СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА И САРКОИДОЗА ЛЕГКИХ

СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА И САРКОИДОЗА ЛЕГКИХ


RU (11) 2190225 (13) C2

(51) 7 G01N33/68, G01N33/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 18.07.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.09.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 99118861/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.08.30 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.08.30 
(43) Дата публикации заявки: 2001.05.20 
(45) Опубликовано: 2002.09.27 
(56) Аналоги изобретения: КОСТИНА З.И. и др. Клинико-биохимические аспекты дифференциальной диагностики туберкулеза и саркоидоза органов дыхания. Проблемы туберкулеза. 1988, № 7, с. 21-25. RU 2121688 Cl, 10.11.1998. RU 2146527 Cl, 27.08.2000. АВЕРБАХ М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. - М.: Медицина, 1976, с. 202-214. 
(71) Имя заявителя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии 
(72) Имя изобретателя: Титаренко О.Т.; Малашенков Е.А.; Перова Т.Л.; Дьякова М.Е. 
(73) Имя патентообладателя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт фтизиопульмонологии 
(98) Адрес для переписки: 193036, Санкт-Петербург, Лиговский пр., 2-4, НИИ фтизиопульмонологии, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДИССЕМИНИРОВАННОГО ТУБЕРКУЛЕЗА И САРКОИДОЗА ЛЕГКИХ 

Способ может быть использован в области медицины, в частности во фтизиопульмонологии. Способ дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких заключается в биохимическом исследовании крови. У больного определяют исходное значение активности аденозиндезаминазы в сыворотке крови через 48 и 72 ч после подкожного введения 20 ТЕ туберкулина и при превышении ее активности в один из указанных сроков на 8% и более диагностируют диссеминированный туберкулез легких. Способ повышает достоверность диагностики. 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, а именно к фтизиопульмонологии, и может быть использовано для дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких.

Дифференциальная диагностика диффузных поражений легких (ДПЛ) остается актуальной проблемой фтизиатрии, пульмонологии и онкологии. Эта многочисленная и весьма разнородная в плане этиологии и патогенеза группа острых и хронических заболеваний легких, среди которых значительный удельный вес занимают диссеминированный туберкулез и саркоидоз органов дыхания, встречается в последние годы все чаще. В клинической фтизиопульмонологии основное значение имеют такие разновидности ДПЛ, как диссеминированный туберкулез, занимающий в структуре всего туберкулеза второе место (Гавриленко B.C., Хрулева Т. С. Клиническая структура туберкулеза органов дыхания у впервые выявленных больных//Проблемы туберкулеза. - 1997. - 5. - С. 9-11). Обычно между упомянутыми выше заболеваниями приходится проводить дифференциальную диагностику в первую очередь, и процесс этот зачастую труден, поскольку при диссеминированном туберкулезе, не сопровождающемся деструкцией легочной ткани, бывает сложно обнаружить микобактерии, особенно в ранние сроки. Кроме того, гранулематозы в целом отличаются весьма сходными морфологическими проявлениями, и даже гистологическая картина биоптата далеко не всегда позволяет получить полную уверенность в точности клинического диагноза (Илькович М.М., Новикова Л. Н. , Луцкевич B.C. Саркоидоз органов дыхания. Руководство для врачей СПб, 1996. - 77). Остается открытым и вопрос о перспективности клинико-биохимических подходов к дифференциальной диагностике диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких.

Известен способ, основанный на определении в сыворотке крови диеновых конъюгатов (ДК) и антирадикальной (антиокислительной- АРА) активности сыворотки крови, результаты исследования которых в итоге рассматриваются как "дополнительные критерии в диагностике" в связи с "достоверно более высоким уровнем ДК и АРА у больных саркоидозом органов дыхания" (Костина З.И., Котенко ТВ. , Обросова Т. И. Клинико-биохимические аспекты дифференциальной диагностики туберкулеза и саркоидоза органов дыхания // Проблемы туберкулеза. - 1988,- 7.-С. 21-25). Однако заключение авторов обосновывается только сопоставлением средних значений показателей в обсуждаемых группах больных и частоты встречаемости превышающих их норму значений без анализа таких общепринятых характеристик информативности тестов как специфичность, предиктивная ценность и диагностическая эффективность. Последние, судя по приводимым в работе цифровым данным, недостаточны для представления о существенном вкладе изучавшихся авторами показателей в диагностический алгоритм, тем более что, как известно, "оксидантный стресс"- явление, свойственное патогенезу практически любого патологического процесса.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение достоверности дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких.

Задача достигается за счет того, что определяют исходное значение активности аденозиндезаминазы (АДА) в сыворотке крови через 48 и 72 часа после подкожного введение 20 ТЕ туберкулина, и при превышении ее активности в один из указанных сроков на 8% и более диагностируют диссеминированный туберкулез легких.

Отличительной особенностью заявляемого способа является то, что в качестве биохимического показателя в целях дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких используют величину активности фермента аденозиндезаминазы в сыворотке крови в условиях туберкулинодиагностики. При этом изменения активности АДА определяют дважды после введения туберкулина. Способ отличает высокая специфичность и диагностическая эффективность.

Заявляемый способ осуществляется следующим образом. Уровень активности в сыворотке крови АДА определяют до подкожного введения 20 ТЕ туберкулина (исходный уровень ферментемии) и дважды через 48 и 72 часа. Вычисляются величины степени изменений активности АДА в(%) в указанные сроки по сравнению с исходным ее уровнем. Максимальное значение степени прироста соотносят с пороговым (дискриминантным) значением, рассчитанным на основании математической обработки данных клинических исследований с использованием дискриминантного анализа на базе критерия Фишера. Превышение пороговой величины прироста активности АДА, равное 8%, в один из указанных сроков свидетельствует в пользу диссеминированного туберкулеза легких.

Обоснованием для заявленного способа являются результаты клинических исследований, выполненных у больных двух групп: с диссеминированным туберкулезом легких (28 человек) и саркоидозом легких (39 человек). Верификация обоих заболеваний производилась по результатам копмлексного обследования, включавшего оценку данных клинических, рентгенологических (в т.ч. компьютерной томографии), бактериологического и эндоскопического исследований.

В группе больных диссеминированным туберкулезом прирост уровня активности АДА в 61% случаев превышал пороговый, а в группе больных саркоидозом легких прирост активности АДА не достигал порогового уровня в 90% случаев.

Как следует из соответствующих расчетов (см. таблицу), при указанных чувствительности и специфичности теста предиктивная ценность его положительного (PPV) и отрицательного (NPV) значений достаточно высока и позволяет в 81% и 76% случаев подтвердить или исключить наличие диссеминированного туберкулеза легких по степени прироста активности АДА. Этим обеспечивается и суммарная диагностическая эффективность теста, равная 78%. Информативность теста может быть существенно увеличена, если его использование ограничивается больными с нормальной исходной активностью АДА, верхняя граница которой, соответствующая значению равна 18,5 ед/л. При использовании теста у данной категории больных его чувствительность возрастает до 79%, как и другие диагностические характеристики (см. таблицу)

Примеры реализации заявляемого способа.

Пример 1. Больной Г., 27 лет, и.б. 1, поступил в отделение дифференциальной диагностики туберкулеза легких НИИФ 5.01.99 с жалобами на сухое покашливание, небольшую одышку при физической нагрузке. Ранее туберкулезом не болел. Вероятны контакты по месту работы в течение последних 2,5 лет. На ФГЛ, выполненной в августе 1997, при ретроспективном анализе определялась двусторонняя гиперплазия внутригрудных лимфоузлов, а на ФГЛ, выполнявшейся при диспансерном обследовании 24.11.98 определялись двусторонние очагово-интерстициальные изменения в верхних и средних отделах легких. Клинические и биохимические исследования крови отклонений от нормы не выявили, активность АДА сыворотки крови равнялась 15 ед/л. Иммунологические показатели крови: РПК 50,0; РПГ 43,0; ИФА 0,509 у.е; РБТЛ с ППД 3,8%. Проба Манту с 2ТЕ: папула 17 мм. ФБС: обнаружены косвенные признаки давления внутригрудных лимфоузлов. Проводилась дифференциальная диагностика между саркоидозом 2 стадии и туберкулезом внутригрудных лимфоузлов легких в фазе инфильтрации и обсеменения. МБТ -(-). На фоне пробы Коха с 20 ТЕ активность АДА фактически не изменилась - 15,3 ед/л. Клинико-рентгенологическая картина считалась более характерной для саркоидоза, однако резкоположительные показатели гуморального специфического иммунитета явились основанием для проведения курса противотуберкулезной тест-терапии, которая не дала положительного эффекта. С целью гистологической верификации диагноза была выполнена открытая биопсия легкого, по результатам которой установлен диагноз саркоидоза внутригрудных лимфоузлов и легких.

У обсуждаемого больного антигенная стимуляция не сопровождалась приростом активности АДА сыворотка крови.

Пример 2. Больная И., 27 лет, и.б. 413, поступила в отделение дифференциальной диагностики туберкулеза легких НИИФ 22.10.98 с жалобами на умеренный кашель со светлой мокротой, потливость по ночам. В 1989-1991 гг. была в семейном контакте по туберкулезу, химиотерапии не получала. Последняя ФГЛ, выполнявшаяся в 1996 г. и описанная как нормальная, утерена. На фоне покашливания, продолжавшегося в течение почти года, в августе 1998 г после охлаждения возникли колющие боли в левой половине грудной клетки, расцененные как невралгия. Месяцем позже появилась субфебрильная температура. 6.09.98 при рентгенографии обнаружена очагово-интерстициальная диссеминация в верхних отделах легких, сочетающаяся с небольшим количеством выпота в левом реберно-диафрагмальном синусе. Клинические и биохимические анализы крови в норме. Активность АДА сыворотки крови 16,5 ед/л. Иммунологические показатели крови: РПК 34,0; РПГ 60,0; ИФА 0,050. Проба Манту с 20 ТЕ: папула 10 мм. При ФБС выявлены косвенные признаки давления внутригрудных лимфоузлов. Проводилась дифференциальная диагностика между диссеминированным туберкулезом в фазе инфильтрации МБТ(-) и саркоидозом легких 2 стадии. На фоне пробы Коха с 20 ТЕ активность АДА повысилась до 17,9 ед/л, то есть степень прироста составила 8,5%. Был начат курс противотуберкулезной химиотерапии, который привел к постепенному рассасыванию легочных и плевральных изменений, улучшению самочувствия. Диагноз туберкулеза был подтвержден 2 мес спустя положительным посевом промывных вод бронхов (была выделена 1 колония МБТ).

Таким образом, у больной с верифицированным бактериологически диссеминированным туберкулезом легких степень увеличения активности аденозиндезаминазы на фоне пробы Коха превысила пороговую (дискриминантную) величину.

Приведенные примеры иллюстрируют информативность заявляемого способа для дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких, что и определяет перспективность применения заявленного способа во фтизиопульмонологической клинике. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ дифференциальной диагностики диссеминированного туберкулеза и саркоидоза легких, заключающийся в биохимическом исследовании крови, отличающийся тем, что определяют исходное значение активности аденозиндезаминазы в сыворотке крови через 48 и 72 ч после подкожного введения 20 ТЕ туберкулина и при превышении ее активности в один из указанных сроков на 8% и более диагностируют диссеминированный туберкулез легких.