СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ


RU (11) 2205659 (13) C1

(51) 7 A61K38/21, A61P11/00 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 26.07.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2003.06.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2002115541/14 
(22) Дата подачи заявки: 2002.06.10 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2002.06.10 
(45) Опубликовано: 2003.06.10 
(56) Аналоги изобретения: ПЕРАДЗЕ А.Т. и др. Иммунологическое обоснование клинического применения ронколейкина у больных атопической бронхиальной астмой. - Медицинская иммунология, 2000, №3, с.311-320. RU 2077335 C1, 20.04.1997. ОСТАНИН А.А. и др. Эффективность цитокинотерапии ронколейкином в комплексном лечении хирургических инфекций. - СПб.: изд-во Санкт- Петербургского университета, 2002. КНОРИНГ Б.Е. и др. Иммунокоррекция ронколейкином при туберкулезе легких. Проблемы туберкулеза, 1999, №5, с.26-29. 
(71) Имя заявителя: Маркелова Елена Владимировна; Костюшко Анна Валерьевна; Просекова Елена Викторовна; Суровенко Татьяна Николаевна; Корявченкова Ирина Викторовна; Шелудько Яна Сергеевна; Турмова Екатерина Павловна 
(72) Имя изобретателя: Маркелова Е.В.; Костюшко А.В.; Просекова Е.В.; Суровенко Т.Н.; Корявченкова И.В.; Шелудько Я.С.; Турмова Е.П. 
(73) Имя патентообладателя: Владивостокский государственный медицинский университет 
(98) Адрес для переписки: 690950, г.Владивосток, пр. Острякова, 2, Владивостокский гос. мед. университет, патентный отдел, О.А. Бобковой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и касается иммунокоррегирующего лечения больных бронхолегочной патологией. Для этого на фоне базисной терапии проводят ингаляционное введение ронколейкина с помощью ультразвукового ингалятора или небулайзера в дозе 250 тыс. ME с интервалом между ингаляциями 48-72 ч, одновременно с ингаляционным введением проводят подкожное введение ронколейкина, курс лечения 2-3 процедуры. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных бронхолегочной патологией за счет нормализации местного и системного иммунитета 4 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и пульмонологии, и может найти свое применение для иммунокоррегирующей терапии больных с острыми заболеваниями легких (пневмонии) и хроническими заболеваниями легких (бронхиальная астма).

Бронхиальная астма и пневмонии остаются одними из наиболее актуальных проблем клинической медицины. Несмотря на неуклонный рост числа антибактериальных средств с улучшенными характеристиками, сохраняется тенденция к увеличению летальности от пневмонии. Это обусловлено и увеличивающейся резистентностью микроорганизмов к антибактериальным препаратам и тем, что каждая из групп пневмоний (внегоспитальная, госпитальная, аспирационная) имеют свой преимущественный спектр возбудителей, различия в течении, клинико-патогенетические особенности.

В то же время известно и подтверждено нами, что наряду со снижением общей иммунореактивности организма при неспецифических заболеваниях легких развивается дисфункция в системе местного клеточного и гуморального иммунитета органов дыхания. Значительная степень выраженности местно развивающегося иммунодефицита у больных может стать патогенетическим фактором хронизации воспалительного процесса в легких, утяжеления клинического течения заболевания.

При тяжелых вариантах бронхолегочной патологии развивается системный иммунодефицит, связанный с секрецией и выделением большого количества биологически активных соединений, поддерживающих воспалительную реакцию в легочной ткани и приводящих к еще большему повреждению. Именно поэтому при лечении больных рекомендуется применять иммунотропные препараты заместительного действия, способные вывести организм из состояния иммунодепрессии.

Известен способ лечения больных с острыми и хроническими заболеваниями легких [1, 2, 4], включающий базисную терапию дифференцированно в зависимости от заболевания легких и назначение рекомбинантного препарата ИЛ-2 ("Ронколейкина") внутривенно, капельно, медленно, в течении 6 часов. Для лечения инфекционных и гнойно-воспалительных заболеваний показано от одного до пяти введений по 250-500 тыс. MЕ с перерывами 48-72 часа.

Однако такая схема лечения недостаточно эффективна, так как "Ронколейкин" не сразу оказывает прямое воздействие на иммунокомпетентные клетки главного органа-мишени при бронхолегочной патологии легких, преимущественно оказывая системное воздействие на другие органы и ткани. К тому же инвазивность процедуры (внутривенное введение), длительное наблюдение за больным в течение 6 часов и специальная подготовка персонала для проведения внутривенных манипуляций создает трудности и неудобства его использования.

При септических состояниях в комплексном лечении хирургических инфекций используют способ подкожного введения препарата "Ронколейкин" [3]. Он более удобен, менее травматичен, не требует длительного наблюдения (в течении 6 часов) за пациентом. Однако этот способ также не обеспечивает непосредственного контакта препарата с лимфоцитами бронхоальвеолярной системы. К тому же, в литературе не найдено сведений об использовании подкожного введения препарата "Ронколейкин" для лечения больных с бронхолегочной патологией.

Задача изобретения - повышение эффективности лечения больных с бронхолегочной патологией за счет снижения проявлений дисфункции местного и системного иммунитета у данной категории пациентов.

Поставленная задача выполняется путем воздействия на клетки-мишени бронхолегочной системы местно, то есть ингаляционно, введением "Ронколейкина" с помощью ультразвукового ингалятора или небулайзера по 250 тыс. ME с интервалом 48-72 часа. Ингаляции проводят на фоне базисной терапии одновременно с подкожным введением препарата по 250-500 тыс. ME, курс лечения состоит из 2-3 процедур.

Под наблюдением находилось 160 больных с бронхолегочными заболеваниями. Из них 86 пациентов с бронхиальной астмой (36 - среднетяжелого течения, 40 - тяжелого течения) и 74 - с пневмонией (госпитальной пневмонией тяжелого течения). Все пациенты получали соответствующую заболеванию базисную терапию. По способу введения иммунотропного препарата больные были распределены нами на три группы. Первые 40 больных (18 с бронхиальной астмой и 22 с пневмонией) получали ронколейкин внутривенно капельно по 500 тыс. ME. Вторые 46 больных (22 с бронхиальной астмой и 24 с пневмонией) получали подкожное введение той же дозы препарата, а пациенты третьей группы - 74 больных (46 с бронхиальной астмой и 28 с пневмонией) получали комбинированное введение препарата "Ронколейкин", а именно по 250 тыс. ME ингаляционно с помощью небулайзера или ультразвукового ингалятора одновременно с подкожным его введением по 250-500 тыс. ME. Всем больным препарат вводился трехкратно. У всех пациентов проводили динамическое исследование основных клинико-лабораторных показателей.

Показатели общего, местного иммунитета и биохимические маркеры воспаления оценивали перед введением препарата и на 15 сутки от начала лечения. Выбранные сроки позволяли оценить исходное состояние иммунореактивости каждого пациента и провести контроль за изменением местного и общего иммунитета (степенью их восстановления) после проведенного лечения. Результаты проведенных исследований представлены в табл. 1 и 2.

В результате проведенных исследований (табл. 1) установлено, что все три способа введения ронколейкина на фоне базисной противоспалительной терапии бронхиальной астмы обеспечивают положительную динамику показателей общего иммунитета (СД3, СД4, СД8, СД20 лимфоцитов периферической крови, циркулирующих иммунных комплексов, сывороточных иммуноглобулинов и ИФН), тогда как состояние местной иммунореактивости легких практически восстанавливается только при сочетанном ингаляционном и подкожном введении препарата (у пациентов достоверно снижается уровень IgE, нормализуется содержание метаболитов оксида азота и острофазного белка 1-кислого гликопротеида в конденсате выдыхаемой влаги, достигая аналогичных показателей здоровых людей).

Исследования, проведенные у больных с пневмонией, позволили установить, что в большинстве случаев к 15 дню нормализовалась частота дыхания. Однако при ежедневной оценке этого критерия установлено, что при комбинированном способе введения иммунотропного препарата нормализация частоты дыхания происходила на 2,70,1 суток раньше, чем при других способах его введения. Важно констатировать, что регресс рентгенологических показателей был полным только при применении предлагаемого нами способа лечения. Показатели общего иммунного статуса больных с пневмонией имели тенденцию к восстановлению (табл. 2) у пациентов всех групп. Тогда как биохимические признаки местного воспалительного процесса (NO- и 1КГП) и недостаточность sIgA практически не регистрировались только в группе больных пневмонией, получавших ронколейкин как в ингаляциях, так и системно. Таким образом, комбинированное введение ронколейкина при бронхолегочной патологии обеспечивает улучшение показателей общего иммунного статуса, нормализацию местного иммунитета и быстрый регресс воспалительного процесса в ткани легких.

Нами проводился подбор дозы ингаляционно вводимого препарата. С указанной целью мы проанализировали его воздействие на местные иммунобиохимические показатели при использовании в дозе 125 тыс. ME, 250 тыс. ME и 500 тыс. ME.

Проведенные исследования показали, что доза 125 тыс. ME к 10 суткам не обеспечивает восстановления показателей местного иммунитета: остаются высоким содержание клеточных элементов, уровень ФНО и низкое содержание ИЛ-2 и ИФН в бронхоальвеолярной лаважной жидкости. Действие доз 250 тыс. ME и 500 тыс. ME оказалось сопоставимым. Поэтому с клинико-иммунологических и экономических позиций оптимально использование ингаляционно дозы 250 тыс. ME (табл. 3).

При анализе кратности введениями препарата нами установлено (табл.4), что однократного введения ронколейкина недостаточно для восстановления показателей местного иммунитета, а темпы их восстановления одинаковы при 2-3-кратном комбинированном способе введения лекарства и зависят от тяжести состояния и выраженности воспаления в бронхолегочной системе. Увеличение кратности введения "ронколейкина" не ускоряют темпов клинического выздоровления и скорости восстановления иммунных показателей и биохимических критериев степени выраженности воспаления в дыхательных путях.

Таким образом, 2-3-кратное одновременное введение ронколейкина ингаляционно и подкожно на фоне базисной терапии обеспечивает нормализацию показателей общего и местного иммунитета у больных с бронхолегочной патологией.

Пример 1. Больной М. 48 лет, поступил в отделение реанимации и интенсивной терапии 16.12.01 г. из отделения плановой хирургии. Состояние крайне тяжелое. Сознание спутанное. Находится на ИВЛ. На 4 сутки появился кашель, боль в груди, температура тела 38,7oС. Объективно: кожа бледная, диффузный цианоз. В легких мелкопузырчатые влажные хрипы справа в нижних долях. На рентгенограмме органов грудной клетки от 21.12.01 регистрируется несколько инфильтративных областей в средней и нижней доле правого легкого, усиление сосудистого рисунка. Корни обоих легких неструктурны, расширены. Клинический анализ крови: эр-3,21012/л, Нb-103 г/л, L-14,8109/л, э-0, п-18, с/я-56, л-20, м-6. Иммунный статус: СД3-36%, СД4-27%, СД8-9%, СД20-16%, ЦИК-180 ед. /опт. пл, IgM-1,1 г/л, IgG-6,7 г/л, IgA-0,9 г/л, ИФН-18,2 пг/мл, NO- квв-11,0 нмоль/мл, 1-КГП квв-18,4 нг/мл, sIgA квв-18,0 мг/мл. Выставлен диагноз: Пневмония нижнедолевая справа. Тяжелое течение. Пациент получал комплекс интенсивной терапии, антибиотикотерапию цефтазидимом по 4 г в сутки и амикацином - 2 г в сутки, ронколейкин по 500 тыс. ME подкожно и по 250 тыс. ME ингаляционно с интервалом 72 часа.

Через 2 суток состояние больного несколько улучшилось, произведена реинтубация. Состояние тяжелое. ЧД-28 в 1 мин, ЧСС-90 в 1 мин, температура тела 37,1oС. Клинический анализ крови: эр-3,41012/л, Нb-109 г/л, L-11,3109/л, э-0, п-9, с/я-70, л-12, м-9. NO квв-10,0 нмоль/мл, 1-КГП квв-22,6 нг/мл.

На 10 сутки (5.01.02) состояние средней тяжести, ЧД-20 уд в 1 мин, ЧСС-86 в 1 мин, температура тела 36,8oС, дыхание в легких жесткое, хрипов нет. Пациент переведен в терапевтическое отделение, где продолжил курс терапии. После курса иммунотропной терапии 10.01.02 состояние удовлетворительное, ЧД-18 в мин, ЧСС-84 в 1 мин, в легких дыхание везикулярное, хрипов нет. На контрольной рентгенограмме - отсутствие очаговых изменений. Клинический анализ крови: эр-4,21012/л, Нb-130 г/л, L-9,3109/л, э-2, п-1, с/я-70, л-21, м-6. Иммунный статус: СД3-67%, СД4-53%, СД8-13%, СД20-22%, ЦИК-56 ед. /опт. пл, IgM-1,06 г/л, IgG-9,2 г/л, IgA-1,84 г/л, ИФН-48 пг/мл, NO квв-1,6 нмоль/мл, 1-КГП квв-9,7 нг/мл, sIgA квв-47,4 мг/мл.

Таким образом, комплексное лечение больного пневмонией с применением сочетания ингаляционного и подкожного введения препарата "Ронколейкин" позволило в короткие сроки (уже на 10 сутки) добиться существенного клинического эффекта. На 15 сутки заболевания установлен полный регресс воспалительного процесса в ткани легких (на основании рентгенологических данных и биохимических маркеров воспаления) и восстановление показателей местного и системного иммунитета.

Предложенный способ лечения больных позволяет повысить клиническую и иммунологическую эффективность терапии больных с бронхолегочными заболеваниями, сократить длительность пребывания больного в стационаре и расходы на лечение пациентов.

Список литературы

1. Лейчинский С. В. , Смирнов М.Н., Сурмиевич П.Е., Ефимов Н.В. Опыт применения интерлейкина-2 при терапевтических осложнениях боевой травмы. Актуальные проблемы практической медицины (под ред. В.А. Новицкого, Н.И. Вишнякова, В.М. Трофимова). - СПб.: 2000. - С. 219-220.

2. Никулин Л. А., Боровиков О.В., Левченко Л.А., Боровикова Е.В., Ханферян Р.А. Эффективность ронколейкина в комплексной терапии врожденных пневмоний у недоношенных детей. //Медицинская иммунология. - 2001. Т.3. - 1, с. 95-98.

3. Останин А.А., Черных Е.П. Эффективность цитокинотерапии ронколейкином в комплексном лечении хирургических инфекций. -СПб.: Изд-во С.-Петерб. Ун-та, 2002, - 28 с.

4. Перадзе А.Т., Шапорова Н.Л., Малышкин К.А., Трофимов В.И., Галкина О. В., Каклюгин А.П., Маслянский А.Л., Лебедев А.Э., Смирнов М.Н., Тотолян А.А. Иммунологическое обоснование клинического применения ронколейкина у больных атопической бронхиальной астмой. //Медицинская иммунология. - 2000. - 3. - С. 311-320.

5. Толстой А.Д., Андреев М.А., Гольцов В.Р., Егорова В.Н., Смирнов М.Н. Применение ронколейкина (рекомбинантного интерлейкина-2) для профилактики гнойных осложнений острого деструктивного панкреатита. Тезисы докладов VI Российского национального конгресса "Человек и лекарство", с. 245. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения больных бронхолегочной патологией, включающий базисную терапию и инъекции ронколейкина по 250-500 тыс. ME с интервалом 48-72 ч, отличающийся тем, что одновременно с подкожным введением ронколейкина препарат вводят ингаляционно в дозе 250 тыс. ME с помощью ультразвукового ингалятора или небулайзера, причем интервал между ингаляциями 48-72 ч, а курс лечения 2-3 процедуры.