СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ РЕАКТИВНЫХ ДЕПРЕССИЙ

СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ РЕАКТИВНЫХ ДЕПРЕССИЙ


RU (11) 2338543 (13) C2

(51) МПК
A61K 35/08 (2006.01)
A61K 31/683 (2006.01)
A61K 31/355 (2006.01)
A61P 25/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2006141196/14 
(22) Дата подачи заявки: 2006.11.21 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.11.21 
(43) Дата публикации заявки: 2008.05.27 
(45) Опубликовано: 2008.11.20 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: ПОКРОВСКИЙ Д.Г. Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов (клинико-патобиохимический аспект). Автореф. канд. мед. наук. - Тверь: 1999, с.2-25. RU 2173552 С2, 20.09.2001. RU 2156087 C1, 20.09.2000. RU 2253465 C1, 10.06.2005. US 2004048919, 11.03.2004. ARMIJO VALENZUELA M. Spa therapy and sadness // An R Acad Nac Med
(Madr). 1999; 116(2):279-95; discussion 295-6. реферат, он-лайн [Найдено в Интернет на www.pubmed.com 09.07.2007], PMID: 10682393 [PubMed - indexed for MEDLINE].

(72) Автор(ы): Покровский Даниил Геннадьевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
Адрес для переписки: 170642, г.Тверь, ул. Советская, 4, ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, патентный отдел 

(54) СПОСОБ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ РЕАКТИВНЫХ ДЕПРЕССИЙ

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для лечения терапевтически резистентных реактивных депрессий. Способ включает введение в течение 4 недель адекватного состоянию антидепрессанта, транквилизатора и гепатопротектора. В качестве гепатопротектора вводят «Эссенциале-форте Н» по 2 капсулы 3 раза в день после еды. Дополнительно вводят «Токоферола ацетат» по 1 капсуле 0,2 г 3 раза в день после еды и гидрокарбонатную минеральную воду по 0,25 л 4 раза в день до или после еды. Данный комплекс обеспечивает ускоренную редукцию депрессивной симптоматики за счет влияния «Эссенциале-форте Н» на энергетические процессы в нейронах мозга, антиоксидантных свойств «Токоферола ацетата», коррекции вводно-солевого и углеводного обмена и нормализации двигательной функции желудочно-кишечного тракта введением гидрокарбонатных минеральных вод. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии. В современных исследованиях отмечается постоянный рост заболеваемости депрессиями, что обусловливает медицинскую и социальную значимость проблемы. Депрессивные состояния являются наиболее распространенными расстройствами в амбулаторной и стационарной психиатрической практике. При этом более трети больных депрессиями обнаруживают тенденцию к затяжному течению заболевания, связанную с резистентностью к тимоаналептической терапии.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения заявитель предлагает способ комплексной терапии, направленной на преодоление резистентности при депрессиях //Автореферат диссертации на соискание ученой степени канд. мед. наук. Покровский Д.Г. - Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов (клинико-патобиохимический аспект). - Тверь, 1999. - 25 с.//. Комплексное лечение терапевтически резистентных реактивных депрессий включает адекватную состоянию стандартную курсовую терапию антидепрессантами (Амитриптилин, Амизил, Пиразидол, Мапротилин), транквилизаторами (Феназепам, Хлордиазепоксид, Диазепам, Нитразепам) и гепатопротектор «Эссенциале-форте», назначаемый по 2 капсулы 3 раза в сутки в течение двух месяцев. Препарат «Эссенциале-форте» представляет собой комплексный метаболический препарат, 1 капсула которого содержит 0,175 грамма «эссенциальных» фосфолипидов (диглицериновых эфиров холинфосфорной кислоты и ненасыщенные жирные кислоты: линолевую и линоленовую), 0,003 грамма тиамина, 0,003 грамма рибофлавина, 0,003 грамма пиридоксина гидрохлорида, 0,000015 грамма никотинамида и 0,0033 грамма -токоферола ацетата. Препарат применяется при поражениях печени различного генеза, благотворно влияет на общее состояние больных, улучшает состояние сердечно-сосудистой системы. Комплексная терапия способствует редукции депрессивной симптоматики, и к окончанию курса комплексной терапии, к концу 8 недели, у больных с реактивной терапевтически резистентной депрессией выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона редуцируется в 4,0 раза, значимо (р<0,05).

Недостатки прототипа, на взгляд автора, следующие:

1. В настоящее время препарат «Эссенциале-форте», по данным фармацевтических предприятий, промышленностью не выпускается.

2. Способ не учитывает множественный характер механизмов формирования терапевтической резистентности при реактивной депрессии.

3. Способ предполагает значительную продолжительность лечения, около восьми недель.

4. Способ имеет высокую стоимость.

В отличие от рассмотренного выше способа-прототипа, автор предлагает новый способ комплексного лечения терапевтически резистентных реактивных депрессий. Применение способа позволит получить значимую положительную терапевтическую динамику и преодолеть явления резистентности уже через четыре недели. Способ включает применение адекватных состоянию антидепрессантов, транквилизаторов, гепатопротектор «Эссенциале-форте Н», антиоксидант «Токоферола ацетат» (витамин Е) и гидрокарбонатную минеральную воду.

Способ осуществляют следующим образом. В течение 4 недель для преодоления терапевтической резистентности к получаемой пациентом терапии антидепрессантами (Пароксетин, Флувоксамин, Сертралин, Миансерин) и транквилизаторами (Диазепам, Алпразолам, Нитразепам, Золпидем) добавляют прием гепатопротектора «Эссенциале-форте Н», который назначают в капсулах, содержащих 0,3 грамма «эссенциальных» фосфолипидов, по 2 капсулы три раза в день после еды; биологический антиоксидант «Токоферола ацетат» (витамин Е), назначаемый в капсулах по 0,2 грамма 50% масляного раствора, по 1 капсуле три раза в день после еды; минеральную гидрокарбонатную воду в количестве 1,0 литра в течение суток, 4 раза в день по 0,25 литра до или после еды.

Препарат «Эссенциале-форте Н» обладает выраженным метаболическим действием, содержит «эссенциальные» (необходимые) фосфолипиды - диглицериновые эфиры холинфосфорной кислоты и ненасыщенные жирные кислоты: линолевую (около 70%) и линоленовую, имеющие соответственно две и три двойные связи. Препарат улучшает функцию печени, течение ферментативных реакций и некоторые биохимические показатели, а именно повышает активность аминотрансфераз и стимулирует биосинтез простагландинов. Также «Эссенциале-форте Н» улучшает микроциркуляцию в различных органах и тканях, благотворно влияет на общее состояние больных. Кроме того, при проведении лечения препаратом наблюдается улучшение состояния сердечно-сосудистой системы //Машковский М.Д., 2005//. В препарате «Эссенциале-форте Н», в отличие от «Эссенциале-форте», содержание фосфолипидов в 1 капсуле увеличено более чем в 1,7 раза, при этом витаминные фракции из состава исключены.

Известно, что фосфолипиды являются основным структурно-функциональным компонентом биологических мембран, принимают непосредственное участие в процессах трансмембранного переноса всех метаболитов, участвуют в процессах возбудимости клетки, энергетическом их обмене, биосинтезе белка, выполняют роль вторичных мессенджеров, а также являются антиокислителями. Имеются данные о значительном нарушении показателей обмена фосфолипидов при реактивных депрессиях //Покровский Д.Г. и соавт., 2004//. Установлено, что хронический эмоциональный стресс, лежащий в основе депрессивного страдания, приводит к состоянию метаболической внутриклеточной гипоксии вследствие преобладания процессов гликолиза над окислительным фосфорилированием, то есть анаэробизма над тканевым дыханием в нейронах мозга. В этих условиях нарушается утилизация глюкозы (гликогена), что в свою очередь приводит к блокированию образования из аминоспирта сфингозида - церамида, и за счет активации специфических трансфераз образуется повышенное количество СМ (часть которого расходуется на увеличение синтеза ФЭ и ФС), что служит гиперлипогенетическим источником энергетического депо в условиях интрацеллюлярной гипоксии. Также имеют место взаимопревращения фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина путем реакций декарбоксилирования последнего. Эта реакция протекает преимущественно в митохондриальных мембранах, что подтверждает данные об исключительно важном значении аминосодержащих фосфолипидов в процессах окислительного фосфорилирования //Рэкер Э., 1979//. Таким образом, эффективность применения препарата «Эссенциале-форте Н» в комплексной терапии резистентных реактивных депрессий обусловлена влиянием препарата на значимые звенья энергетических процессов в нейронах мозга, а также его антиоксидантными свойствами.

«Токоферола ацетат» является синтетическим препаратом «витамина Е». Под названием «витамин Е» известен ряд соединений (токоферолов), близких по химической природе и биологическому действию. «Витамин Е» является природным противоокислительным средством (антиокисидантом). Он участвует в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, в тканевом дыхании. При этом главная его роль в обмене веществ - защита метаболитов от окислительных изменений, предотвращение превышающего норму свободного окисления биологически активных веществ и протекция патологического воздействия перекисей на жизненно важные структуры организма. Важность этих моментов особенно очевидна, так как доказана интенсификация процессов перекисного окисления липидов при различных по генезу психических заболеваниях //Машковский М.Д., 1984; Александровский Ю.А. и соавт., 2003//. Включение «токоферола ацетата» в комплексную терапию резистентных реактивных депрессий значительно дополняет антиоксидантные свойства «эссенциальных» фосфолипидов препарата «Эссенциале-форте Н».

Питьевое лечение минеральными водами широко применяется в общеклинической практике в комплексе с медикаментозным лечением. Гидрокарбонатные воды характеризуются высоким содержанием гидрокарбонатного иона. Наличие в таких водах, кроме того, и катиона натрия оказывает ощелачивающее действие на содержимое желудка, также способствуя изменению кислотно-щелочного равновесия в организме в сторону алкалоза. В литературных данных отсутствует единство суждений о характере электролитных расстройств при депрессивных состояниях. При этом большинство авторов едины во мнении, что у больных с депрессиями в плазме крови обнаруживается повышение содержания ионов калия и уменьшение ионов натрия, что может свидетельствовать о снижении минералкортикоидной функции надпочечников //Е.В.Дешко, 1972; S. Sharma, 1970; S.Dubovsky, 1973//. Применение гидрокарбонатных минеральных вод изменяет щелочной резерв крови и влияет на реабсорбцию жидкости в почечных канальцах. В связи с ощелачиванием жидкостных сред организма повышается растворимость мочевой кислоты, что при усиленном диурезе способствует выведению ее из организма. Снижение уровня ацидоза существенно улучшает углеводный обмен. Известно, что при депрессиях углеводный обмен значительно нарушен, в частности отмечается более высокий по отношению к нормальному «гомеостатическому интервалу» уровень гликогенэмии. Причиной этого является состояние промежуточного звена в углеводном обмене веществ - системе «лактат - пируват», а именно сниженные по отношению к норме значения пируватэмии при повышении лактатэмии. Это предполагает наличие в организме депрессивных больных метаболической гипоксии //Лидеман P.P. и соавт., 1981//. Показано, что именно нейроны, как наиболее зависимые от аэробного обмена, вынуждены адаптироваться и перестраивать свой обмен веществ в условиях церебральной гипоксии. Это происходит путем уменьшения энергозатрат, а следовательно, уменьшения их функциональной активности, или через «включение» компенсаторных механизмов - патобиохимических шунтов, что приводит к дополнительному образованию в организме эндогенной глюкозы (гиперактивация гликогенолитических процессов) //Морковкин В.М., Картелишев А.В., 1988//. Кроме того, присущее всем минеральным водам свойство вызывать, в зависимости от времени их приема по отношению к приему пищи, либо пилорическое (стимулирующее секрецию желудочного сока), либо дуоденальное (тормозящее ее) действие особенно выражено при соответствующей методике приема гидрокарбонатных вод. Именно такое двоякое действие гидрокарбонатных вод на секрецию желудочного сока позволяет считать их «универсальными». Гидрокарбонатные воды способствуют разжижению и более легкому удалению патологической слизи со слизистой оболочки желудка, мочевыводящих и дыхательных путей, уменьшая при этом явления воспаления. Присутствие в гидрокарбонатных водах кальция способствует их противовоспалительному, а магния - спазмолитическому действию. При этом за счет нормализации двигательной функции желудочно-кишечного тракта уменьшаются диспептические явления. К классу гидрокарбонатных вод относятся: Авадхара, Боржоми, Дилижан, Саирме, Уцера //Большая медицинская энциклопедия. М., «Медицина», 1998//. Включение гидрокарбонатных минеральных вод в комплексное лечение больных с терапевтически резистентными реактивными депрессиями целесообразно, главным образом, для коррекции водно-солевого и углеводного обменов веществ, а также для нормализации двигательной функции желудочно-кишечного тракта, зачастую нарушенной при депрессивных состояниях.

У пациентов до проведения комплексного лечения выявляют признаки терапевтической резистентности реактивной депрессии, согласно клиническим критериям, дополненным оценкой выраженности депрессии по шкале Гамильтона (21 вопрос). Депрессию считают резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными (по химической структуре и биохимическому действию) антидепрессантами через 6-8 недель отмечается отсутствие или недостаточность клинического эффекта, при этом показатель по шкале депрессий Гамильтона снижается менее 50% от исходного уровня.

Терапевтический эффект предлагаемого нового способа комплексного лечения терапевтически резистентных реактивных депрессий определяют по изложенным выше критериям, но наступление клинического эффекта и, соответственно, окончание данного курса прогнозируется через четыре недели. Пациентов квалифицируют как откликнувшихся на комплексную терапию (респондеры), если по окончании терапии, через четыре недели, отмечают снижение выраженности депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона более чем на 50% и не откликнувшихся на комплексную терапию (нонреспондеры), если в указанные сроки депрессивная симптоматика редуцировалась по показателю шкалы Гамильтона на 50% и менее.

Из исследования исключались лица с тяжелой соматической патологией, эндогенными психическими заболеваниями, с изменениями личности вследствие органических поражений ЦНС различного генеза, а также с психопатическими чертами характера в преморбиде. Обследовано 38 больных с реактивными терапевтически резистентными депрессиями. Среди обследованных было 22 женщины и 16 мужчин. Возраст обследованных колебался от 22 до 50 лет, средний возраст больных - 33,5±4,2 лет. Давность заболевания от 6 до 18 месяцев, средняя давность заболевания составила 10 месяцев. У 23 пациентов была диагностирована пролонгированная депрессивная реакция (F43.21), у 15 пациентов - смешанная тревожная и депрессивная реакция (F43.22). В анамнезе у всех обследованных отмечены стрессовые жизненные события. При этом была установлена причинно-следственная связь депрессивного расстройства и стрессового фактора. Клиническая картина характеризовалась отчетливым депрессивным настроением, тревогой, снижением продуктивности в повседневных делах, склонностью к драматическому поведению. Клинические исследования дополнены шкалой депрессии М. Гамильтона (21 вопрос), выраженность депрессивного состояния до начала лечения составила в среднем 19,0±2,1 балла. Пациенты случайным образом были распределены в 2 группы. Основную группу составили 20 больных, получавших в течение четырех недель комплексную терапию адекватными состоянию антидепрессантами (Пароксетин, Флувоксамин, Сертралин, Миансерин), транквилизаторами (Диазепам, Алпразолам, Нитразепам, Золпидем), «Эссенциале-форте И» по 2 капсулы три раза в день после еды, «Токоферола ацетат» по 1 капсуле три раза в день после еды и гидрокарбонатную минеральную воду один литр в сутки, в четыре приема, до или после еды. Больные из группы сравнения (18 человек) получали в течение четырех недель антидепрессанты (Пароксетин, Флувоксамин, Сертралин, Миансерин), транквилизаторы (Диазепам, Алпразолам, Нитразепам, Золпидем) и «Эссенциале-форте Н» по 2 капсулы три раза в день после еды. По результатам комплексной антидепрессантной терапии пациенты разделились на респондеров, обнаруживших значимую положительную динамику, и нонреспондеров, у которых выраженных позитивных сдвигов в процессе терапии не отмечено. Клинически очерченное улучшение состояния было выявлено у 17 пациентов основной группы через четыре недели терапии. У этих больных выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона снизилась в среднем на 10 баллов (более 50%), составив в среднем 9,1±0,4 балла, значимо (р<0,01) отличаясь от показателя до лечения. У 3 пациентов основной группы и у всех 18 пациентов группы сравнения было отмечено некоторое улучшение состояния к концу второй недели терапии, оставаясь на достигнутом уровне до окончания курса, при этом значимых изменений к концу 4 недели лечения не выявлено (табл. 1). Таким образом, способ комплексного лечения терапевтически резистентных реактивных депрессий показал высокую эффективность, при этом одним из наиболее важных показателей лечебного действия является темп редукции симптоматики.

Таблица 1 
Средние показатели эффективности комплексного лечения больных с терапевтически резистентными реактивными депрессиями (М±m) по шкале Гамильтона 
Этапы лечения Основная группа (n=20) Группа сравнения (n=18) 
Респондеры (n=17) Нонреспондеры (n=3) Нонреспондеры (n=18) 
До лечения 19,0±2,1 19,0±2,1 19,0±2,1 
После лечения 9,1±0,4* 14,5±1,6 15,7±1,3 
Примечание: * - различия показателей до и после лечения значимы - р<0,01. 


Преимущества данного способа лечения терапевтически резистентных реактивных депрессий:

1. Способ лечения воздействует на комплекс нарушений обменных процессов при реактивных депрессивных состояниях, устраняя резистентность к терапии.

2. Способ предполагает существенно сократить продолжительность лечения, длительность курса около четырех недель.

3. Способ позволяет значительно снизить стоимость лечения.

Клинический пример. Больная К., 33 года. История болезни №405. Диагноз: Пролонгированная депрессивная реакция. Заболевание связывается со стрессовым жизненным событием. Клинически обнаруживает отчетливое депрессивное настроение, беспокойство, трудности в приспособлении к жизненной ситуации, вспышки агрессии. Получала лечение антидепрессантами группы СИОЗС в течение восьми недель, значимого улучшения не отмечено. Выраженность депрессии по шкале Гамильтона до проведения комплексного лечения составляет 18 баллов. Проведена комплексная терапия, включавшая: Пароксетин (Паксил) 0,02-0,03 г/сутки утром после еды, «Эссенциале форте Н» по 2 капсулы три раза в день после еды, «токоферола ацетат» в капсулах по 0,2 грамма 50% масляного раствора три раза в день после еды, минеральная гидрокарбонатная вода по 0,25 литра четыре раза в день до или после еды. Анализ динамики депрессивных расстройств в процессе комплексной терапии показал улучшение психического состояния на 7-й день лечения: уменьшилась интенсивность печали и тревоги, редуцировалась слабость. К 14 дню лечения нормализовались сон и аппетит, снизилась интенсивность вегетативных нарушений. В дальнейшем, в течение последующих 14 суток комплексной терапии, клинический эффект прогрессивно нарастал, достигая максимума к концу лечения, когда депрессивная симптоматика практически редуцировалась, показатель шкалы Гамильтона составил 8 баллов.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ комплексного лечения терапевтически резистентных реактивных депрессий, включающий введение адекватного состоянию антидепрессанта, транквилизатора и гепатопротектора, отличающийся тем, что в качестве гепатопротектора вводят «Эссенциале-форте Н» по 2 капсулы 3 раза в день после еды и дополнительно вводят «Токоферола ацетат» по 1 капсуле 0,2 г 3 раза в день после еды и гидрокарбонатную минеральную воду по 0,25 л 4 раза в день до или после еды.