СПОСОБ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ

СПОСОБ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ


RU (11) 2222336 (13) C2

(51) 7 A61K33/04, A61P37/02, A61P39/06, A61P11/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 26.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2004.01.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002105274/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.02.26 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.02.26 
(45) Опубликовано: 2004.01.27 
(56) Аналоги изобретения: RU 2036635 С1, 09.06.1995. СЮРИН С.А. и др. Антиоксидантная терапия больных хроническим бронхитом с использованием микроэлемента селена. Пульмонология. 1995, № 1, с. 43-46. RU 2163486 С1, 24.02.2001. ТУТЕЛЬЯН В.А. и др. Селен в организме человека. - М.: изд.-во РАМН, подп. в печать 03.12.2001, с. 88-146. 
(72) Имя изобретателя: Калинина Е.П. 
(73) Имя патентообладателя: ДНЦ физиологии и патологии дыхания СО РАМН 
(98) Адрес для переписки: 690105, Приморский край, г.Владивосток, ул.Русская, 73-Г, ДНЦ физиологии и патологии дыхания СО РАМН 

(54) СПОСОБ ИММУНОРЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ БРОНХИТОМ 

Изобретение относится к медицине, в частности к пульмонологии, и касается лечения хронического бронхита в стадии ремиссии. Для этого при проведении базисного медикаментозного лечения больному дополнительно вводят неоселен в дозе 90 мкг 2 раза в день в течение 30 дней. Способ обеспечивает предотвращение рецидива заболевания. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использовано для иммунореабилитации больных хроническим бронхитом (ХБ), имеющих нарушения в иммунном статусе.

В настоящее время хронические заболевания органов дыхания, к которым относится и ХБ, занимает 3-4 место среди причин смерти населения, уступая только сердечно-сосудистым и онкологическим заболеваниям. По данным ВОЗ ежедневно в мире от них умирает около 2,2 млн. человек [3, 9]. До настоящего времени наиболее сложным является вопрос о патогенезе ХБ, решение которого необходимо для профилактики и лечения заболевания. Последние годы характеризуются увеличением удельного веса хронических неспецифических воспалительных процессов в бронхолегочной системе и изменением клинического течения болезней органов дыхания.

Возрастает число тяжелых форм, а также форм с вялым и торпидным течением воспалительного процесса, с частыми рецидивами и малой эффективностью от адекватной этиотропной терапии, что позволяет предположить недостаточность функционирования иммунной системы [1, 2]. Взаимодействие иммунокомпетентных клеток во многом может определять как характер, так и течение воспалительного процесса [6, 7]. У пациентов с хроническим обструктивным бронхитом активируется перекисное окисление липидов (ПОЛ), наблюдаются торможение активности антиоксидантной системы, избыточное образование биогенных аминов, расстройство нуклеинового обмена, которые закономерно приводят к дисбалансу иммунной системы [4, 9]. В эпителиальном пласте слизистой легких активация ПОЛ может стать одним из факторов, снижающих ее резистентность. Характер иммунологических нарушений при ХБ состоит в том, что у больного происходит угнетение местного иммунитета, особенно при тяжелом и хроническом течении воспалительного процесса. Кроме того, наблюдается снижение количества и торможение функций Т-лимфоцитов, дисбаланс В-звена иммунитета и гуморальных факторов естественной антиинфекционной резистентности [4]. По данным исследования НИИМКВЛ у 97% больных хроническим бронхитом имеются нарушения в иммунной и антиоксидантной системах. Известно, что в острую фазу болезни угнетение звеньев иммунитета может носить транзиторный характер и исчезать под влиянием лечения. Стойкое сохранение изменений показателей иммунитета в стадии ремиссии указывает на наличие иммунодефицитного состояния у больных хроническими заболеваниями легких. В зависимости от поражения иммунной системы назначаются соответствующего направленного действия иммуномодуляторы. На клеточное звено иммунной системы действуют препараты тимуса: тимостимулин, тимоптин, тактивин, имунофана и др. Преимущественно на гуморальный иммунитет оказывают влияние костномозговой препарат миелопид и входящие в его состав миелопептиды. Природные экзогенные иммуномодуляторы растительного, бактериального и грибкового происхождения (бестатин, рибомунил, ОК-432 и др.) в большей степени активируют звено неспецифической резистентности организма к инфекционным заболеваниям.

Сложность назначения вышеуказанных препаратов пациентам с ХОБ заключается в том, что они однонаправленного действия и не влияют на другие звенья иммунной системы, преобретение иммунокорректоров на фоне базисных препаратов, которые пациент обязан принимать постоянно, не всем доступно по цене, многие из них неудобны в применении в связи с инъекционной формой или длительным применением до 6 месяцев.

Ярким представителем синтетических иммуномодуляторов является отечественный препарат полиоксидоний (ПО). Иммунофармакологические механизмы действия ПО заключаются в стимуляции миграции подвижных макрофагов тканей, повышении способности фагоцитирующих клеток вырабатывать активные формы кислорода, увеличении эффективности кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены. Несмотря на его многонаправленное действие, многим пациентам он не доступен по цене и иногда, при лечении хронических инфекционно-воспалительных процессов применение полиоксидония может приводить к усилению симптомов воспаления в первые несколько дней после начала лечения. Иммуномодуляторы оказывают действие на иммунокомпетентные клетки и не влияют на антиоксидантную систему, а одним из звеньев патогенеза хронического обструктивного бронхита является активация перекисного окисления липидов [4, 9].

Задача изобретения - коррекция и модуляция иммунного статуса больных хроническим обструктивным бронхитом (ХОБ), снижение кратности и длительности обострения, удлинение сроков ремиссии.

Оценивая характер иммунных нарушений у больных, был выбран селенсодержащий препарат, например неоселен, который не только устраняет метаболические сдвиги у пациентов, но и способствует нормализации иммунного статуса. Важно, что базовая терапии ХОБ сохраняется полностью, она лишь дополняется иммунотропным и антиоксидантным воздействием, расширяющими возможности лечения.

Проведенные в последние десятилетия исследования позволяют отнести неоселен к категории эссенциальных пищеварительных веществ. По данным литературы, более чем у 80% обследованного населения России имеет место неадекватная обеспеченность селеном. При уровне селена в плазме крови менее 115 мкг/л речь идет о неадекватной обеспеченности человека этим микроэлементом. При низких величинах селена у человека наблюдается снижение неспецифической резистентности организма к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды физической, химической и биологической природы, подверженность острым вирусным заболеваниям и частым обострениям хронических очагов инфекции, плохо поддающихся традиционным методам лечения. Для уточнения данных о распространенности недостаточности селена в настоящее время используется широкий круг показателей, включающих в себя определение содержания селена в сыворотке крови, эритроцитах, его экскрецию с мочой, а также определение активности глутатионпероксидазы [8, 10]. В своей работе уровень селена в сыворотке крови мы оценивали по активности глутатионпероксидазы, у 82% пациентов активность данного фермента составляет 34,2% от ее необходимой активности, что соответствует 22,8 мкг/сут селена.

Поставленная задача достигается применением лекарственного селенсодержащего препарата, например неоселена (зарегистрированный Министерством Здравоохранения Российской Федерации 000585/10-2001, регистрационное удостоверение 99/172/7 от 17.05.1999 г., ФСП 42-0247-1011-01) в возрастной дозировке 2 раза в день в течение 30 дней.

Мы рекомендуем принимать препарат 2 раза в день, т.к. однократный прием используют в профилактических целях, а трехкратный при обострении основного заболевания. Поэтому для нашей группы больных дозировка 90 мкг неоселена 2 раза в день является адекватной, учитывая, активность глутатионпероксидазы и прием препарата в стадию ремиссии ХОБ. Курс лечения 30 дней считается оптимальным (табл. 1, 2). Наши исследования подтверждают, что препарат в этот срок оказывает достаточный позитивный эффект на иммунную систему и антиоксидантную защиту пациентов из группы наблюдения.

Под наблюдением находилось 55 больных ХОБ со средней длительностью заболевания 11,25,2 года, средний возраст 584,2 года. Большинство имели легкое течение заболевания, у 28% пациентов наблюдалось течение средней тяжести. Из анамнеза выявлено, что у большинства обследованных обострения ХОБ наблюдались более 3 раз в год и характеризовались торпидным течением воспалительного процесса и малой эффективностью от адекватной этиотропной терапии. На момент обследования все пациенты находились в стадии ремиссии, получали базисную терапию (бронхолинолитики). Из них 31 пациенту в дополнение к этому был проведен курс иммунореабилитации неоселеном по 1 столовой ложке 2 раза в день (утром и вечером), добавляя в третье блюдо в течение месяца.

При обследовании в клинике ИМКВЛ использовали клинические, инструментальные и лабораторные методы. С целью анализа влияния селенсодержащего препарата на систему иммунитета проводилось иммунологическое обследование по тестам 1 и 2 уровней, пациентов обследовали до и после лечения.

Было выявлено, что главными мишенями действия неоселена являются Т-, В-клетки и клетки моноцитарно-макрофагального ряда. В этих клетках препарат усиливает функциональную активность и резервные возможности. Через повышение функциональной активности и бактерицидности антигенпредставляющих клеток неоселен активирует презентацию антигена и этим потенцирует действие всех клеток иммунной системы. Прием неоселена способствует повышению цитотоксической активности естественных киллеров, моделированию иммунной системы за счет экспрессии на мембранах клеток антигенов HLA-DR 2 класса.

Динамика клинических симптомов у больных при комплексном использовании базисного лечения и иммунореабилитационных препаратов проявляется в улучшении общего самочувствия (63%), регрессии астеновегетативного синдрома (51,6%), уменьшении интенсивности кашля (35%) и повышении толерантности к физической нагрузке (23,4%).

У больных, получавших неоселен, отмечалось достоверное повышение уровней лейкоцитов на 14,1% (р<0,02) и показателей клеточного звена иммунной системы: зрелых Т-лимфоцитов (СD3) на 10,1% (р<0,05), Т-хелперов (CD4) на 13,9% (р<0,05) и Т-клеток с супрессорной активностью (CD8) на 7,3% (р<0,05) (табл. ). При этом отмечено иммуномодулирующее влияние неоселена на гуморальное звено у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом достоверное усилении экспрессии CD22 (В-лимфоцитов) и CD16 (NK-клетки) позитивных клеток в сочетании с уменьшением рецепторов к CD25 (рецептор к ИЛ2) и HLA-DR. Последнее свидетельствует об уменьшении антигенной нагрузки на организм пациента. Постоянная персистенция инфекта при хроническом бронхите приводит, c одной стороны, к утяжелению хронического воспалительного процесса в бронхолегочной системе, с другой - к расширению спектра сенсибилизации к бактериальным и грибковым аллергенам. Недостоверно повысились иммуноглобулины (Ig) IgA и IgM на 2,6% и 7,7% соответственно, исходно находящиеся в пределах нормы.

При изучении фагоцитарной активности нейтрофилов достоверных различий до и после лечения неоселеном выявлено не было. Бактерицидность нейтрофилов, оцененная с помощью теста восстановления нитросинего тетразолия (НСТ), после курса лечения снизилась на 30,5% (р<0,05) и достигла нормальных значений. Полученные результаты свидетельствуют о восстановлении ряда систем противоинфекционной защиты. Отмечено достоверное увеличение резерва НСТ на 66,6% (р<0,05) и резерва индекса активации нейтрофилов (ИАНР) на 38% (р<0,05) у пациентов с генерализованной необратимой обструкцией после приема неоселена, что указывает на повышение резервных метаболических возможностей нейтрофильных гранулоцитов и усиление микробоцидной активности клеток моноцитарно-макрофагальной системы. Остальные показатели иммунного статуса у пациентов этой группы не изменялись или находились в пределах нормальных значений (табл.1).

Применение неоселена в комплексе с базисной терапией у больных хроническим обструктивным бронхитом повлияло на состояние системы перекисного окисления липидов - антиоксидантной защиты. Содержание МДА снизилось на 4,8%. Отмечалось увеличение АОА крови на 12% относительно исходного уровня, что явилось положительным моментом и способствовало снижению интенсивности процессов пероксидации в клетках. Снижение коэффициента МДА/АОА свидетельствует об уменьшении интенсивности процессов пероксидации липидов.

Таким образом, использование неоселена при нарушениях иммунорезистентности оказывает иммуномодулирующее действие на все звенья иммунной системы, способствует улучшению элиминации бактериальных агентов, повышению функциональной активности и бактерицидности антигенпредставляющих клеток и цитотоксической активности естественных киллеров, а также снижает интенсивность процессов пероксидации и уменьшает напряженность функционирования эндогенных антиоксидантных систем.

Пример. Больной X. , 57 лет. Поступил в клинику института медицинской климатологии и восстановительного лечения СО РАМП с диагнозом: Хронический катаральный обструктивный бронхит, средней тяжести, стадия ремиссии. Эмфизема легких. Пневмосклероз. ДН 11 ст. Хроническое легочное сердце 11-111 ФК, стадия субкомпенсации. НК 11А. Язвенная болезнь желудка, стадия ремиссии. При поступлении жаловался на продуктивный кашель с небольшим количеством слизистой мокроты, одышку смешанного характера при незначительной физической нагрузке, дистанционные хрипы, сильный кашель в ночное время. Из анамнеза: частые обострения ХОБ, 3-4 раза в год с длительностью обострения более месяца, подверженность острым респираторным вирусным заболеваниям. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы бледно-розовые, акроцианоз. Пульсация артерий каротидного синуса. Перкуторно над легкими коробочный звук, аускультативно ослабление дыхания и сухие низкотональные хрипы при форсированном выдохе. ЧД 21 в 1 мин, ЧСС 82 в 1 мин. АД 90/60 мм рт. ст. Нижний край печени выступает на 1 см из под края реберной дуги, при пальпации безболезненный, мягкоэластичной консистенции. Иммунологические анализы крови: лейкоциты - 4,7 г/л, СD3 - 22%, CD4 -24%, CD8 - 17%, CD4/CD8 - 1,4, CD22 - 16%, CD16 - 15, CD25 - 15% HLA-DR - 23%, ФАН - 55%, ФР - 0,9, ФЧ - 3, НСТ - 23%, НСТР - 1,32, ИАН - 0,4, ИАНР - 0,68, С3 - 0,49, С4 - 0,71, К - 1,4, IgA - 1,8 г/л, IgM - 1,5 г/л, IgG - 10,1 г/л. Биохимический анализ крови: АОА - 41%, МДА - 8,74 мкмоль/гНв, МДА/АОА - 0,21.

Больной получал базисное медикаментозное лечение, включающее атровент ингаляционно по 2 дозы 3 раза в день, теопек 300, по 1 капсуле 1 раз в день и дополнительно неоселен по 1 ст. ложке 2 раза в день, добавляя в третье блюдо. Иммунореабилитационный курс - 30 дней. Все препараты больной переносил хорошо. По окончании лечения уменьшился кашель, повысилась толерантность к физической нагрузке. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы бледно-розовые. Пульсация артерий каротидного синуса. Перкуторно над легкими коробочный звук, аускультативно ослабление дыхания. ЧД 20 в 1 мин, ЧСС 80 в 1 мин АД 90/60 мм рт.ст. Нижний край печени выступает на 1 см из под края реберной дуги, при пальпации безболезненный, мягкоэластичной консистенции. При выписке лейкоциты - 6,7 г/л, СО3 - 36, CD4 - 33%, CD8 - 20%, CD4/CD8 - 1,65, CD22 - 23%, CD16 - 18%, CD25 - 12% HLA-DR - 19%, ФАН - 58%, ФР - 1, ФЧ - 3, НСТ - 11%, НСТР - 1,65, ИАН - 0,3, ИАНР - 1,43, С3 - 0,44, С4 - 0,6, К - 1,4, IgA - 2 г/л, IgM - 2,1 г/л, IgG - 11 г/л. Биохимический анализ крови: АОА - 63%, МДА - 7,6 мкмоль/гНв, МДА/АОА - 0,12. После лечения наблюдается улучшение иммунологических и биохимических показателей: повышение функциональной активности зрелых Т и В лимфоцитов, увеличение количества клеток с хелперной активностью и естественных киллеров до нормальных значений, улучшение показателей фагоцитарной и бактерицидной активности нейтрофилов, снижение интенсивности процессов пероксидации в клетке. После проведенного курса иммунореабилитации пациент находился под нашим наблюдением в течение 8 месяцев, за это время отмечено одно кратковременное обострение, быстро купирующееся адекватной этиотропной терапией.

Таким образом, включение в лечебный комплекс неоселена сопровождается выраженной коррекцией иммунного статуса и антиоксидантной защиты, оказывает иммуномодулирующее действие на все звенья иммунной системы, способствует улучшению элиминации бактериальных агентов, повышению функциональной активности и бактерицидности антигенпредставляющих клеток и цитотоксической активности естественных киллеров, а также снижает интенсивность процессов пероксидации и уменьшает напряженность функционирования эндогенных антиоксидантных систем, что в свою очередь приводит к удлинению ремиссии и снижению длительности и кратности обострении.

Список литературы

1. Артемова О.П., Борисова, А.М., Кулаков А.В. и др. Гуморальные факторы местного иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Иммунология. - 1996. - 6. -С.59-62.

2. Борисова А.М., Артемова О.П., Заболотникова О.Д. Некоторые новые данные по оценке гуморального звена иммунитета у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких // Иммунология - 1996 - 5. - С.61-67.

3. Гусейнов Х.Ю. Распространенность хронического бронхита (по материалам эпидемиологических исследований) // Проблемы туберкулеза. -2000. - 5. - С. 54-56.

4. 3емсков А.М., Земсков В.М., Золоедов В.И. Иммунокоррекция при заболеваниях легких // Иммунология. - 1998. - 4. - С.40-45.

5. Комплексная оценка функции фагоцитов при воспалительных заболеваниях: Метод, рекомендации / Д.Н. Маянский, В.И. Щербаков, О.П. Макарова. - Новосибирск, 1988. - 20 с.

6. Кокосов А. Н. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк // Терапевт. арх. - 2000. - 3. - С.75-77.

7. Славянская Т.А., Сепиашвили Р.И., Вишняков М.И., Чихладзе М.В. Иммунологический мониторинг больных хроническим бронхитом в динамике восстановительной иммунореабилитации // Int. J. on Immunorehabilitation, - 1999. 11. - С.70-79.

8. Тутельян В.А., Хотимченко С.А. Селен как эссенциальный и дефицитный фактор в питании населения России // Вестник Российской Академии мед. наук. - 2001. - 6. - С.31-34.

9. Чучалин А. Г. Хронические обструктивные болезни легких -М.: БИНОМ, 1999. - 512 с.

10. Щелкун Л. Ф., Дудкин М.С., Голубкина Н.А. и др. Селен и его роль в питании // Гигиена и санитария. - 2000. - 5. - С.32-35. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ иммунореабилитации больных хроническим бронхитом, включающий базисное медикаментозное лечение, отличающийся тем, что дополнительно используют неоселен в дозе 90 мкг 2 раза в день в течение 30 дней.