СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АБСАНСОВ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АБСАНСОВ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ


RU (11) 2329761 (13) C2

(51) МПК
A61B 5/0476 (2006.01)
A61K 31/19 (2006.01)
A61K 31/40 (2006.01)
A61P 25/08 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005138093/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.12.07 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.12.07 
(43) Дата публикации заявки: 2007.06.20 
(45) Опубликовано: 2008.07.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: FERRIE C.D. et al. Video game induced seizures. J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 1994, v.57, №8, pp.925-931, реферат. RU 2164688 C1, 27.03.2001. RU 2160900 С1, 20.12.2000. ЗЕНКОВ Л.Р. Клиническое значение изменений ЭЭГ при лечении эпилепсии вальпроатом (депакин хроно). Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2002, т.102, №3, с.20-26.
КАРЛОВ В.А. Основные принципы лечения эпилептических припадков. Русский медицинский журнал. 1998, т.1, №5, он-лайн, найдено в Интернет 10.08.2006 на http://www.rmj.ru/sovpsih/t1/n5/8.htm. AMIT R. et al. How long to treat childhood onset absence epilepsy. Clin. Electroencephalogr. 1995 Jul; 26 (3): 163-5, реферат, он-лайн, найдено в Интернет 10.08.2006 на www.pubmed.com.

(72) Автор(ы): Зайцев Дмитрий Евгеньевич (RU); Хоршев Сергей Кузьмич (RU); Корсакова Екатерина Анатольевна (RU); Алексеева Наталья Юрьевна (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ им. В.М. Бехтерева") (RU) 
Адрес для переписки: 193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3, НИПИ им. В.М. Бехтерева, патентно-информационный отдел, Н.Ю. Алексеевой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АБСАНСОВ ПРИ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ГЕНЕРАЛИЗОВАННОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к медицине, неврологии и психиатрии. Способ включает электроэнцефалографический (ЭЭГ) мониторинг, последующую обработку полученной ЭЭГ и фармакотерапию, в качестве которой используют депакин в суточной дозе 30 мг/кг при последующем снижении дозы до 20-25 мг/кг и суксилеп в дозе 2,5 мг/кг. При осложнении абсансов миоклониями также используют бензодиазепин, а при учащении судорожных приступов - барбитурат. При достижении клинико-энцефалографической ремиссии в течение 0,5 года поэтапно под контролем ЭЭГ отменяют сначала бензодиазепин и барбитурат, если они оба использовались. Затем отменяют суксилеп по 1 капсуле в месяц, причем сначала отменяют дневной прием, затем вечерний. Через неделю после отмены каждой капсулы проводят контрольную ЭЭГ после частичной депривации сна с 4 часов утра. В случае усиления пароксизмальной активности по сравнению с предыдущей ЭЭГ отмену приостанавливают на 0,5 года, а дозу возвращают на шаг назад; депакин отменяют последним, отмену начинают после достижения клинико-энцефалографической ремиссии длительностью 5 лет. Изобретение обеспечивает улучшение результатов лечения за счет индивидуализации антиконвульсантной терапии и принципов ее отмены в зависимости от особенностей течения эпилепсии в различных возрастных периодах у детей. 3 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии и может быть использовано при лечении идиопатической генерализованной эпилепсии у детей.

Лечение абсансов, принципы и критерии отмены антиконвульсантов на разных этапах реабилитационного процесса при клинико-энцефалографической ремиссии идиопатической генерализованной эпилепсии остаются трудными задачами детской эпилептологии.

Первыми, а иногда и единственными, антиконвульсантами для лечения абсансов предлагаются соли вальпроевой кислоты (Aso К., Watanabe К., Negoro Т., Haga Y., Kito М., Maeda N., Ohki T. Photosensitive epilepsy in children. // Seizure. - 1994. - V.3, №1. - P.67-71; Gordon N. Yuvenile myoclonic epilepsy. // Child Care Health Dev. - 1994. - V.20, №2. - P.71-76; Loiseau P., Duche B. Epilepsie myoklonique juvenile. // Rev. Neurol. (Paris). - 1990. - V.146, №12. - P.719-725) /1, 2, 3/. Так, по некоторым данным /3/ монотерапия вальпроатами в 70% случаев полностью «освобождает больного от приступов». По мнению других авторов (Salas P.J., Acebes A., Gonzalz С., Tunon A., Guisasola L.M., Lahoz C.H. Epilepsy with myoclonic absences. // Neurologia. - 1990. - V.5, №7. - P.242-245) /4/ «самая полезная терапия при абсансах - вальпроаты и этосуксемид», хотя они же признают, что в 18% случаев при этом могут развиваться генерализованные тонико-клонические припадки. В случае присоединения тонико-клонический приступов рекомендуется введение карбамазепина /2/, примидона (Эди М.Ж., Тайрер Дж.Х. Противосудорожная терапия. - М.: Медицина. - 1983. - 381 с.) /5/, гидантоина (Aicardi J. Epilepsy in children. - New York: Raven Press. - 1986. - 428 p.) /6/.

Вторым после вальпроатов препаратом называется клоназепам /5/, (Doose H. Myoklonic-astatik epilepsy. //. Epilepsy Res. Suppl. - 1992. - №6. - P.163-168) /7/, а также фенобарбитал, карбамазепин /6/, (Knott С., Panayiotopoulos C.P. Carbamazepine in the treatment of generalised tonic-clonic seizures in juvenile myoclonic epilepsy. // J. neurol. Psychiatry. - 1994. - V.57, №4. - P.503) /8/. Таким образом, «препаратами второго ряда» называются все известные группы антиконвульсантов. Возобновление абсансов в течение первого года после отмены вальпроата наблюдалось у 87% больных, несмотря на достигнутую прежде двух-трехлетнюю ремиссию монотерапией (Panayiotopoulos C.P. Typical absence seizures and their treatment. // Arch. Dis. Child. - 1999. - V.81, №4. - P.351-355) /9/.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ лечения абсансов при идиопатической генерализованной эпилепсии у детей, включающий электроэнцефалографический мониторинг, последующую обработку полученной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и фармакотерапию (Ferrie C.D., De-Marco P., Grunewald R.A., Giannakodimos S., Panayiotopoulos C.P. Video game induced seizures. //J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994. - V.57, №8. - P.925-931) /10/.

Недостатками известного способа лечения абсансов при идиопатической генерализованной эпилепсии у детей является невысокая эффективность лечения, обусловленная тем, что известный способ не предусматривает отражения особенностей течения клинических симптомов идиопатической генерализованной эпилепсии в различных возрастных периодах у детей при разработке принципов антиконвульсивной терапии.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в повышении эффективности лечения абсансов при идиопатической генерализованной эпилепсии у детей путем отражения особенностей течения клинических симптомов идиопатической генерализованной эпилепсии в различных возрастных периодах у детей и разработки принципов антиконвульсионной терапии с учетом вышеуказанных особенностей, а также выработка принципов и критериев поэтапной отмены антиконвульсантов после достижения клинико-энцефалографической ремиссии.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения абсансов при идиопатической генерализованной эпилепсии у детей, включающем электроэнцефалографический мониторинг, последующую обработку полученной энцефалограммы(ЭЭГ) и соответствующую фармакотерапию, согласно изобретению в качестве фармакотерапии используют депакин в суточной дозе 30 мг/кг при последующем снижении дозы до 20-25 мг/кг и суксилеп в дозе 2,5 мг/кг, причем при осложнении абсансов миоклониями также используют бензодиазепин, а при учащении судорожных приступов - барбитурат; при достижении клинико-энцефалографической ремиссии в течение 0,5 года поэтапно под контролем ЭЭГ отменяют сначала бензодиазепин и барбитурат, если они оба использовались, затем отменяют суксилеп по 1 капсуле в месяц, причем сначала отменяют дневной прием, затем вечерний, а через неделю после отмены каждой капсулы проводят контрольную ЭЭГ после частичной депривации сна с 4 часов утра; в случае усиления параксизмальной активности по сравнению с предыдущей ЭЭГ отмену приостанавливают на 0,5 года, а дозу возвращают на шаг назад; депакин отменяют последним, отмену начинают после достижения клинико-энцефалографической ремиссии длительностью 5 лет.

Методы исследования: клинический, психологический, неврологический, энцефалографический.

Из обследованных нами 150 детей, страдавших идиопатической генерализованной эпилепсией, абсансы клинически выявлены у 139 человек. У других 11 детей абсансы были зафиксированы энцефалографически. У всех 150 детей абсансы зафиксированы на электроэнцефалограмме (ЭЭГ) и детально описаны.

Для выявления влияния возраста ребенка на количество абсансов в сутки, приуроченности ко времени суток и длительности их больные были разделены на четыре возрастных периода: I группа - <3 лет, II группа - 4-6 лет, III группа - 7-10 лет, IV группа - >10 лет.

При анализе таблицы 1 обнаруживается зависимость частоты абсансов от возраста начала заболевания, т.е. чем меньше возраст начала заболевания, тем больше частота абсансов в сутки. У детей, заболевших в возрасте до 6 лет, средняя частота абсансов в сутки была в два раза больше (28 абсансов в сутки), чем у заболевших после 6 лет. В этом возрасте (до 6 лет включительно) имеется большая склонность к статусному течению абсансов (55,5% из них имели статус абсанса). От возраста начала заболевания также зависит длительность абсансов - чем меньше возраст начала заболевания, тем больше длительность утраты сознания и выраженность оглушения (табл.2). Средняя продолжительность коррелята абсанса в ЭЭГ, а именной генерализованного билатерально-синхронного пароксизма комплексов «пик-волна» частотой 3 компл./с, у детей этой группы составила 15 с и не была менее 10 с ни в одном случае. Ни в одном случае компенсации эпилептического процесса не удалось достигнуть применением монотерапии вальпроатами (депакином) несмотря на введение максимально переносимой дозы (в среднем 30 мг/кг). Присоединение минимальной дозы этосукцинимида (суксилепа 0,25), а именно 1 мг/кг, при последующем снижении дозы депакина до 20-25 мг/кг абсансы были компенсированы, картина ЭЭГ нормализовалась.

Способ поясняется примерами лечения абсансов у детей с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Пример 1.

Ольга С., 7 лет

Анамнез. Наследственная отягощенность не выявлена. От первой беременности, протекавшей с токсикозом. Роды в срок, с применением ручного пособия ("выдавливали"), с обвитием пуповины вокруг шеи, закричала после отсасывания слизи. Масса 2800 г, длина 51 см. Темпы раннего психомоторного развития с задержкой: села в 8 месяцев, пошла в 1 год 1 месяц, фразовая речь с трех лет. До 1 года не болела, привита по возрасту, вакцинацию перенесла без осложнений. После года - редкие ОРЗ, страдает хроническим гастритом, энурезом с возраста 4-х лет. Первый приступ тонико-клонических судорог в 1 год 3 месяца на фоне соматического благополучия. Был назначен люминал. Ремиссия длилась 1,5 года. В дальнейшем, на фоне лечения, приступы возникали в виде отключения сознания, сопровождавшегося глотательными движениями, с частотой один в 2-3 месяца в разное время ночи. В 5 лет отключения сознания сопровождались тонико-клоническими судорогами, с последующей амнезией.

В отделении была в ясном сознании, полностью правильно ориентирована. С детьми неуживчива, неуступчива, временами агрессивна. Интересы больной были сужены, ограничивались болезненными переживаниями, поддержать разговор на другие темы не могла (о школе, родителях, соседях по палате). В целом, интеллектуальное развитие соответствует пограничному уровню. В структуре интеллекта определяется умеренно выраженная неравномерность, без грубых западений. Бреда и обманов чувств не выявлено.

В первой ЭЭГ на фоне выраженной дизритмии смешанного характера выявляются генерализованные, с фокусом в правой теменно-височной области, пароксизмы комплексов "острая-медленная волна". При гипервентиляции амплитуда комплексов увеличивается. Реакция на ритмическую фотостимуляцию отсутствует.

На краниограммах выявлены признаки перенесенной ранней внутричерепной гипертензии.

Форма эпилепсии у больной была расценена как височная. В связи с этим был назначен финлепсин 100 мг 3 раза в сути. В течение месяца приступов не было, энурез сохранялся каждую ночь. ЭЭГ оставалась без изменений, пока в контрольной ЭЭГ с депривацией сна не были зафиксированы в фоновой записи генерализованные, билатерально-синхронные разряды комплексов "множественный пик-волна". При гипервентиляции выявлены пароксизмы комплексов "множественный пик-волна" частотой 3 компл./с, длительностью по 14-15 с.

В связи с "находкой" в ЭЭГ была изменена терапия: суксилеп 0,25 1-1-2, депакин 0,3 1-1-2. Через неделю в ЭЭГ сохраняется медленноволновая дизритмия, при ритмической фотостимуляции реакция отсутствует. При гипервентиляции появляются сгруппированные генерализованные пароксизмы медленных волн. В течение следующего месяца энурез урежался до одного в неделю, в дальнейшем исчез. В поведении стала более управляемой, спокойной, контактной.

Катамнез через 5 лет. Больная обучается в 4-м классе по программе массовой школы на дому, с программой справляется с трудом. Особенно трудно дается математика. В течение 5 лет переведена на монотерапию депакином 300 мг 3 раза в сутки. Приступов больше не наблюдалось, энурез не возобновлялся. Спокойная, рассудительная, вязкая в своих просьбах, временами капризная, безынициативная. Жизненные интересы находятся вокруг развлечений, таких как просмотр телевизора.

Дети, заболевшие после 10 лет, имели выраженную утреннюю приуроченность абсансов - 53,8% из них имели абсансы только по утрам (табл.3). Длительность абсанса, оцененная по их ЭЭГ-корреляту, у детей этих возрастных групп в среднем составила 10 с, а в старшей возрастной группе (старше 12 лет) длительность абсанса не превысила 5 с (табл.2). Отключения сознания были такими короткими, что расценивались субъективно, как короткая утрата концентрации внимания. Абсансы у детей этих возрастных групп были компенсированы монотерапией вальпроатами в средней дозе 25 мг/кг в сутки. Миоклоническое "сопровождение" абсанса, а именно миоклоническое подергивание мышц век, шеи, плечевого пояса, рук значимо не различалось по частоте встречаемости в различных возрастах. Но в младшем возрасте (до 6 лет) к абсансам, с сопровождением миоклонических подергиваний мышц (миоклоническим абсансам) быстро присоединялись большие судорожные приступы (80% детей, заболевших до 6 лет, имели большие судорожные приступы в течение первых трех лет от начала заболевания). У детей, заболевших после 6-летнего возраста в первые 3 года от начала заболевания большие судорожные приступы наблюдались в 15% случаев и всегда были вторично-генерализованными, т.е. являлись результатом серии абсансов или статуса абсансов.

Мы предлагаем в случае идиопатической генерализованной эпилепсии у детей интенсивную антиптимальную терапию (сукцинимиды, вальпроаты) сочетать с "большими" антиковульсантами (барбитуратами), т.к. в случае монотерапии вальпроатами при исчезновении, обрыве абсансов судорожные приступы учащаются в 30% случаев вне зависимости от возраста ребенка. "Миоклоническое сопровождение" абсанса, являясь показателем прогредиентности процесса, имеет коррелят в ЭЭГ в виде пароксизма множественных пиков, предшествующего корреляту абсанса - генерализованному билатерально-синхронному пароксизму комплексов "пик-волна" частотой 3 компл./с. Поэтому в возрасте от 3-х до 7-ми лет, при большей склонности к статусному течению абсансов и "осложненности" абсансов миоклониями различной интенсивности и распространенности, а также их продолжительности на ЭЭГ (в среднем 10 с), в этой возрастной группе приходится прибегать к терапии бензодиазепинами (клоназепам 0,1 мг/кг при однократном приеме).

ЭЭГ-коррелят абсанса является необходимьм и достаточным клиническим критерием для диагностики и прогнозирования тактики терапии абсансов при идиопатической генерализованной эпилепсии. Вид коррелята на ЭЭГ - генерализованный билатерально-синхронный пароксизм комплексов "множественный пик-волна" различной длительности (1-20 с) - может, по нашему мнению, помогать прогнозировать тяжесть течения заболевания и формировать тактику противоэпилептической терапии. Это подтверждается результатами, полученными при сравнении групп детей с коррелятами абсансов различной длительности. Группа детей с ЭЭГ-коррелятом абсанса менее 3-х с имела более прогредиентное течение заболевания: "осложнение" абсанса, распространенность миоклонических приступов, более частые большие судорожные приступы. Интеллектуальное снижение встречалось у детей этой группы в 2 раза чаще, чем у детей с длительностью ЭЭГ-коррелята 5-10 с. Легкость провокации в ЭЭГ не отражает тяжести прогноза при этом заболевании. Фотосензитивность в ЭЭГ в виде пароксизмов множественных пиков, возникающих одновременно с началом серии ритмической фотостимуляции, указывает, по нашему мнению, на легкость провокации абсанса, т.е. на склонность к статусному течению.

У детей старше 7 лет абсансы ощущаются как короткая утрата концентрации внимания (средняя продолжительность на ЭЭГ - 5 с). Миоклоническое "сопровождение" им также свойственно. Кроме того, по нашим данным, у этих детей имеется самая большая склонность к генерализованным судорожным приступам. По этим причинам их терапия должна совмещать в себе и "базовую" (вальпроаты), и сукцинимиды, и бензодиазепины.

В заключение, необходимо сказать, что компенсация процесса не может считаться законченной и надежной, если в ЭЭГ сохраняется хотя бы один специфический коррелят абсанса.

Отмена препаратов после достижения клинико-энцефалографической ремиссии осуществляется под контролем ЭЭГ поэтапно. Первым препаратом, отменяемым уже через 0,5 года, является клоназепам или, если применялся, барбитурат как наиболее агрессивные в отношении когнитивных способностей препараты (если указанные препараты применялись при лечении).

Следующий этап - отмена сукцинимидов при отсутствии генерализованной пароксизмальной активности как в фоновой записи, так и при гипервентиляции. Проводится по схеме: 1 капсула в месяц, сначала отменяется дневной прием, затем утренний, а последним - вечерний. Через неделю после отмены каждой капсулы проводится ЭЭГ после частичной депривации сна - в 4 часа утра ребенка будят и не дают заснуть, а в 9 часов утра проводят съемку ЭЭГ. В случае усиления пароксизмальной активности по сравнению с предыдущей ЭЭГ отмена приостанавливается на 0,5 года, а дозы препаратов возвращаются на шаг назад.

Третий этап, заключающийся в отмене последнего препарата, начинается после достижения клинико-энцефалографической ремиссии длительностью 5 лет при условии отсутствия судорожных приступов в анамнезе. Схема отмены вальпроатов аналогична схеме отмены сукцинимида.

Предложенный способ лечения абсансов при идиопатической генерализованной эпилепсии у детей позволяет значительно повысить эффективность лечения данного заболевания путем разработки антиконвульсионной терапии с учетом особенностей течения клинических симптомов идиопатической генерализоанной эпилепсии в различных возрастных периодах, а также выработки принципов и критериев поэтапной отмены антиконвульсантов после достижения клинико-энцефалографической ремиссии.

Способ диагностики и лечения идиопатической генерализованной эпилепсии у детей разработан и апробирован в Санкт-Петербургском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева.

Таблица 1. 
Количество абсансов в различных возрастных периодах детства. 
Кол-во абсансов в сутки Возраст (№группы) Значимо различаются (p<0,05) 
<3 (I) 3-6 (II) 7-10 (III) >10(IV) 
<5 8 (23,5%) 9 (22%) 18 (35,3%) 3 (23,1%) III-I 
5-10 7 (20,6%) 8 (19,5%) 7 (13,7%) 5 (38,5%) IV-I, II, III 
>10-20 8 (23,5%) 7 (17,1%) 14 (27,5%) 4 (30,8%) IV-II, I 
>20 11 (32,4%) 17 (41,5%) 12 (23,6%) 1 (7,7%) II-I, III, IV 
Всего 34 (100%) 41 (100%) 51 (100%) 13 (100%) 


Таблица 2. 
Длительность абсансов в различных возрастных группах. 
Длительность абсансов Возраст (№ группы) Значимо различаются (р<0,05) 
<3 (I) 3-6 (II) 7-10(111) >10(IV) 
едва заметные 0 0 1 (2%) 0 
секундные 13 (38,2%) 17 (41,5%) 25 (49%) 8 (62,3%) IV-III, II, I 
часы (статус) 21 (61,7%) 24 (58,5%) 25 (49%) 5 (37,7%) I, II-III, IV 
Всего 34 (100%) 41 (100%) 51 (100%) 13 (100%) 


Таблица 3. 
Распределение абсансов в течение суток в различных возрастах. 
Приуроченность абсансов Возраст (№ группы) Значимо различаются (p<0,05) 
<3 (I) 3-6 (II) 7-10 (III) >10(IV) 
утро 7 (20,6%) 7 (17,1%) 9 (17,6%) 7 (53,8%) IV-I, II, III 
день 9 (26,5%) 10 (24,4%) 18 (35,3%) 5 (38,5%) IV-III, I, II 
в течение суток 18 (52,9%) 24 (58,5%) 24 (47,1%) 1 (7,7%) I, II-III, IV 
Всего 34 (100%) 41 (100%) 51 (100%) 13 (100%) 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения абсансов при генерализованной эпилепсии у детей, включающий электроэнцефалографический мониторинг, последующую обработку полученной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и соответствующую фармакотерапию, отличающийся тем, что в качестве фармакотерапии используют депакин в суточной дозе 30 мг/кг при последующем снижении дозы до 20-25 мг/кг и суксилеп в дозе 2,5 мг/кг, причем при осложнении абсансов миоклониями также используют бензодиазепин, а при учащении судорожных приступов - барбитурат; при достижении клинико-энцефалографической ремиссии в течение 0,5 года поэтапно под контролем ЭЭГ отменяют сначала бензодиазепин и барбитурат, если они оба использовались, затем отменяют суксилеп по 1 капсуле в месяц, причем сначала отменяют дневной прием, затем вечерний, а через неделю после отмены каждой капсулы проводят контрольную ЭЭГ после частичной депривации сна с 4 часов утра; в случае усиления пароксизмальной активности по сравнению с предыдущей ЭЭГ отмену приостанавливают на 0,5 года, а дозу возвращают на шаг назад; депакин отменяют последним, отмену начинают после достижения клинико-энцефалографической ремиссии длительностью 5 лет.