СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА


RU (11) 2338194 (13) C2

(51) МПК
G01N 33/52 (2006.01)
G01N 33/68 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2006142644/15 
(22) Дата подачи заявки: 2006.12.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.12.04 
(43) Дата публикации заявки: 2008.06.20 
(45) Опубликовано: 2008.11.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2210778 С1, 20.08.2003. ВЕРТОГРАДОВА О.П. Депрессия как общемедицинская проблема. - Медицина для всех, 1997, №2(4). FRASURE-SMITH N. et al. Depression and health-care costs during the first year following myocardial infarction. - J Psychosom Res. 2000 Apr-May; 48(4-5):471-8. PMID: 10880668 [PubMed - indexed for MEDLINE]. BUSH D.E. et al. Even
minimal symptoms of depression increase mortality risk after acute myocardial infarction. - Am J Cardiol. 2001, Aug 15; 88(4):337-41. PMID: 11545750 [PubMed - indexed for MEDLINE]. DRAGO S. et al. Depression in patients with acute myocardial infarction: influence on autonomic nervous system and prognostic role. Results of a five-year follow-up study. - Int J Cardiol. 2007 Jan 31; 115(1):46-51. Epub 2006 Jun 22. PMID: 16797746 [PubMed - indexed for MEDLINE].

(72) Автор(ы): Кательницкая Людмила Ивановна (RU); Иванченко Дарья Николаевна (RU); Рябов Андрей Анатольевич (RU); Менджерицкий Александр Маркович (RU); Джинибалаева Ольга Игоревна (RU); Литовкина Марина Сергеевна (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Кательницкая Людмила Ивановна (RU); Иванченко Дарья Николаевна (RU) 
Адрес для переписки: 344007, г.Ростов-на-Дону, ул. Шаумяна, 102, кв.7, Д.Н. Иванченко 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТРЕВОЖНО-ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

Изобретение относится к области медицины, в частности к области терапии и психиатрии. Для осуществления способа прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда в первые сутки в крови больного инфарктом миокарда определяют флюориметрическими методами активность каспазы-3, уровни норадреналина и дофамина. И при величине показателей норадреналина 0,77±0,02 мкг/л и выше, дофамина 0,51±0,01 мкг/л и выше, активности каспазы-3 выше 1,02±0,041 пмоль/мин/мл прогнозируют развитие тревожно-депрессивных расстройств в первый месяц постинфарктного периода. Использование изобретения позволяет повысить информативность прогнозирования, что дает возможность выделить группы риска по развитию ТДР и соответственно назначить адекватную медицинскую коррекцию депрессивных расстройств.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, конкретно к терапии и психиатрии, и может быть использовано при диагностике и лечении больных, страдающих коморбидной патологией: инфарктом миокарда и депрессивными и/или тревожными психическими расстройствами.

Целый ряд заболеваний сопровождается развитием аффективных нарушений, в том числе депрессий, в результате чего изменяется характер ощущений больного, восприятие и оценка им событий окружающей действительности, что приводит к нарушениям межличностных взаимоотношений и ухудшению качества жизни.

Известно, что депрессия очень часто является коморбидной другим, соматическим, заболеваниям, и в таких случаях заболевания двух разных сфер - психической и соматической - усугубляют друг друга, порой приводя к тяжелым последствиям. В особенной степени это касается заболеваний сердечно-сосудистой системы (К.А.Горячкина и соавт., 2005). Коморбидная инфаркту депрессия предопределяет трех-четырехкратное увеличение сердечно-сосудистой смертности, а также тесно коррелирует с усугублением клинических симптомов ИМ и ухудшением прогноза данной патологии (SIGN 57, 2002).

Острое нарушение коронарного кровообращения занимает ведущее место среди сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), смертность от которых в Российской Федерации составляет 56% в структуре общей смертности (Лупанов В.П. Вторичная профилактика ишемической болезни сердца / Русский медицинский журнал. - 2005. - Т.13. - №.11. - С.747-750). Одним из факторов, определяющих течение и прогноз инфаркта миокарда (ИМ), является развитие тревожно-депрессивных расстройств (ТДР). Проявления большого депрессивного эпизода имеют место у 15-20% пациентов с данной нозологической формой. У больных в постинфарктном периоде депрессии обнаруживаются в 16-45% случаев (Bush D.E., Ziegelstein R.C., Tayback M. et al. Even minimal symptoms of depression increase mortrality risk after acute myocardial infarction // Am. J. Cardiol. - 2001. - Vol.88. - P.337-341). При этом известно, что развитие депрессивного расстройства в постинфарктном периоде является независимым фактором риска смерти (R.B.Williams et al., 1992; N.Frasure-Smith et al., 1993; D.E.Bush et al., 2001). Американские ученые показали, что увеличение смертности после инфаркта миокарда связано даже с минимальными симптомами депрессии (D.E.Bush et al., 2001). До настоящего момента, тем не менее, эта информация встречала скептическую оценку со стороны многих специалистов. Причиной тому является относительно малое количество исследований, субъективизм и различия в методах диагностики депрессии и отсутствие понимания механизмов, лежащих в основе этой взаимосвязи (А.Б.Смулевич и соавт., 2005). Для клиники современных тревожно-депрессивных расстройств характерно смешивание симптоматики тревоги и депрессии разной степени выраженности и участия (Андрух П.Г. Этиология, нейрохимия и клиника современных форм тревожно-депрессивных расстройств // Медицинские исследования. - 2001. - Т.1, вып.1. - С.109-110).

Хотя количество исследований, посвященных депрессии у постинфарктных больных, относительно невелико, существует ряд доказательств того, что без лечения она в течение года после перенесенного инфаркта миокарда приобретает хронический характер (J.S.Schleifer et al., 1989). Таким образом, анализ данных литературы показал, что развитие депрессивного расстройства связано с усугублением патофизиологических изменений, характерных для ишемической болезни сердца и ИМ, в частности.

Однако окончательно не изучены патофизиологические механизмы взаимосвязи депрессии и инфаркта миокарда, а самое главное, механизмы развития депрессии при инфаркте миокарда. В связи с вышеизложенным актуальным представляется поиск патогенетических предикторов развития тревожно-депрессивных расстройств при ИМ, что позволит разработать пути их коррекции, тем самым снизить частоту осложнений постинфарктного периода, что и послужило целью нашего исследования.

В исследовании F.Laghrissi-Thode и соавт. (1997) показано, что у пациентов с депрессией определяется высокий уровень факторов активации тромбоцитов, а именно тромбоцитарного фактора-4 и -тромбоглобулина. Существуют доказательства роли серотонина в усилении тромбообразования. Так, у пациентов с депрессией выявлен рост числа тромбоцитарных рецепторов серотонина, через которые серотонин способствует активации тромбоцитов (G.N.Padney et al., 1990); также выявлено усиление стимулируемой серотонином реактивности Са2+ в тромбоцитах у пациентов с нелеченой депрессией (I.Kusumi et al., 1991).

Известен способ прогнозирования течения постинфарктного периода путем исследования крови больного с помощью тромбоэластографии, коэффициента коагуляции, и при его величине больше 2,8 прогнозируют осложненное течение постинфарктного периода, а при меньше 2,7 - благоприятное течение (Терентьева В.П., Микошинович З.И., Чепурненко С.А., Шлык С.В., Голубенкова Н.И. Способ прогнозирования течения постинфарктного периода. Патент РФ 2115126, М. кл. 6 G01N 33/86, БИ 19, 1998, 19, с.367).

Установлено, что у больных нестабильной стенокардией в 68,8% выявляются депрессивные расстройства, при этом у пациентов с умеренной и выраженной депрессией отмечен достоверно высокий уровень личностной и ситуационной тревожности. Для данной категории больных характерны наиболее низкие показатели вариабельности ритма сердца, доминирование симпатических влияний и высокий риск развития неблагоприятных исходов (Говорин А.В., Горбунов В.В., Говорин Н.В. и др. Прогностическое значение изменений - показателей вариабельности ритма сердца у больных нестабильной стенокардией с учетом тревожно-депрессивных расстройств // Российский кардиологический журнал. - №2. - 2003).

Известен способ прогнозирования ближайших исходов нестабильной стенокардии (НС), включающий анализ вариабельности ритма сердца, отличающийся тем, что предварительно исследуют психический статус больного, затем рассчитывают показатель вегетативной адаптации InTP/(lnLF/HF) и при его значениях менее 3,9 у пациентов, имеющих тревожно-депрессивные расстройства, прогнозируют высокий риск серьезных осложнений, у больных нестабильной стенокардией без психопатологических нарушений и показателе менее 3,9 риск неблагоприятного исхода низкий, у всех больных нестабильной стенокардией вне зависимости от наличия тревожно-депрессивных расстройств при значениях показателя вегетативной регуляции больше или равных 3,9 прогнозируют относительно благоприятный исход. При поступлении больного в стационар проводят изучение психического статуса пациента, при помощи расспроса (согласно критериям F.32.0x. по МКБ-10) и клинико-психопатологических методов исследования (психометрическом тестировании с использованием шкал Гамильтона для оценки тяжести депрессии и Спилбергера-Ханина на определение уровня тревожности) (патент РФ №2195166, 2002.12.27).

Известен способ прогнозирования течения острого инфаркта миокарда путем комплексного биохимического исследования показателей крови, отличающийся тем, что определяют активность холинэстеразы в сыворотке крови в первые сутки, при снижении активности сывороточной холинэстеразы менее 5100 ЕД/л прогнозируют благоприятное течение острого инфаркта миокарда, при повышении активности сывороточной холинэстеразы более 5100 ЕД/л прогнозируют благоприятное течение постинфарктного периода без риска развития осложнений (патент РФ №2213970, 2003.10.10).

Известен способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца (ИБС) путем определения в сыворотке крови общего холестерина, триацилглицеридов, фракции холестерина липопротеидов высокой плотности, отличающийся тем, что исследуют также и психическое состояние наблюдаемого пациента, и при значении общего холестерина в сыворотке крови более 6,0 ммоль/л, триацилглицеридов более 2,2 ммоль/л, снижении фракции холестерина липопротеидов высокой плотности менее 0,9 ммоль/л, отношения холестерина липопротеидов низкой плотности к холестерину липопротеидов высокой плотности - индекса атерогенности более 3,5 и наличии депрессивного и/или тревожного расстройства прогнозируют развитие и неблагоприятное течение ишемической болезни сердца (Патент РФ №2228534, 2004.05.10).

К недостаткам данных методов можно отнести то, что они основаны на предварительном исследовании психического статуса больного при помощи расспроса (согласно критериям F.32.0x. по МКБ-10) и клинико-психопатологических методов исследования (психометрическом тестировании с использованием шкал Гамильтона для оценки тяжести депрессии и Спилбергера-Ханина на определение уровня тревожности), основываясь на котором делается вывод о развитии неблагоприятных или благоприятных исходов ССЗ. Данные методики требуют сравнительно продолжительного времени для получения и обработки информации, которая, в свою очередь, учитывается только для оценки течения и исхода ССЗ.

Известен способ дифференциальной диагностики депрессивного расстройства и органического поражения центральной нервной системы у постинсультных больных, заключающийся в оценке психического состояния, отличающийся тем, что дополнительно в периферической крови определяют количество эозинофилов, базофилов и палочкоядерных нейтрофилов и при количестве эозинофилов от 1,97 до 2,52%, базофилов от 0,12 до 0,14%, палочкоядерных нейтрофилов от 0,64 до 0,91% диагностируют депрессивное расстройство, а при количестве эозинофилов менее 1,32%, базофилов от 0,03% и менее, палочкоядерных нейтрофилов от 1,27% и выше диагностируют органическое поражение центральной нервной системы (патент РФ №2254571, 2005.06.20).

Недостатком данного метода является его специфичность и невозможность использования для диагностики депрессивного расстройства у больных с ИМ.

Прототипом изобретения нами выбран «Способ диагностики депрессивных расстройств» у больных с острой и хронической сосудистой патологией головного мозга, заключающийся в исследовании сыворотки крови больного, отличающийся тем, что определяют количественное содержание алюминия и при его величине от 6,67 до 21,6 мкмоль/л диагностируют депрессивное расстройство (патент РФ №2210778, 2003.08.20).

Общим недостатком всех вышеперечисленных способов является невозможность прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных с ИМ.

Задача предлагаемого способа заключается в создании эффективного способа прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств на раннем этапе постинфарктного периода и, как следствие, профилактика развития осложнений, более комплексная оценка динамических изменений уровня депрессии в ходе проводимой терапии, а следовательно, и эффективности проводимой терапии, а также прогнозирование возможной рекуррентности течения депрессивных расстройств в будущем, кроме того, в результате реализации данного способа получена возможность судить об исходе ИМ.

Поставленная задача достигается тем, что на раннем этапе ОИМ определяют флюориметрическими методами в первые сутки активность каспазы-3, уровни норадреналина и дофамина и при величине значений норадреналина 0,77±0,02 мкг/л и выше, дофамина 0,51±0,01 мкг/л и выше, активности каспазы-3 выше 1,02±0,041 пмоль/мин/мл прогнозируют развитие тревожно-депрессивных расстройств в первый месяц постинфарктного периода.

Новый технический результат - повышение точности, информативности, снижение осложнений, повышение чувствительности достигают применением нового способа прогноза тревожно-депрессивных расстройств у больных с острым инфарктом миокарда.

В основе развития депрессивных состояний лежит ослабление моноаминергической трансмиссии, которое дополняется нарушениями других регуляторных систем. На уровне головного мозга при развитии депрессии стимулируется выработка кортикотропин-рилизинг фактора, потенцируются процессы апоптоза клеточных структур (Lee S., Kim С.К., Rivier С.Nitric Oxide Stimulates ACTG Secretion and the Transcription of the Genes Encoding for NGFI-B, Corticotropin-Releasing Factor, Corticotropin-Releasing Factor Receptor Type 1, and Vasopressin in the Hypothalamus of the Intact Rat // J. of Neuroscience. - 1999. - Vol.19. - №17. - P.7640-7647). Происходит активация оси «гипоталамус-гипофиз-надпочечники», снижается барорецепторная чувствительность, стимулируется симпатический отдел нервной системы, что приводит к росту артериального давления (АД) и частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижению вариабельности сердечного ритма, активации процессов тромбообразования (Rozanski A., Blumenthal J.A., Kaplan J. Impact of Psychological Factors on the Patogenesis of Cardiovascular Disease and Implication for Therapy // Circulation. - 1999. - Vol.99. - P.2192-2217).

Каскад патофизиологических изменений, характерный для развития депрессивного расстройства, сопоставим с метаболическими изменениями при развитии кардиоваскулярной патологии, в частности ИМ. Следовательно, не исключена возможность обратного влияния острого нарушения коронарного кровообращения как острого стрессорного воздействия, активирующего симпатоадреналовую систему, в качестве фактора, провоцирующего развитие аффективной симптоматики. Кроме того, как при депрессии, так и при ИМ возрастает уровень каспазной активности плазмы крови, с одной стороны, отражающий выраженность процессов апоптоза, а с другой - уровень эндогенной интоксикации. Помимо этого, в процессе развития ИМ апоптотической гибели подвергается часть кардиомиоцитов ишемизированной зоны (Saraste A., Pulkki К., Kallajoki M. et al. Apoptosis in human acute myocardial infarction // Circulation. - 1997. - Vol.95. - P.320-323). Развивающиеся при ИМ апоптоз и медиаторные нарушения способны влиять на метаболизм биологически активных веществ в головном мозге.

На основании вышеизложенного для нас представляло интерес изучение динамики симптомов тревоги и депрессии у пациентов с ИМ, а также баланса моноаминов в крови и каспазной активности плазмы крови больных ИМ с тревожно-депрессивной симптоматикой и без нее с целью изучения роли данных показателей как возможных предикторов развития аффективных нарушений при ИМ.

Так у пациентов проводился анализ некоторых биохимических коррелят при ИМ, включавший определение каспазной активности в плазме крови и содержания дофамина (ДА), норадреналина (НА) в сыворотке крови, а также выраженности нарушений медиаторного баланса у данных больных. Этот набор биохимических исследований был выбран, поскольку изменение каспазной активности плазмы крови связано, с одной стороны, с уровнем эндогенной интоксикации и процессов свободно-радикального окисления, а с другой, с выраженностью процессов апоптоза.

Кроме того, в процессе наблюдения было отмечено, что среди пациентов, у которых на 1-3 сутки симптомы аффективного расстройства отсутствовали, в дальнейшем происходило развитие тревожно-депрессивной симптоматики у 27,5% спустя 1 месяц, а еще у 12,5% - по окончании двухмесячного периода наблюдения. Таким образом, при увеличении срока ИМ происходила прогрессия депрессивных симптомов. Следовательно, нарушения метаболизма, характерные для ИМ, в частности изменение каспазной активности, развитие медиаторного дисбаланса, проявлявшееся в изменении уровней норадреналина и дофамина, являлись провоцирующими факторами развития аффективной патологии.

Так, при сравнении показателей норадреналина и дофамина в крови во всех группах лиц, страдающих тревожно-депрессивными расстройствами, с аналогичными значениями у людей без тревоги и депрессии были отмечены следующие изменения: в острый период ИМ содержание норадреналина в крови было повышено относительно значений в соответствующих группах лиц без выраженных проявлений аффективных расстройств. Спустя 10 и более суток после развития ИМ у пациентов с депрессией содержание НА, напротив, было ниже значений данного медиатора в крови у лиц без депрессии.

Поскольку НА играет важную роль в адаптационном синдроме, более низкие показатели его уровня в отдаленные сроки инфаркта миокарда являются негативным фактором, отражающим снижение адаптационных возможностей организма в данный период заболевания. И действительно, более тяжелое течение заболевания наблюдалось у пациентов с аффективными нарушениями.

Содержание дофамина в крови лиц с ИМ без симптомов тревоги и депрессии было ниже на 1-3-и и 10-14 сутки заболевания, чем в группе с ИМ и ТДР соответственно.

Таким образом, у больных ИМ без симптомов сопутствующего аффективного расстройства в 1-3 и на 10-14 сутки была гиперактивация моноаминовых систем, главным образом, симпатоадреналовой. При этом у пациентов с наличием симптомов тревоги и депрессии при развитии ИМ происходило усугубление имеющихся медиаторных сдвигов, что выражалось в более значительном повышении уровней НА, ДА. Косвенно это дает возможность говорить о более высокой активации симпатической нервной системы при сопутствующем депрессивном расстройстве, наличие которого повышает вероятность развития, к примеру, таких ранних осложнений, как нарушения ритма сердца и других.

Кроме того, у пациентов с проявлениями тревожно-депрессивной симптоматики к 10-14 суткам возросла дофаминергическая активность. Изменения медиаторного баланса, описанные выше, требуют дальнейшего наблюдения, так как данное изменение баланса моноаминов в ответ на развитие ИМ является медиаторным сдвигом, характерным для первой стадии компенсированных аффективных нарушений, которые сопровождаются повышением риска развития депрессивного расстройства, так как ведут к истощению депонированных моноаминовых медиаторов (Т.Б.Дмитриева, 2003).

В последующем с увеличением срока ИМ наблюдалось резкое истощение медиаторов, что повышало вероятность усугубления выраженности аффективной патологии и развития декомпенсированных тревожно- и астено-депрессивных состояний, в связи с чем должны быть как можно более рано назначены современные анксиолитики и антидепрессанты, не обладающие свойством кардиотоксичности, что является патогенетически обоснованным.

Как известно, у пациентов с аффективным расстройством происходит активация процессов апоптоза клеточных структур головного мозга. Кроме того, активность данного процесса является фактором, лимитирующим размеры инфаркта при развитии ишемии (Saraste A., Pulkki К., Kallajoki M. et al. Apoptosis in human acute myocardial infarction // Circulation. - 1997. - Vol.95. - P.320-323). Биохимическим отражением апоптотической активности является каспазная активность (Thomberry NA, Lazebnik Y. Caspases: Enemies within // Science. - 1998. - Vol.281. - P.1312-1316). Таким образом, в рамках исследования представляло интерес изучение изменений активности каспазы-3 у больных ИМ с аффективными симптомами. При исследовании каспазной активности в плазме крови пациентов с ИМ, отражающей, с одной стороны, уровень эндогенной интоксикации, с другой стороны, активацию апоптотических процессов, можно отметить сходную динамику изменения каспазной активности у пациентов без признаков аффективных нарушений и с тревожно-депрессивной симптоматикой. Так, значения этого показателя при развитии ИМ резко возрастали на 1-3-и сутки, к 10-14-м суткам заболевания наблюдалось некоторое снижение этого показателя, который, однако, значительно превышал контрольный уровень активности фермента. Необходимо отметить, что у лиц с депрессией в острый период развития заболевания отмечалось большее возрастание каспазной активности по сравнению с пациентами без аффективных нарушений в тот же период ИМ. По нашему мнению, это связано с тем, что на фоне превалирования активности катехоламиновых систем в острейший период ИМ у больных с сопутствующими симптомами тревоги и депрессии начинают преобладать некротические процессы. Это, возможно, приводит к формированию относительно меньшего по объему массива гибернирующего миокарда, для которого свойственен процесс апоптотической гибели.

С другой стороны, активация апоптоза в острейший период ИМ, более выраженная у пациентов с тревожно-депрессивной симптоматикой, приводит к тому, что клетки у них с использованием данного механизма быстрее погибают, что, следовательно, в дальнейшем приводит к относительному усилению каспазной активности в последующие периоды развития заболевания.

Таким образом, относительно лиц без депрессии у больных с наличием ее признаков на 1-3 сутки ИМ отмечались более высокие уровни эндогенной интоксикации и процессов апоптоза, усугубляющие течение заболевания.

При рассмотрении механизмов изменения каспазной активности в плазме крови пациентов с ИМ необходимо рассматривать общесистемные процессы, происходящие в организме при данных заболеваниях. В сердце после развития ИМ одна часть кардиомиоцитов погибнет с формированием соединительнотканного рубца, другая подвергнется процессу гибернации, что приводит к снижению сократительной способности сердечной мышцы и развитию апоптоза.

Следовательно, наряду с проводимыми диагностическими мероприятиями (инструментальными и биохимическими) у пациентов с ИМ необходимо уделять внимание и психологическому тестированию больных для выявления тревожно-депрессивных нарушений (Н.Е.Бельский и соавт., 1991; А.Л.Верткин и соавт., 2001; А.В.Андрюшенко и соавт., 2003).

Клиническая характеристика больных осуществлялась на основании данных анамнеза, общего клинического, лабораторных, инструментальных методов обследования. При этом учитывались сопутствующие заболевания (АГ, СД 2 типа и т.д.). Биохимические исследования и оценка психического статуса были проведены у пациентов на 1-3, 10-14 сутки ИМ, а также спустя 1 и 2 месяца. Все больные при поступлении в стационар получали стандартное лечение, включая терапию сопутствующих заболеваний. Психический статус пациентов оценивался при помощи госпитальной шкалы тревоги и депрессии (HADS) (A.S.Zigmond, R.P.Snaith, 1983), а также русскоязычной версии шкалы депрессий Центра эпидемиологических исследований (CES-D) (А.В.Андрющенко, М.Ю.Дробижев, А.В.Добровольский, 2003). Заполнение самоопросников производилось также на 1-3-и, 10-14-е сутки, через 1 месяц и спустя 2 месяца от момента развития ИМ.

Содержание норадреналина (НА), дофамина (ДА) в сыворотке крови определяли флюориметрическим методом, описанным Б.М.Коганом и Н.В.Нечаевым (1978). К 1 мл цельной крови, собранной с оксалатом натрия (1:9), добавляли 5 мл н-бутанола. Пробы встряхивали и центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. К 8 мл гептана добавляли 2 мл цистеина солянокислого, приготовленного на 0,1 н HCl, и отбирали всю бутанольную фракцию. Пробы встряхивали 5 мин и центрифугировали 10 мин при 3000 об/мин. Для определения НА и ДА в две пробирки отбирали по 0,4 мл неорганической фазы. В первой пробирке проводили прямое окисление (опытная проба), во второй (контрольной) - обратное. Для этого в первый ряд пробирок к 0,4 мл водной фазы добавляли 0,4 мл ЭДТА буфера, рН 6,9, затем 0,05 мл 0,1% йода, точно через 2 мин вносили 0,2 мл раствора щелочного сульфита и далее через 2 мин 0,4 мл 5 н СН3СООН. Обратное окисление проводили во втором ряду пробирок: к 0,4 мл водной фазы добавляли 0,4 мл ЭДТА буфера, рН 6,9, затем вносили 0,2 мл раствора щелочного сульфита и далее через 2 мин 0,4 мл 5 н СН3 СООН еще через 2 мин 0,05 мл 0,1% йода. Пробирки помещали в кипящую водяную баню на 6 мин, затем охлаждали на льду.

Препараты анализировали, применяя обращенно-фазный вариант высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLS) на установке «Liquochrom 312/1» (Венгрия с колонкой Nucleosil С-18 фирмы «SERVA». В качестве детектора использовали флуоресцентный спектрофотометр «Hitachi F-4010» со встроенным процессором, с помощью которого производили расчет концентраций моноаминов в образцах, используя стандартные растворы фирмы «SERVA» с 3,4-дигидробензиламином гидрохлоридом в качестве внутреннего стандарта.

Флюоресценцию ДА измеряли при волне возбуждения 330 нм и флюоресценции 420 нм, а НА - при 380 и 478 нм соответственно. Интенсивность флюоресценции НА и ДА вычисляли по разности флюоресценции опытной и контрольной проб.

Определение активности каспазы-3 в плазме крови проводили флюориметрическим методом (М.М.Bradford, 1976). Супернатант (концентрация белка 2 мг/мл) инкубировали 60 минут при 37°С в реакционном буфере, содержащем 150 мМ HEPES, рН 7,5, 15% сахарозу, 15 мМ дитиотритол, 0,15% CHAPS, 1 мМ этилендиаминтетраацетат Na. Реакцию проводили в двух параллельных образцах, один из которых содержал 25 мкМ N-ацетил-Асп-Глу-Вал-Асп-7-амино-4-трифторметилкумарин (флуорогенный субстрат для каспазы-3), а другой 25 мкМ N-ацетил-Асп-Глу-Вал-Асп-7-амино-4-трифторметилкумарин и 5 мкМ N-ацетил-Асп-Глу-Вал-Асп-СНО (ингибитор каспазы-3) (Biomol, США). Флуоресценцию регистрировали на спектрофлуориметре Hitachi F-3000 при длине волны возбуждения и эмиссии 400 нм и 490 нм соответственно. Активность каспазы-3 рассчитывали по разности скоростей расщепления субстрата в пробах, содержавших и не содержавших специфический ингибитор каспазы-3.

С целью оценки психического статуса обследуемых пациентов применялись субъективные методики, среди которых для нашего исследования была выбрана госпитальная шкала тревоги и депрессии (HADS), разработанная A.S.Zigmond и R.P.Snaith (1983) для пациентов соматического стационара. Кроме того, данная шкала была рекомендована к применению у больных с ишемической болезнью сердца, в частности, в постинфарктном периоде (Zigmound A.S., Snaith R.P. The hospital anxiety and depression scale // Acta. Psychiatr. Scand. - 1983. - Vol.67. - P.361-370). Применялась также русскоязычная версия шкалы депрессий Центра эпидемиологических исследований (CES-D) (N.R.Grubb, D.E.Newby. Cardiology. Second Edition / Elsevier Churchill Livingstone. - 2006. - 552р.), широко используемая в эпидемиологических и клинических исследованиях, превосходящая другие методики при необходимости разграничения депрессий по степени тяжести (Андрюшенко А.В., Дробижев М.Ю., Добровольский А.В. Сравнительная оценка шкал CES-D, BDI и HADS(d) в диагностике депрессий в общемедицинской практике // Журн. неврол. и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2003. - №103 (5). - С.11-18).

Статистическая обработка полученных данных осуществлялась с применением пакета прикладных программ Statistica 6,0 for Windows. Сравнение бинарных данных малых групп проводилось с использованием точного критерия Фишера и 2 (с поправкой Уотсона). Анализ корреляционных связей признаков проводился с применением коэффициента Пирсона и рангового коэфициента корреляции Спирмена.

Работоспособность заявляемого способа подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1.

Больной А-ев, 56 лет (история болезни №25943), поступил во II кардиологическое отделение МУЗ Городской больницы скорой медицинской помощи №2 с диагнозом: ИБС, острый крупноочаговый переднесептальный с вовлечение верхушки инфаркт миокарда ЛЖ (от 21.06.2006). ХСН I. ФК III. Диагноз устанавливали по критериям ВОЗ на основании жалоб, данных анамнеза, общего клинического, лабораторного, инструментальных методов обследования. Заболел остро. При поступлении состояние больного расценивалось как тяжелое, обусловленное болевым синдромом с жалобами на боли за грудиной давящего характера, слабость, недомогание.

На ЭКГ - Ритм синусовый, ЧСС=76 в минуту, подъем сегмента ST в V 3-5, патологический Q - признаки острого крупноочагового инфаркта миокарда передне-септальной и верхушечной области левого желудочка.

Лабораторно:

OAK - Hb - 154 г/л, эритроциты - 5,4·10 12/л, лейкоциты - 9,2·109/л, СОЭ - 25, нейтрофилы - 70, палочкоядерные - 2, сегментоядерные - 68, лимфоциты - 23,моноциты - 7.

Биохимическое исследование крови - глюкоза - 5,2 ммоль/л, мочевина - 5,0 ммоль/л, креатинин - 0,10 ммоль/л, билирубин - 17,5 ммоль/л, общий белок - 65 ммоль/л, ACT - 0,32 ммоль/л, АЛТ - 0,48 ммоль/л, ПТИ - 83%, общий холестерин - 5,5 ммоль/л, бета-липопротеиды - 75,0, триглицериды - 3,2.

У больного в первые сутки исследовали уровень норадреналина - равен 0,77 мкг/л, уровень дофамина равен 0,51 мкг/л, активность каспазы-3 равна 1,02 пмоль/мин/мл. Эти данные свидетельствовали о возможности развития тревожно-депрессивного расстройства в первый месяц заболевания.

Получал терапию: инфузионная, диуретики, антиагреганты, антикоагулянты, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, статины, метаболическая терапия.

В рамках исследования психического статуса на вторые сутки по данным заполнения опросников по шкале CES-D не было выявлено симптомов депрессии (значение составило 14 баллов). По подшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS значения соответственно составили 6 и 5 баллов.

Спустя 1 месяц по опроснику CES-D значение составило 20 баллов, что соответствовало легкой депрессии, по подшкале тревоги шкалы HADS - 7 баллов, по подшкале депрессии шкалы HADS - 8 баллов (субклиническая выраженность аффективной симптоматики). Таким образом, наш прогноз оказался точным и был подтвержден клиническими данными.

Пример 2.

Больной К-ов, 64 года (история болезни №27854), поступил во II кардиологическое отделение МУЗ Городской больницы скорой медицинской помощи №2 с диагнозом: ИБС, острый крупноочаговый передне-боковой инфаркт миокарда ЛЖ (от 01.07.2006). ХСН IIA. ФК III. Диагноз устанавливали по критериям ВОЗ на основании жалоб, данных анамнеза, общего клинического, лабораторного, инструментальных методов обследования. При поступлении состояние больного тяжелое, обусловленное болевым синдромом с жалобами на давящие боли за грудиной, слабость, чувство нехватки воздуха.

На ЭКГ - Синусовая тахикардия. Блокада правой ножки пучка Гиса. Подъем сегмента ST в V 4-6, патологический Q - признаки острого крупноочагового переднего инфаркта миокарда левого желудочка.

Лабораторно:

OAK - Hb - 135 г/л, эритроциты - 5,43·10 12/л, лейкоциты - 13,0·109/л, СОЭ - 15, нейтрофилы - 80, палочкоядерные - 13, сегментоядерные - 67, лимфоциты - 16,моноциты - 4.

Биохимическое исследование крови - глюкоза - 3,8 ммоль/л, мочевина - 7,4 ммоль/л, креатинин - 0,08 ммоль/л, билирубин - 14,53 ммоль/л, общий белок - 88,0, ACT - 0,5 ммоль/л, АЛТ - 0,64 ммоль/л, ПТИ - 87%, общий холестерин - 5,6 ммоль/л, бета-липопротеиды - 58,0, триглицериды - 1,8.

Получал терапию: инфузионная, антикоагулянты, нитраты, простые анальгетики, статины, метаболическая терапия, бета-блокаторы, диуретики, ингибиторы АПФ.

У больного в первые сутки заболевания выявлено содержание: норадреналина равно 0,74 мкг/л, дофамина равно 0,49 мкг/л, активность каспазы-3 равна 0,99 пмоль/мин/мл. Согласно нашим исследованиям, у данного больного ТДР не должно развиться.

В рамках исследования психического статуса на вторые сутки по данным заполнения опросников по шкале CES-D не было выявлено симптомов депрессии (значение составило 12 баллов). По подшкалам тревоги и депрессии шкалы HADS значения соответственно составили 4 и 3 балла.

Спустя 1 месяц по опроснику CES-D значение составило 11 баллов, по подшкале тревоги шкалы HADS - 3 балла, по подшкале депрессии шкалы HADS - 3 балла (отсутствие аффективной симптоматики). Таким образом, данный клинический пример подтвердил точность сделанного нами прогноза в отношении развития ТДР в первый месяц ИМ.

В основу клинической части нашего исследования были положены результаты обследования 80 больных с острым ИМ, поступивших в I и II кардиологические отделения МУЗ ГБСМП №2 г.Ростова-на-Дону и проходивших последующую реабилитацию в Ростовском кардиологическом санатории и в условиях поликлиник по месту жительства. Наличие и выраженность тревожно-депрессивной симптоматики оценивали путем заполнения самоопросников пациентами с ИМ. Всем больным с целью выявления механизма формирования депрессивной составляющей определяли содержание моноаминов в крови, каспазную активность в плазме крови. Первую (контрольную) группу составили 10 практически здоровых лиц сопоставимого возраста без симптомов тревожно-депрессивного расстройства. Во вторую группу вошли 10 человек без диагностированной кардиальной патологии, но с проявлениями депрессии согласно заполненным опросникам. В состав третьей клинической группы вошли пациенты с диагностированной ХИБС со стабильной стенокардией напряжения II-III функциональных классов без симптомов депрессии (n=10). Четвертую клиническую группу составили пациенты с ИБС, у которых была выявлена тревожно-депрессивная симптоматика (n=10). Пятая клиническая группа состояла из пациентов с ИМ без исходно диагностированной депрессии (n=40). Шестую клиническую группу (n=40) составили пациенты с ИМ и выявленными в течение первого месяца заболевания симптомами тревоги и депрессии согласно заполненным опросникам.

В этой группе больных ИМ в первые сутки в крови выявлены уровни: норадреналина 0,77±0,02 мкг/л и выше, дофамина 0,51±0,01 мкг/л и выше, активность каспазы-3 равна 1,02±0,041 пмоль/мин/мл и выше. К 10-14 суткам наблюдения нарастание тревожно-депрессивных симптомов у пациентов данной группы не наблюдалось, однако к концу 1-го месяца наблюдения у 21 из них произошла прогрессия аффективной симптоматики. Еще у 9 пациентов симптомы тревоги и депрессии появились спустя 2 месяца от момента развития ИМ.

Развитие коронарной окклюзии сопровождалось следующими изменениями медиаторного баланса. Соответственно у данной группы лиц в ответ на острое нарушение коронарного кровообращения отмечался рост норадренергической, дофаминергической медиации. При этом содержание ДА у больных с развитием аффективной симптоматики в концу первого месяца превышало соответствующий показатель у пациентов без развития ТДР на +56% (р<0,05). Развитие ИМ также оказывало влияние на каспазную активность плазмы крови больных, приводя к ее значительному увеличению на 1-3 сутки, которое составило +493% (р<0,01) по отношению к значениям, наблюдавшимся в группе контроля без аффективной патологии.

Наличие тревожно-депрессивных симптомов на фоне развития ИМ, то есть на 1-3 сутки, сопровождалось более выраженным увеличением содержания НА в крови. Уровень данного медиатора был на +22% (р<0,05) выше, чем у больных без тревожно-депрессивного расстройства. Содержание ДА также превышало аналогичный показатель у больных без депрессивного расстройства более чем в 2 раза. Эти изменения наблюдались при более выраженном (+30%, р<0,05) повышении каспазной активности.

На основании полученных данных можно судить о том, что биохимическим проявлением тревожно-депрессивного расстройства при развитии ИМ являлось более выраженное возрастание норадренергической и дофаминергической медиации на 1-3 сутки в ответ на острое нарушение коронарного кровотока. Повышение дофаминергической активности у лиц без исходно диагностируемой депрессии на 1-3 сутки являлось предиктором развития аффективных нарушений в последующие сроки развития ИМ.

Согласно полученным результатам было отмечено, что прогрессии тревожно-депрессивных симптомов предшествовало выраженное повышение каспазной активности на 1-3 сутки ИМ. Соответственно на 1-3 сутки ИМ у больных с симптомами тревоги и депрессии отмечались более высокие уровни эндогенной интоксикации и процессов апоптоза, усугубляющие течение заболевания.

Таким образом, нами установлено, что в острейший и острый периоды ИМ у пациентов с тревогой и депрессией наблюдалось более выраженное увеличение каспазной активности, коррелирующее с изменениями медиаторного баланса и с динамикой аффективных симптомов. Тревожно-депрессивная симптоматика у больных ИМ сопровождалась более выраженным повышением норадренергической, дофаминергической медиации с последующим развитием истощения содержания трансмиттеров.

Заявляемый способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокард на основе определения биохимических параметров, характеризующих баланс моноаминов, и каспазную активность позволяет у больных ИМ на раннем этапе лечения предвидеть вероятность развития тревожно-депрессивных расстройств в более поздние сроки, а соответственно проводить их профилактику и адекватное лечение.

Таким образом, описанный способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда путем использования новых значимых критериев, а именно количественного содержания НА, ДА и каспазы-3 в совокупности с известными является достаточно специфическим и чувствительным. Его применение позволяет значительно повысить информативность, что дает возможность осуществить более индивидуальный подход в оценке прогноза и выделить группы риска по развитию ТДР, назначить адекватную медицинскую коррекцию депрессивных расстройств, тем самым снизить риск неблагоприятного течения и исхода ИМ. Методика универсальная и высоко информативная у пациентов ИМ.

Предлагаемый нами способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных ИМ может быть широко использован в работе терапевта, кардиолога, психиатра для наблюдения за больными ИМ на стационарном этапе.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ прогнозирования тревожно-депрессивных расстройств у больных инфарктом миокарда путем комплексного биохимического исследования показателей крови больного, отличающийся тем, что определяют флюориметрическими методами в первые сутки активность каспазы-3, уровни норадреналина и дофамина и при величине значений норадреналина 0,77±0,02 мкг/л и выше, дофамина 0,51±0,01 мкг/л и выше, активности каспазы-3 выше 1,02±0,041 пмоль/мин/мл прогнозируют развитие тревожно-депрессивных расстройств в первый месяц постинфарктного периода.