СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА


RU (11) 2197965 (13) C1

(51) 7 A61K31/435, A61K31/497, A61K31/4965, A61K31/704, A61K31/045, A61P31/06 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 26.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.02.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001118555/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.07.06 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.07.06 
(45) Опубликовано: 2003.02.10 
(56) Аналоги изобретения: BARTU V. et al. Int. J. of Tuberc. and Lung. Dis. 1997, Supple, p.48. RU 2137483 С1, 20.09.1999. RU 1389234 А1, 10.05.1995. RU 2166942 С1, 20.05.2001. 
(71) Имя заявителя: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова 
(72) Имя изобретателя: Соколова Г.Б.; Куничан А.Д.; Можокина Г.Н.; Елистратова Н.А. 
(73) Имя патентообладателя: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова 
(98) Адрес для переписки: 119992, Москва, ул. Б.Пироговская, 2/6, ММА им. И.М. Сеченова, патентная служба 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННО-РЕЗИСТЕНТНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА 

Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и касается лечения лекарственно-резистентного туберкулеза. Для этого к терапии, включающей пиразинамид, канамицин и/или этамбутол, дополнительно добавляют максаквин и протионамид. Предлагаемый способ дает возможность повысить эффективность лечения лекарственно-резистентного туберкулеза, уменьшить процент больных с бациллярными формами туберкулеза, выделяющих микобактерии, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, в частности к фтизиатрии, и может быть использовано при лечении лекарственно-резистентного туберкулеза.

Борьба с лекарственной устойчивостью микобактерий туберкулеза является одной из наиболее актуальных проблем современной фтизиатрии. До 37% впервые выявленных больных с бациллярными формами туберкулеза выделяют микобактерии, устойчивые к основным противотуберкулезным препаратам.

Известен способ лечения туберкулеза, включающий введение рифампицина прерывистыми курсами или ежедневно (авт. св. 1573426, опублик. БИ 23/1990).

Данный способ неэффективен в борьбе с полирезистентными микобактериями туберкулеза.

Известен способ лечения деструктивного туберкулеза легких, включающий использование препаратов гидразинового ряда в комплексе с галогенидом калия или семикарбазидом солянокислым (патент 2071775, опублик. БИ 2/1997).

Однако этот способ не решает проблемы преодоления множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Известен способ лечения туберкулезной и нетуберкулезной микобактериальной инфекции (Великобритания, опублик. ИЗР 24/1989).

Однако данный способ малоэффективен при множественной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза.

Известен способ получения новых производных рифампицина S и SV с повышенной антибиотической активностью (Франция, опублик. ИЗР 22/1975).

Однако производные рифампицина S и SV неэффективны при устойчивости микобактерий туберкулеза к рифампицину и другим препаратам.

В литературе имеются указания на ингибирующее действие рифабутина, офлоксацина и ципрофлоксацина на лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза (С-Н. Chen, J-F. Shin et al. Amer. Rev. Res. Dis. - 1989. - V. t40 - P.987-989). Имеются также сведения о чувствительности полирезистентных микобактерий туберкулеза к амоксициллину в сочетании с клавулановой кислотой и этамбутолом (G. Abate, H. Mironer/ -J. Antimicrob. Chemother. - 1998. - V. 42. - 6. - Р.735-740). Имеются данные о лечении больных туберкулезом легких с лекарственной резистентностью к изониазиду и рифампицину (М. Goble, M.D. Iseman, L. A. Madsen et al./ N. Engl. J. Med. - 1993. - V. 328. - N8. - Р. 527-532).

Однако в указанных публикациях отсутствуют указания на действие сочетания максаквина и протионамида на полирезистентные микобактерии туберкулеза.

Наиболее близким аналогом является способ лечения туберкулеза, при котором для лечения лекарственно-резистентного туберкулеза используются препараты второй линии - офлоксацин-кларитромицин, капреомицин в сочетании с теми препаратами 1 линии, к которым сохранилась чувствительность микобактерий туберкулеза (V. Bartu, 1. Zitkova. M. Vasakova./Intern. Journ. of Tuberc. and Lung Dis. - 1997. - Suppl. - S48).

Однако в описании этого способа отсутствуют данные об использовании для преодоления лекарственной устойчивости возбудителя синергидно действующей комбинации максаквина и протионамида.

Задачей изобретения является повышение эффективности лечения лекарственно-резистентного туберкулеза.

Поставленная задача решается путем использования в комплексной терапии лекарственно-резистентного туберкулеза комбинации максаквина (ломефлоксацин) и протионамида.

Для доказательства решения поставленных задач приводим описание проведенных исследований.

Исследования проведены в культуре легочной ткани мышей (in vitro) и на больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом.

Культивирование легочной ткани мышей вели методом эксплантации в специальных фторопластовых перфузионных камерах. Эксплантаты легочной ткани получали из дистальных участков легких и помещали на покровные стекла, жестко приклеенные к камерам. Кусочки ткани фиксировали к стеклу плазмой крови кролика. Затем в камеры вводили питательную среду 199, герметизировали и помещали в термостат при температуре 37oС. Продолжительность инкубации составляла 5 дней. Наблюдение за выселением и ростом вели ежедневно в фазовом контрасте под инвертированным микроскопом МБИ-13 (ЛОМО). За время наблюдения вокруг эксплантата образовалась обширная клеточная зона. Затем питательную среду путем перфузии заменяли на среду, содержащую микобактерии туберкулеза, устойчивые к изониазиду, рифампицину, стрептомицину и этамбутолу, 10% сыворотки крупного рогатого скота и лекарственные препараты. Максаквин и протионамид вводили в суббактериостатических концентрациях (1 и 0,1 мкг/мл соответственно).

Провели серию экспериментов.

Результаты экспериментов представлены в табл. 1.

Из табл. 1 видно, что один максаквин уменьшает исходную популяцию микобактерий туберкулеза (контроль без препаратов) в пределах клеточного массива примерно в 2 раза, протионамид - примерно в 13 раз, а сочетание максаквина и протионамида - более чем в 36 раз. За пределами клеточного массива те же показатели составляют соответственно 2, 11 и 26 раз. Полученные данные свидетельствуют о выраженном синергидном действии сочетания максаквина и протионамида на лекарственно-резистентные микобактерии туберкулеза.

Эффективность комбинации максаквина и протионамида в сочетании с пиразинамидом и канамицином и/или этамбутолом была проверена на 59 больных, выделявших микобактерии туберкулеза, устойчивые к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. Схема лечения представлена в табл. 2.

Указанная схема лечения была применена у 35 больных (1-я группа - основная). Остальных 24 больных лечили по общепринятой схеме химиотерапии без применения комбинации максаквина и протионамида (2-я группа - контроль).

У 90,2% больных первой группы клинические признаки туберкулезной интоксикации были устранены в течение 1 месяца терапии; во второй группе больных в течение того же срока лечения этот эффект был достигнут в 38,6% случаев.

Через 3 месяца лечения негативация мокроты была отмечена у 80,6% больных первой группы и у 40,7% больных второй группы.

Приводим клинический пример.

Больной М. , 32 года. Поступил в НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И.М. Сеченова с диагнозом казеозная пневмония правого легкого в фазе распада и диссеминацией в левое легкое. При поступлении выраженные симптомы туберкулезной интоксикации, температура фибрильная. Гемограмма: СОЭ - 60 мм/час; лейкоциты - 16800; палочкоядерных лейкоцитов 22%, лимфоцитов - 11%. Мокрота обильная слизисто-гнойного характера. Выявлены микобактерии туберкулеза (МВТ), устойчивые к изониазиду, рифампицину и стрептомицину. Назначено лечение по схеме, изложенной в табл. 2. Симптомы туберкулезной интоксикации исчезли через 1 месяц лечения, через 2 месяца нормализовалась гемограмма, через 3 месяца перестали определяться МБТ в мокроте. По данным компьютерной томографии к этому сроку достигнуто значительное рассасывание инфильтративных изменений в правом легком, полное рассасывание очагов казеоза и очагов диссеминации в левом легком, восстановление проходимости бронхов. На месте казеозно-инфильтративных изменений в правом легком были отмечены деформация легочного рисунка и плеврокостальные наслоения. После 6 месяцев лечения пациент был выписан с минимальными остаточными изменениями в легочной ткани в виде плевропневмосклероза и единичных мелких плотных очагов. Наблюдение в течение последующих 2 лет свидетельствует о достижении полного клинического излечения.

Таким образом, в клинической практике была подтверждена высокая эффективность комбинации максаквина и протионамида при лечении лекарственно-резистентного туберкулеза легких. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения лекарственно-резистентного туберкулеза, включающий терапию пиразинамидом, канамицином и/или этамбутолом, отличающийся тем, что дополнительно назначают максаквин и протионамид.