СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ


RU (11) 2339373 (13) C1

(51) МПК
A61K 31/401 (2006.01)
A61P 25/08 (2006.01)
A61K 31/515 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2007112569/14 
(22) Дата подачи заявки: 2007.04.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2007.04.04 
(45) Опубликовано: 2008.11.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2236224, С2, 20.09.2004. WO 9963997, 16.12.1999. ЯХИН Ф.А. Сосудистая эпилепсия. - Казань, 1998, с.31-33. Энциклопедия лекарств, РЛС. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004, 11, с. 487-488. 
(72) Автор(ы): Ширяев Олег Юрьевич (RU); Полозова Татьяна Михайловна (RU); Шаповалов Денис Леонидович (RU); Рогозина Марина Анатольевна (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
Адрес для переписки: 394000, г.Воронеж, ул. Студенческая, 10, ГОУ ВПО "Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Росздрава", патентная служба 

(54) СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ЭПИЛЕПСИИ

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано у взрослых больных с длительностью заболевания 10 лет и более и симптоматической артериальной гипертензией. При максимальном значении артериального давления (АД) до 160/100 мм рт.ст., отсутствии гиперкалиемии и/или признаков хронической почечной недостаточности проводят стандартный комплекс антиэпилептической терапии и дополнительно вводят лизиноприл 2,5 мг в начальной дозе, без изменения режима дозирования антиэпилептических препаратов при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию. При удовлетворительном ответе, выражающимся в наступлении клинической ремиссии или урежении количества припадков в два раза и более, дозу антиэпилептических препаратов снижают либо переходят к монотерапии антиэпилептическими препаратами. Способ устраняет хроническую гипоксию нервной ткани, гипернатриемию, гипокалиемию, гипергидратацию нервной ткани, позволяет снизить дозировки антиэпилептических препаратов и/или отказаться от политерапии антиэпилептическими препаратами. 2 з.п. ф-лы, 4 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для повышения эффективности лечения больных эпилепсией.

По данным различных эпидемиологических исследований заболеваемость эпилепсией составляет в среднем от 30 до 50 человек на 100 тыс. населения. Эпилепсия является тяжелым заболеванием нервной системы, влияющим на все аспекты качества жизни больных. У них возникают проблемы социальной адаптации, получения образования, получения работы, осложняются отношения в семье и обществе. Так, в РФ неполное начальное образование имеют 10,8%, начальное - 32,3%, не работают - 63,3% больных эпилепсией.

При длительном течении эпилепсии у больных, независимо от первоначальной топики эпилептического очага, развивается органическое поражение срединных структур головного мозга, в частности гипоталамуса.

Нейроэндокринная дисфункция, обусловленная органическим поражением гипоталамуса, способна привести к развитию симптоматической артериальной гипертензии (САГ) (см. О.П.Шевченко, Е.А.Праскурничий, А.О.Шевченко, 2004).

Развитие у больных эпилепсией САГ может способствовать развитию фармакорезистентности, поскольку в условиях генерализованного спазма артериол и гипергидратации мозговой ткани существенно затрудняется проникновение антиэпилептических препаратов (АЭП) к местам связывания на нейронах.

Известен широко применяемый на практике способ повышения эффективности лечения эпилепсии, сущность которого заключается в добавлении к уже назначенным больному АЭП ацетазоламида (диакарб) в дозах от 250 мг 2 раза в неделю до 1000 мг/сут в разных модификациях метода (Л.Р.Зенков, 2002). Недостатками данного метода являются: 1) развитие метаболического алкалоза и толерантности к препарату при постоянном приеме ацетазоламида, что требует приема препарата в прерывистом режиме; тем самым, усложняется схема лечения и увеличивается риск нарушений комплайенса; 2) потеря калия при приеме данных доз ацетазоламида даже в прерывистом режиме, что требует приема препаратов калия; тем самым, опять-таки, усложняется схема лечения и увеличивается риск нарушений комплайенса; 3) компенсаторная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при регулярном приеме ацетазоламида, что способно привести к утяжелению САГ и усугублению вызванных ею патогенетических сдвигов.

Известен способ повышения эффективности лечения эпилепсии, сущность которого заключается в добавлении к уже назначенным больному АЭП внутривенных или внутримышечных инъекций 25% раствора магния сульфата в дозах 5-10 мл/сут. Недостатком данного метода является парентеральный путь введения препарата, что исключает применение данного способа в течение длительного времени в амбулаторных условиях.

Известен способ повышения эффективности лечения эпилепсии «Utilization of vinpocetine to avoid complications, in particular those associated to hearing which occur with epilepsy, and treatment thereof», защищенный международным патентом PCT/MX2003/000089 от 28.10.2003, сущность которого заключается в использовании винпоцетина в качестве АЭП. Как известно, винпоцетин способен уменьшать спазм церебральных артериол, а также снижать системное АД. Недостатками данного метода являются: 1) малая выраженность гипотензивного действия винпоцетина, которое является не основным, а побочным, и быстро прекращается при регулярном приеме препарата; 2) неспособность винпоцетина воздействовать на нейроэндокринные механизмы симптоматической артериальной гипертензии, а именно симпатическую гиперактивность и гиперактивность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.

Известен способ повышения эффективности лечения эпилепсии «Compounds, methods of screening and methods of treatment for central and peripheral nervous system disorders», защищенный международным патентом РСТ/US 1999/030806 от 22.12.1999, сущность которого заключается в применении диуретиков в качестве средств дополнительной терапии эпилепсии. Недостатками данного метода являются: 1) развитие выраженных нарушений водно-электролитного обмена при длительном приеме диуретиков, что требует приема данных препаратов в прерывистом режиме, тем самым усложняется схема лечения и увеличивается риск нарушений комплайенса; 2) компенсаторная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при регулярном приеме диуретиков, что способно привести к утяжелению САГ и усугублению вызванных ею патогенетических сдвигов.

Известен способ повышения эффективности лечения эпилепсии «Use of clonidine for treatment of addictions, epilepsy, sleep disorders, eating disorders and migraines», защищенный международным патентом РСТ/ЕР 1998/006656 от 05.10.1998, сущность которого заключается в применении клонидина (клофелин) в качестве средства дополнительной терапии эпилепсии. Недостатками данного метода являются: 1) выраженная поведенческая токсичность клонидина; 2) существенный риск развития депрессии при длительном приеме клонидина; 3) компенсаторная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при регулярном приеме клонидина, что способно привести к утяжелению САГ и усугублению вызванных ею патогенетических сдвигов.

Известен способ повышения эффективности лечения эпилепсии «Drug composition containing calcium channel antagonist», защищенный международным патентом PCT/JP2003/006847 от 30.05.2003, сущность которого заключается в применении блокаторов кальциевых каналов в качестве средств дополнительной терапии эпилепсии. Недостатками данного метода являются: 1) существенный риск ортостатической гипотензии при приеме всех известных блокаторов кальциевых каналов (что особенно значимо для больных эпилепсией, которые в силу органической стигматизации предрасположены к резким колебаниям АД); 2) компенсаторная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при регулярном приеме блокаторов кальциевых каналов, что способно привести к утяжелению САГ и усугублению вызванных ею патогенетических сдвигов; 3) наличие у блокаторов кальциевых каналов поведенческой токсичности, а именно способности вызывать сонливость, астению, депрессию, которая может суммироваться с аналогичными эффектами АЭП; 4) антагонисты кальция верапамил и дилтиазем способны угнетать биотрансформацию АЭП I ряда карбамазепина, что создает риск токсического действия карбамазепина.

Таким образом, наиболее существенным недостатком всех предложенных в настоящее время способов повышения эффективности лечения эпилепсии путем присоединения антигипертензивных средств является невозможность добиться устойчивого контроля симптоматической артериальной гипертензии и нейтрализовать нейроэндокринные нарушения, способствующие учащению припадков и развитию фармакорезистентности.

Цель изобретения: повышение эффективности лечения эпилепсии за счет нормализации водно-электролитного обмена путем добавления к стандартной фармакотерапии ингибитора АПФ, например лизиноприла.

Технический результат достигается путем назначения больному с симптоматической артериальной гипертензией, являющейся осложнением эпилепсии, ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла дополнительно к стандартному комплексу фармакотерапии.

Предварительно у пациента определяют уровни калия, креатинина, мочевины крови, УЗИ почек. В случае, если у больного не выявлены гиперкалиемия и(или) признаки хронической почечной недостаточности, то к назначенным больному АЭП добавляют ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл в дозе 2,5 мг внутрь 1 раза в сутки в начальной дозе, не меняя режим дозирования АЭП. Использование данного способа, в отличие от существующих, приводит к снижению активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, не вызывает негативных изменений водно-электролитного обмена, не связано с риском депрессии, астении, снижения психомоторной реакции, не связано с риском нежелательных реакций лекарственного взаимодействия с антиэпилептическими препаратами, может приводить к улучшению когнитивного функционирования больных, имеет минимальный риск нарушений комплайенса, а кроме того, хорошо сочетается с таким распространенным способом дополнительной терапии эпилепсии, как присоединение к антиэпилептическим препаратам ацетазоламида (диакарб), поскольку лизиноприл и ацетазоламид нивелируют побочные эффекты друг друга в отношении обмена калия. При удовлетворительном ответе на терапию (клиническая ремиссия или урежение припадков в 2 раза и более) может быть рассмотрен вопрос о снижении дозы АЭП или о переходе от политерапии к монотерапии АЭП.

Если у пациента в период лечения регистрируется АД, превышающее 160/100 мм рт.ст., то дозу ингибитора ангиотензинпревращающего фермента лизиноприла увеличивают на 2,5 мг/сут каждые 3 дня, пока не будут достигнуты значения АД, не превышающие 140/90 мм рт.ст., либо суточная доза лизиноприла не достигнет 20 мг. Суточные дозы лизиноприла, превышающие 5 мг, делятся на два приема (утром и вечером).

Предлагаемый способ позволяет добиться устойчивого контроля симптоматической артериальной гипертензии и устранения нейроэндокринных сдвигов (гиперактивности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы) у больных эпилепсией. Тем самым, устраняются патофизиологические изменения, усиливающие активность эпилептического очага - хроническая гипоксия нервной ткани, гипернатриемия, гипокалиемия, гипергидратация нервной ткани. Клинически отмечаются урежение припадков или достижение клинической ремиссии, что позволяет в последующем снизить дозировки АЭП и(или) отказаться от политерапии АЭП.

Предлагаемый способ использован для повышения эффективности лечения 30 больных эпилепсией, находившихся в общепсихиатрическом дневном стационаре Государственного учреждения здравоохранения «Воронежский областной клинический психоневрологический диспансер». У всех больных в течение 2 недель наблюдения по меньшей мере один раз были зарегистрированы значения АД, превышающие 140/90 мм рт.ст., при этом отсутствовали клинические и анамнестические данные о наличии хронических заболеваний почек, надпочечников, щитовидной железы, зависимости от алкоголя или иных психоактивных веществ, не отмечалось отклонений в клиническом анализе мочи и биохимическом анализе крови. Таким образом, у всех больных имела место симптоматическая артериальная гипертензия, осложнившая основное заболевание - эпилепсию, при этом отсутствовали противопоказания к назначению ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (табл.1).

Таблица 1 
Характеристика обследованного контингента 
Пол Возраст, лет Длительность заболевания, лет 
муж. жен. 18-35 35-55 >55 0-5 5-10 >10 
17 13 6 17 7 5 6 19 


Из табл.2 видно, что среди обследованных больных преобладали лица среднего возраста с длительностью заболевания, превышающей 10 лет. Мужчины и женщины были представлены в равной степени.

Таблица 2 
Частота припадков и особенности фармакотерапии эпилепсии у обследованных больных 
Частота припадков Характер терапии АЭП 
менее 1 раза в месяц 1 раз в месяц - 1 раз в неделю чаще 1 раза в неделю получали максимально переносимые дозы получали политерапию получали монотерапию средними и малыми дозами 
2 10 18 14 11 5 


Из табл.2 видно, что у обследованных больных наблюдались в основном частые и средней частоты припадки. Поводом к обращению за помощью в дневной стационар служило именно учащение припадков. При этом у всех больных наблюдались классические grand mal, у 8 больных они сочетались с простыми абсансами, у 3 - с эпизодами сумеречного помрачения сознания. Большинство больных получали максимально переносимые дозы АЭП или политерапию АЭП, что говорило об исчерпании возможностей традиционных подходов к фармакотерапии эпилепсии в данных клинических случаях.

В результате применения предлагаемого способа у всех больных был достигнут контроль симптоматической артериальной гипертензии, то есть на протяжении 30 дней терапии лизиноприлом не регистрировались значения АД, превышающие 140/90 мм рт.ст. Динамика частоты припадков на фоне применения предложенных нами способов отражена в табл.3.

Таблица 3 
Динамика частоты припадков 
Отсутствие припадков в течение 30 дней Урежение на 50% и более Урежение менее чем на 50% Без изменений 
14 9 7 0 


Из табл.3 видно, что у всех больных в результате применения предложенных нами способов удалось достигнуть урежения припадков, при этом у 76,7% оно было выраженным.

Кроме урежения припадков, в клиническом плане можно было отметить улучшение когнитивного функционирования и эмоционального состояния больных. Они начинали более живо реагировать на окружающее, лучше запоминали рекомендации врача, высказывали надежду на улучшение состояния, «возвращение к нормальной жизни», уменьшалась ригидность и обстоятельность мышления. Данное клиническое впечатление подтверждается результатами оценки когнитивных функций больных по шкале MMSE (КШОПС) (табл.4).

Таблица 4 
Динамика когнитивного функционирования больных 
Уровень когнитивных нарушений До лечения (Д0) После лечения (Д30) 
Отсутствие 0 9 
Легкие (преддементные) нарушения 12 17 
Выраженные нарушения 18 4 


Из табл.4 видно, что в результате лечения у 30% больных был достигнут соответствующий норме уровень когнитивного функционирования. Число больных с выраженными когнитивными нарушениями сократилось в 4,5 раза.

Таким образом, в результате применения предложенного нами способа у больных с большим стажем заболевания эпилепсией и частыми припадками удалось достигнуть существенного урежения припадков и улучшения когнитивного функционирования.

Литература

1. Берно-Беллекур И.В. Качество жизни больных эпилепсией - пациентов диспансерного учета / Обозрение психиатрии и медицинской психологии имени В.М.Бехтерева, т.2, №2, 2005.

2. Железнова Е.В., Соколова Л.В., Земляная А.А. О взаимосвязи эпилепсии и репродуктивной дисфункции у женщин / Психоэндокринология. Сборник научных трудов Московского НИИ психиатрии. / Под ред. Л.Н.Горобец. М., 2004.

3. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. М., Медицинское информационное агентство, 2002.

4. Шевченко О.П., Праскурничий Е.А., Шевченко А.О. Метаболический синдром. М., Реафарм, 2004.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ лечения эпилепсии у взрослых больных с длительностью заболевания 10 лет и более и симптоматической артериальной гипертензией, заключающийся в том, что при максимальном значение артериального давления (АД) до 160/100 мм рт.ст., отсутствии гиперкалиемии и/или признаков хронической почечной недостаточности проводят стандартный комплекс антиэпилептической терапии и дополнительно вводят лизиноприл 2,5 мг в начальной дозе, без изменения режима дозирования антиэпилептических препаратов при отсутствии удовлетворительного ответа на терапию, а при удовлетворительном ответе - наступлении клинической ремиссии или урежении количества припадков в два раза и более - дозу антиэпилептических препаратов снижают, либо переходят к монотерапии антиэпилептическими препаратами.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что при регистрации в период лечения АД, превышающего 160/100 мм рт.ст., дозу лизиноприла увеличивают на 2,5 мг в сутки каждые три дня, до тех пор, пока либо АД не будет превышать 140/90 мм рт.ст., либо суточная доза лизиноприла не достигнет 20 мг.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что суточные дозы лизиноприла, превышающие 5 мг, делят на два приема - утром и вечером.