, экономических и экологических факторов. Иммунодефицит в условиях белково-витаминного голодания приводит к повышению агрессивности микобактерий туберкулеза, поскольку ослабленный организм не в состоянии противостоять возбудителю, размножающемуся фактически безудержно при недостатке антител и сниженной функциональной активности туберкулезом иммунокомпетентных клеток [1, 2]. Поэтому в настоящее время, когда происходит рост заболеваемости туберкулезом легких и числа пациентов с тяжелыми малокурабельными формами этого заболевания, одна только химиотерапия без иммунокоррекции не позволяет достичь хороших результатов лечения.

В практике фтизиатрии в настоящее время используется широкий арсенал иммуномодулирующих средств (ликопид, препараты вилочковой железы, нуклеинат натрия и др.). Существует метод использования человеческого лейкоцитарного интерферона и интерферона-альфа в ингаляциях для лечения больных с разными формами туберкулеза легких [3, 4]. Однако ингаляционный метод введения лекарств не позволяет достичь их высоких концентраций в сыворотке крови, что необходимо при туберкулезе легких для достижения лечебного эффекта.

Экспериментально доказано, что ректальное введение интерферона позволяет достигать более высоких концентраций препарата в течение продолжительного времени в сыворотке крови по сравнению с парентеральными способами введения [5]. Однако в литературе отсутствуют сведения о ректальном лечении интерферонами больных туберкулезом легких.

С 1981 года при различных заболеваниях проводились клинические испытания другого вида интерферона - рекомбинантного альфа-2 (реаферона), но отсутствуют литературные указания на применение этого препарата во фтизиатрии. Все вышеперечисленное говорит об актуальности вопроса дифференцированного воздействия на иммунитет больных туберкулезом легких.

Предлагаемый способ лечения туберкулеза легких заключается в проведении интермиттирующей внутривенной химиотерапии и введении реаферона 3 млн ЕД ректально 2 раза в неделю в дни применения противотуберкулезных препаратов на протяжении всего курса лечения. Данный метод позволяет повысить эффективность лечения и оказать благоприятное воздействие на иммунитет больных туберкулезом легких.

Способ осуществляется следующим образом.

Внутривенные капельные введения противотуберкулезных препаратов осуществляются в специально оборудованном процедурном кабинете, в котором тщательно соблюдаются гигиенические правила, принятые для содержания таких помещений. В нем размещаются кушетки и медицинские штативы для крепления флаконов с лекарственными препаратами. Инфузия проводится под руководством врача специально подготовленной медицинской сестрой, которая должна быть подробно ознакомлена с возможными осложнениями, возникающими при отступлении от правил проведения процедур.

Приготовленную лекарственную смесь в объеме 150-180 мл вводят в вену тонкой иглой со скоростью 60 капель в минуту. Как указывалось, изониазид перед инфузией в дозе 12-14 мг/кг из ампул переносят в стерильный 0,9% раствор натрия хлорида, приготовленный на бидистиллированной воде не позже, чем 24 часа назад. Сюда же добавляют 20 мл 5% раствора канамицина из ампулы для внутривенного введения, к флакону подсоединяют одноразовую стерильную систему для внутривенных инфузий, флакон закрепляют на штативе. Если схема лечения предполагает внутривенное введение рифампицина, 3-4 ампулы препарата (450-600 мг) вводят во флакон со стерильным раствором 5% глюкозы 150-200 мл. Флакон закрепляют на том же штативе. Сразу после окончания инфузии изониазида с канамицином осуществляют внутривенное капельное введение рифампицина.

Спустя 10-15 минут больные располагаются в зале для ректального лечения. 3 млн. ME сухого реаферона растворяют в 100 мл физиологического раствора. Введение проводят после акта дефекации или очистительной клизмы через атравматический катетер в ампулу прямой кишки на глубину не более 4 см. Введение интерферона в этот участок обусловлено тем, что система геморроидальных вен не входит в воротную вену печени, что препятствует быстрой инактивации реаферона ретикуло-эндотелиальной системой печени. Осуществляется “адресная” доставка препарата в легкое. Проникновение препарата в лимфатическую систему прямой кишки способствует удлинению времени жизни препарата в организме больного.

Первая процедура осуществляется введением половинных доз лекарств для проверки их переносимости. Если никаких побочных реакций не возникло, на следующий день проводят инфузию с полной дозой, рассчитанной на массу тела больного. В последующем лечебные процедуры осуществляют 2 раза в неделю. После вливания лекарств пациенты переводятся в палаты, где в течение 2-3 часов находятся в постели.

Общая продолжительность курса внутривенных бактерицидных процедур не должна быть меньше 6-7 месяцев (50-56 вливаний). За это время больной получает всего 52-56 г канамицина, 30-50 г изониазида, 24-34 г рифампицина.

Клинический пример.

Больная К., 34 лет, жительница Новосибирска, менеджер в коммерческой организации. Доход выше среднего. Проживает с матерью в двухкомнатной благоустроенной квартире.

Заболела остро: подъем температуры до 38С, боли в правой половине грудной клетки, кашель, резкая слабость, потливость. Самостоятельно лечилась жаропонижающими, отхаркивающими средствами. Через 5 дней обратилась к врачу, после чего были выявлены изменения в легких. В течение 2-х недель находилась в пульмонологическом отделении многопрофильной больницы, получала лечение клофораном, метрагилом. Дважды проводили плевральную пункцию; получено по 200,0 мл экссудата с содержанием белка более 3 г/л с преимущественно лимфоцитарным составом и положительной пробой Ривальта.

В терапевтическую клинику НИИ туберкулеза поступила 11.05.01 г., предъявив жалобы на сохраняющуюся боль в правой половине грудной клетке, одышку при физической нагрузке, покашливание, на температуру до 38С, потливость, постоянную слабость.

Питание пониженное (рост 167 см, вес 53 кг), бледность кожных покровов. ЧДД 20 в минуту. Притупление легочного звука справа ниже угла лопатки, дыхание здесь не проводится. Над остальными отделами легких дыхание везикулярное. Тоны сердца ясные, ритмичные. Пульс 80 ударов в минуту. АД 100/60 мм рт. ст.

В общем анализе крови лимфоцитоз 34%, повышенная СОЭ 56 мм/час. В биохимических анализах крови диспротеинемия: общий белок - 87,6 г/л, альбумины - 44,5%, 1 - 6,3%, 2 - 8,7%, - 12,6%, - 25,3, альбумино-глобулиновый коэффициент 0,8. Функциональные пробы печени, активность трансаминаз, осадочные пробы без отклонений от нормы. В мокроте микобактерии туберкулеза не выявлены ни методом люминесцентной микроскопии, ни методом посева.

При исследовании на иммунный статус были выявлены следующие нарушения: снижение CD8 + Т-клеток и увеличение иммунорегуляторного индекса (ИРИ). Это было интерпретировано как нарушение клеточного иммунного ответа. В связи с этим был назначен реаферон как индуктор клеточного звена иммунитета.

При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки от 14.05.01: справа интенсивное субтотальное затемнение, сливающееся с куполом диафрагмы с косой верхней границей на уровне 4 ребра. В С3 фокус диаметром 2,5 см с участком распада. Слева, преимущественно в С1 инфильтрат очаговой структуры, связанный с корнем легкого; имеются участки деструкции.

На ЭКГ зарегистрирован ускоренный предсердный ритм с ЧСС 83 в 1 мин, признаки умеренных изменений миокарда. При спирографическом исследовании выявлены начальные признаки нарушения бронхиальной проходимости.

Клинический диагноз: Инфильтративный туберкулез верхних долей обоих легких в фазе распада, МБТ-. Туберкулезный плеврит справа, фаза экссудации.

Начато интермиттирующее (2 раза в неделю) лечение по схеме: 1,5 г пиразинамида внутрь, спустя 1 час - внутримышечное введение 1 г стрептомицина, и через 30 минут проводилась внутривенная инфузия 6 мл 10% раствора изониазида, разведенного на 150 мл физиологического раствора в сочетании с 450 мг рифампицина на 200 мл 5% раствора глюкозы. Переносимость удовлетворительная. На фоне проводимой химиотерапии был назначен реаферон. 3 млн ЕД реаферона в 100 мл физиологического раствора вводились ректально капельным способом в дни лечения противотуберкулезными препаратами. Переносимость также удовлетворительная.

На фоне химиотерапии и лечения реафероном симптомы интоксикации купированы через 3 недели. Нормализация СОЭ (10 мм/час), лимфоцитов (23%) и белковых фракций отмечена через 2 месяца. Положительная рентгенологическая динамика была зафиксирована уже через месяц от начала лечения, а через 5 месяцев справа в С3 стал определяться мелкий конгломератный фокус с фиброзными тяжами, уменьшающийся в размере за счет уплотнения; в его окружении - мелкие уплотняющиеся очаги. Слева в верхней доле на фоне выраженного фиброза многочисленные разнокалиберные уплотняющиеся очаги. Больная стала лечиться амбулаторно. К этому времени были получены многократно отрицательные результаты микроскопии мокроты и отрицательные результаты посевов на микобактерии.

При обследовании иммунного статуса в динамике нормализовались CD8 + Т-лифмоциты, произошло снижение ИРИ. Через 10 месяцев больная была переведена под наблюдение участкового фтизиатра по месту жительства. Курс лечения составил 86 инфузий. Всего пациентка получила изониазида 50 г, рифампицина 37 г, стрептомицина 83 г, пиразинамида 122 г.

Диагноз при выписке: Инфильтративный туберкулез верхних долей обоих легких в фазе рассасывания и уплотнения, МБТ-. Туберкулезный плеврит справа, фаза рассасывания.

Трудности в излечении больной К. заключались в наличии у нее двустороннего процесса (фокуса с участком распада в окружении очагов справа, инфильтрата, связанного с корнем легкого слева), правостороннего экссудативного плеврита. Бактерицидная терапия в сочетании с реафероном привела к рассасыванию инфильтратов и очагов, ликвидации деструкции и плевральных наложений. Пациентка 5 месяцев находилась в стационаре, 5 месяцев лечилась амбулаторно четырьмя противотуберкулезными препаратами и реафероном в интермиттирующем режиме 2 раза в неделю. Достигнуто полное клиническое благополучие. Осложнений в процессе лечения не было.

Под нашим наблюдением находилось 18 пациентов. Средний возраст у них составлял 30 лет. Все они получали лечение реафероном на фоне бактерицидной терапии туберкулеза легких в течение 6-10 месяцев. При назначении реаферона мы ориентировались на показатели иммунограммы. Группу сравнения составили 20 пациентов той же возрастной группы, которым проводилось лечение противотуберкулезными препаратами. У всех пациентов основной группы симптомы интоксикации были купированы в ранние сроки (до 2 недель от начала лечения), быстрее наступала негативация мокроты (до 2 месяцев), отмечалась ранняя положительная рентгенологическая динамика процесса (начало рассасывания инфильтративных изменений к 1-му месяцу терапии), происходила нормализация показателей иммунного статуса.

Таким образом, предлагаемый способ лечения туберкулеза легких имеет следующие преимущества:

- способствует благоприятному течению туберкулезного процесса, повышает эффективность лечения, способствует нормализации работы иммунной системы организма;

- данный способ лечения является контролируемым методом лечения, снижает лекарственную нагрузку на организм;

- применение реаферона устраняет лекарственные осложнения противотуберкулезной терапии;

- при ректальном способе введения реаферона не встречаются побочные реакции на препарат;

- использование реаферона способствует снижению заболеваемости вирусными и инфекционными болезнями, ранее приводившими к обострению основного патологического процесса;

- данный метод может применяться в амбулаторной практике.

Источники информации

1. Урсов И.Г., Краснов В.А., Боровинская Т.А., Поташова В.А., Нарышкина С.Л., Петренко Т.И., Роньжина Е.Г. Амбулаторная терапия больных туберкулезом легких. Бактерицидный метод. - Новосибирск, 2001. – 124 с.

2. Урсов И.Г., Боровинская Т.А. Бактерицидная терапия туберкулеза легких. - Новосибирск, 1994. – 153 с.

3. Л.Б. Худзик, Т.Ю. Салина, Л.Е. Паролина. Иммунотерапия туберкулеза органов дыхания// Пробл. туберкулеза - 1998. - N 6. - С. 23-26.

4. Giosue S., Casarini M., Alemanno L., Galluccio G., Mattia P., Pedicelli G., Rebek L., Bisetti A., Ameglio F. //Am J Respir Crit Care Med. - 1998.- V.158.- P.1156-1162.

5. Бабаянц А.А.. Малиновская В.В., Мешкова Е.Н. Фармакокинетика интерферона при ректальном введении//Вопросы вирусологии - 1986. - N 1. - С.83-84. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения туберкулеза легких путем проведения интермиттирующей внутривенной химиотерапии, отличающийся тем, что дополнительно вводят реаферон 3 млн ЕД ректально 2 раза в неделю в дни применения противотуберкулезных препаратов на протяжении курса бактерицидной терапии.