СПОСОБ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОРЕЧЕВОГО НАРУШЕНИЯ ПРИ ЮВЕНИЛЬНОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

СПОСОБ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОРЕЧЕВОГО НАРУШЕНИЯ ПРИ ЮВЕНИЛЬНОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ


RU (11) 2314021 (13) C1

(51) МПК
A61B 5/0476 (2006.01)
A61K 31/13 (2006.01)
A61P 25/08 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2006110161/14 
(22) Дата подачи заявки: 2006.03.29 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2006.03.29 
(45) Опубликовано: 2008.01.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения. Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова, 1995, т.95, №3, с.4-12. RU 2253461 C1, 10.06.2005, описание, пример 2.7. RU 2196575 C2, 20.01.2003. US 20040102525 A1, 27.05.2004, описание: абз. 32-35, 48, 72-73. US 6,057,373, 02.05.2000, описание. РЛС. Энциклопедия лекарств, 2004, с.45, 524. 
(72) Автор(ы): Зайцев Дмитрий Евгеньевич (RU); Хоршев Сергей Кузьмич (RU); Корсакова Екатерина Анатольевна (RU); Алексеева Наталия Юрьевна (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное учреждение "Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (НИПИ им. В.М. Бехтерева") (RU) 
Адрес для переписки: 193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3, НИПИ им. В.М. Бехтерева, патентно-информационный отдел, Н.Ю. Алексеевой 

(54) СПОСОБ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ПСИХОРЕЧЕВОГО НАРУШЕНИЯ ПРИ ЮВЕНИЛЬНОЙ МИОКЛОНИЧЕСКОЙ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ

Изобретение относится к медицине, неврологии и психиатрии и может быть использовано при лечении задержки психо-речевого развития при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей. Способ включает противосудорожную терапию с электроэнцефалографическим мониторингом. Причем через три месяца после достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии эпилептического процесса назначают терапию акатинолом мемантином в дозе 250 мкг/кг/сут, а начиная со второй недели - 500 мкг/кг/сут, утром после еды. Курс терапии акатинолом мемантином составляет два месяца. Способ обеспечивает улучшение познавательных функций, звукопроизношения, уменьшение темповых нарушений речи у детей за счет комплексного модулирующего эффекта акатинола мемантина на глутаматэргическую систему, нормализации мембранного потенциала, улучшения процесса передачи нервных импульсов. 3 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и может быть использовано при лечении задержки психо-речевого развития при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей.

«Ювенильная миоклоническая эпилепсия (импульсивный малый припадок Янца) - генерализованная эпилепсия, характеризующаяся генерализованными припадками, т.е. припадками, при которых клинические проявления изначально указывают на вовлечение в процесс обоих полушарий, что подтверждается зарегистрированными во время припадка двусторонними изменениями на электроэнцефалограмме (ЭЭГ). Импульсивный (миоклонический) малый припадок (petit mal) появляется в возрасте, близком к пуберантному, и характеризуется припадками с двусторонними, единичными или повторными, неритмичными, несимметричными миоклониями, преимущественно в руках. Заболевание может быть наследуемым, и распределение по полу равное. Часто имеются генерализованные тонико-клонические припадки и менее часто абсансы. Терапия во многих случаях бывает эффективной» (Бурд Г.С. Международная классификация эпилепсии и основные направления ее лечения // Журнал невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 1995 - Т.95, №3. - С.4-12) [1]. Присоединение к абсансам больших судорожных приступов всегда говорит о тяжести прогноза для интеллектуального развития (Doose H., Lunau H., Castiglione E., Waltz S. Severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures // Neuropediatrics. - 1998. - V.29, №5. - Р.229-238) [2]. Массивность миоклоний, скорость их распространения «сверху вниз» оказывает влияние на формирование речи у ребенка (Gastaut H. Semeiologie des myocionies et nosologie des syndromes myocloniques // Revue Neurologique. - 1968. - V.119, №1. - Р.30) [3]. По мере развития заболевания и учащения приступов у большинства детей развиваются выраженные когнитивные расстройства, гиперактивность (Dravet Ch. et al. Epileptic syndromes in infancy, childhood and adolescence. - London, 1992. - P.67-74) [4]. Вместе с тем некоторые авторы констатируют умственную отсталость легкой степени у 27-45% больных, сочетающуюся с легкой задержкой психомоторного и речевого развития (Rossi P.G., Parmeggiani A., Posar A., Santi A., Santucci M. Benign myoclonic epilepsy: long-term follow-up of 11 new cases // Brain and Development. - 1997. - V.19, №7. - Р.473-479) [5]. Возможные поведенческие нарушения, а именно агрессивность, раздражительность, негативизм, аутистические черты, значительно затрудняют адаптацию в детском коллективе. Интеллектуально-мнестический дефицит является характерным клиническим признаком. При точно установленном диагнозе и быстром назначении адекватного лечения прогноз обычно благоприятный в плане прекращения приступов (Мухин К.Ю., Петрухин А.С., Алиханов А.А. и др. Диагностика и лечение парциальных форм эпилепсии. M., 2002) [6]. У детей, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией, нарушения речевой функции выявляются в 65-78% случаев, при этом ее специфика определяется возрастом начала и степенью тяжести заболевания (Лурия А.Р. Основы нейропсихологии. - M., 2002) [7].

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ медикаментозного лечения психо-речевого нарушения при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей, включающий электроэнцефалографический мониторинг, последующую обработку полученной электроэнцефалограммы и фармакотерапию [1].

Недостатком известного способа является низкая эффективность лечения задержки психо-речевого развития у детей.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в повышении эффективности лечения и сокращении сроков лечения.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе медикаментозного лечения психо-речевого нарушения при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей, включающем электроэнцефалографический мониторинг, последующую обработку полученной электроэнцефалограммы и фармакотерапию, согласно изобретению, через три месяца после достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии эпилептического процесса назначают фармакотерапию акатинолом мемантином в дозе 500 мкг/кг/сут с титрованием дозы (шаг титрования 2,5 мкг/сут через 1 неделю), при этом курс фармакотерапии составляет два месяца постоянного приема в утренние часы после еды.

Препарат (акатинол мемантин) мемантин гидрохлорид является неконкурентным антагонистом N-метил-D-аспартат-рецепторов, оказывает модулирующее действие на глутаматэргическую систему. Регулирует ионный транспорт, блокирует кальциевые каналы, нормализует мембранный потенциал, улучшает процесс передачи нервного импульса. Препарат улучшает когнитивные процессы, память и способность к обучению, повышает повседневную активность.

Необходимо было исследовать стимулирующий эффект мемантина гидрохлорида (акатинол мемантина) при задержке речевого развития у детей, страдающих генетически детерминированной эпилепсией (идиопатической генерализованной), а именно ювенильной миоклонической эпилепсией, которая протекает с абсансами, миоклоническими приступами, судорожными приступами.

В соответствии с задачей исследования было изучено 150 детей, страдающих идиопатической генерализованной эпилепсией (73 мальчика - 48,7% и 77 девочек - 51,3%) в возрасте от 6 до 14 лет (на момент обследования), средний возраст мальчиков 10,7±2,31 лет, девочек - 11,4±1,59 года, которых разделили на две группы по 75 детей. В первой группе 36 мальчиков и 39 девочек, во второй группе 37 мальчика и 38 девочек. Все дети находились на стационарном лечении в отделении детской психиатрии Санкт-Петербургского научно-исследовательского психоневрологического института им. В.М.Бехтерева в 2004 году. Более половины детей (58,3%) заболели в возрасте до 6 лет; с 6 до 10 лет - 30% (45 человек), длительность заболевания до установления диагноза в среднем у мальчиков 5,3±1,28 года; у девочек - 5,8±1,33 лет. Наследственность отягощена эпилепсией родителей у 21 ребенка без различий по полу (14%), у братьев или сестер в 7 случаях (4,7%).

Снижение интеллекта до степени пограничной умственной отсталости диагностировано у 15 детей (10%) перед появлением приступов.

Возраст начала абсансов у мальчиков в среднем 6,3 года (73 человека), у девочек - 6,4 года (77 человек).

Возраст начала миоклонических приступов у мальчиков 6,4±1,78 года (31 человек), у девочек - 8,1±2,26 (22 человека).

Возраст начала больших судорожных приступов у мальчиков 6,2±1,17 (50 человек), у девочек - 6,9±1,88 года (48 человек).

Диагноз «идиопатическая генерализованная эпилепсия» устанавливался на основании клинических симптомов: абсансов, миоклонических судорог (приступов), больших судорожных приступов, ЭЭГ-коррелята абсанса - билатерально-синхронного генерализованного пароксизма комплексов «множественный пик-медленная волна», провоцируемого и/или фотостимуляцией, и/или гипервентиляцией.

Клинически оценивался интеллектуальный уровень каждого ребенка. Использовались клинико-психопатологический метод, экспериментально-психологический с использованием субтестов методики Векслера (детский вариант), корректурной пробы.

Выраженность личностных изменений детей имела три степени тяжести (табл.1).

1. Легкие изменения психики: спокойные, сдержанные и вежливые дети, без каких-либо нарушений характера, иногда становились более раздражительными, обидчивыми, упрямыми, грубыми и злыми, но при этом нарушения аффективности были нерезкими.

2. Изменения психики средней степени тяжести: дети со стойкими нарушениями поведения в школе и дома в виде двигательной расторможенности, капризны, драчливы, грубы, стремились делать «на зло»; однако у этих детей не было вязкости аффекта, они реагировали быстро и сразу же «отходили»; настроение преобладало хорошее.

3. Выраженные изменения психики: раздражительность и вязкость отрицательного аффекта, сочетающаяся с подчеркнутой вежливостью, особенно когда такое обращение с врачом контрастировало с грубостью и развязностью по отношению к санитаркам и медсестрам; выраженная недостаточность критических способностей к своему поведению, отсутствие чувства такта и, как следствие, неумение вести себя соответственно обстановке.

Интеллектуальное снижение также разделено на три степени тяжести (табл.2). 1. Легкие нарушения мышления, способностей и памяти: выявляются забывчивость, ухудшение памяти, сообразительности, медлительность; эти нарушения не заметны в обычной, бытовой беседе, но легко выявляются в психологическом эксперименте, а также в процессе школьного обучения; основная жалоба родителей и детей состоит в том, что у детей ухудшилась успеваемость, им стало труднее учиться.

2. Нарушения мышления, памяти, снижение интеллекта средней степени: выраженная замедленность интеллектуальных процессов; дети с трудом осмысливают вопросы, с трудом подыскивают слова и формулируют свои мысли; запас общих сведений и школьных знаний в значительной степени утрачен; доступную им работу выполняли правильно, но очень медленно.

3. Грубо выраженные интеллектуальные нарушения: школьные занятия для больных непосильны, утрата знаний и навыков; становятся беспомощными, нуждающимися в уходе; при проживании в семье они являются тяжелым бременем для родителей и составляют наряду с олигофренами преимущественный контингент домов для умственно отсталых детей; эти дети с эпилептической деменцией.

Изучался речевой статус интеллектуально сохранных детей, имевших нормальные темпы психического развития до начала развития ювенильной миоклонической эпилепсии, как перенесших статус миоклонических абсансов, так и имевших абсансы единичными. Оценивались обеднение речевого запаса, темповые нарушения речи, нарушения звукопроизношения. Достоверно значимые результаты касались обеднения речевого запаса и темповых нарушений (табл.3).

Все дети наблюдались в динамике в течение 2-х лет. Для выявления влияния акатинола мемантина на скорость реабилитационных и абилитационных процессов дети были разделены на две группы. В первой группе (36 мальчиков и 39 девочек) для выявления влияния на когнитивные функции у детей применялся акатинол мемантин в дозе 500 мкг/кг/сут с титрованием дозы (шаг титрования 2,5 мкг/сут через 1 неделю). Акатинол назначался пациентам через 3 месяца после достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии эпилептического процесса. Курс терапии составлял два месяца постоянного приема в утренние часы после еды. Во второй группе (37 мальчика и 38 девочек) дети не получали акатинол мемантин. Все пациенты принимали противосудорожную терапию в возрастных дозировках. Депакин (20-25 мг/кг/сут) был назначен 150 детям, из них 70 детям - в качестве монотерапии, депакин и суксилеп (20 мг/кг/сут) - 46 детям, депакин, суксилеп и топамакс (5 мг/кг/сут) - 34 детям.

В ходе исследования, через два месяца после приема акатинола мемантина по указанной схеме, были получены результаты, представленные в табл.1. Число детей со средней степенью личностных изменений значимо уменьшилось (р<0,05) за счет «перехода» этих детей в группу с легкими изменениями или в группу с отсутствием личностных изменений.

Значимость изменения интеллектуального уровня исследуемых детей, страдающих ювенильной миоклонической эпилепсией, находится лишь на уровне тенденций, но в разряд «нормы» перешло двое детей (табл.2).

Наиболее значимыми оказались результаты лечения акатинолом мемантином речевых нарушений (табл.3). Достоверно значимо (более, чем в два раза) уменьшилось количество детей, страдавших нарушением звукопроизношения. Через два месяца лечения выражено сократилось количество детей с темповыми нарушениями речи (р<0,005). Значимое расширение лексикона можно объяснить улучшением когнитивных функций у детей в процессе клинико-электроэнцефалографической компенсации при ювенильной миоклонической эпилепсии.

Таким образом, наиболее значимыми результатами медикаментозного лечения акатинолом мемантином задержки психо-речевого развития при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей явилось улучшение речевой функции, а именно улучшение звукопроизношения и уменьшение темповых нарушений речи. Расширение лексикона не может не быть связанным с улучшением познавательных функций и повышением интеллектуального уровня детей. Эти изменения не могут быть объяснены только компенсацией основного заболевания, то есть клинико-электроэнцефалографической ремиссией при ювенильной миоклонической эпилепсии, из-за короткого периода времени, в течение которого производилось исследование. Способ поясняется примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

Больной А., 8 лет.

Диагноз. Идиопатическая генерализованная форма эпилепсии (миоклоническая ювенильная форма). Начало заболевания - 6 лет.

Ранний анамнез. Психомоторное развитие по возрасту, раннее речевое развитие по возрасту.

Логопедический статус. Мальчик контактен. Импрессивная речь в полном объеме. Экспрессивная речь фразовая без выраженных аграмматизмов. В строении артикуляционного аппарата органических нарушений нет. Сглаженность носогубной складки справа. Фасцикуляция щечных мышц и мышц нижней челюсти. Миоклонии мягкого неба, увуля, провисание небной занавески. Гнусавый оттенок голоса. Миоклонии языка, девиация вправо. Миоклонии верхней губы, подбородка. Миоклонии увеличиваются при речевой нагрузке. Общая смазанность речи. Темп речи неравномерный, ритм растянутый. Речь «спотыкающаяся», прерывистая, затухающая.

Фонематическое восприятие, фонематический анализ и синтез в основном сформирован. Мономорфное нарушение звукопроизношения. Лексико-грамматический строй речи сформирован. Словарный запас неравномерный. Школьные навыки сформированы. Чтение словесно-фразовое. В письменной речи ошибки орфографического характера. Миоклонии кистей рук.

Заключение. Нарушение речи по эпилептическому типу.

Миоклонические приступы оказывают наибольшее влияние на формирование звукопроизносящего аппарата и тем самым приводят к наиболее выраженным, по сравнению с другими симптомами ювенильной миоклонической формой эпилепсии, речевым нарушениям.

После достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии в течение трех месяцев назначен акатинол гидрохлорид по следующей схеме: в первую неделю ребенок получал 250 мкг/кг/сут, начиная со второй и в течение последующих семи недель - по 500 мкг/кг/сут (шаг титрования 2,5 мкг/сут через 1 неделю). Такие курсы проводились весной и осенью. В результате гнусавый оттенок голоса исчез, миоклонии при речевой нагрузке не выявляются. Общая смазанность речи исчезла. Темп речи равномерный, ритмичный. Речь без «спотыканий» и затуханий.

Пример 2.

Больная В., 6 лет.

Диагноз. Идиопатическая генерализованная эпилепсия (миоклоническая ювенильная форма).

Поступила с жалобами на ежедневные астатические, миоклонические приступы и миоклонические абсансы. Приступы провоцируются ярким светом, мельканием предметов.

Анамнез заболевания. Первый судорожный приступ (тонико-клонический) на фоне полного здоровья в октябре 2003 г. Противосудорожную терапию не проводили. Повторился через 3 мес. Через два месяца появились сильные вздрагивания и толчки, которые приводили к падению. Из-за частых приступов ребенок не мог ходить. Появилось нарушение координации и походки, стала подволакивать левую ногу.

Анамнез жизни. Наследственность нервно-психическими заболеваниями не отягощена. Ребенок от первой беременности, протекала с угрозой прерывания, преэклампсией. Роды на 40-ой неделе, проводилось акушерское пособие (механическое выдавливание плода). Апгар 8/8, вес 4150 гр. Темпы психомоторного развития соответствовали возрастной норме до начала заболевания. В 3 года перенесла кишечную инфекцию.

Логопедический статус. По характеру спокойная, общительная, контактная. Сознание ясное, в окружающем ориентирована полностью. Выраженная динамическая атаксия, ходит только за руку с мамой, сидит самостоятельно. Лицо симметрично, гипомимично, речь замедлена по темпу, скандированая, растянутая. Пауза внутри слова, дизритмия, неадекватная паузация. Голос затухающий, с носовым оттенком. Легкая девиация языка влево, постоянные миоклонии, не может вывести язык за границу зубного ряда. «Провисание» мягкого неба. Экспрессивная речь из 2-3-х слов с трудом из-за миоклонии мягкого неба. Полиморфное нарушение звукопроизношения. Нарушение дифференциации звуков. Недоразвитие фонематического восприятия и анализа и синтеза. Недостаточная сформированность связной речи, искажение смысловых звеньев, с трудом формирует фразу. Распад экспрессивной речи. Мозжечковая дизартрия.

ЭЭГ при поступлении. Продолжительные, билатерально-синхронные, генерализованные пароксизмы комплексов «множественный пик-волна» частотой от 1,5 до 2,5 компл./с.

ЭЭГ в динамике. В фоновой записи эпилептиформной активности не регистрируется, на фотостимуляции короткие пароксизмы комплексов «множественный пик-волна» длительностью 1-2 с, не сопровождаются клинически приступами.

После достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии в течение трех месяцев назначен акатинол гидрохлорид по следующей схеме: в первую неделю ребенок получал 250 мкг/кг/сут, начиная со второй и в течение последующих семи недель - по 500 мкг/кг/сут (шаг титрования 2,5 мкг/сут через 1 неделю). Такие курсы проводились весной и осенью.

Через год - экспрессивная речь из 10-20 слов. Миоклоний мягкого неба не выявляется. Нарушений звукопроизношения и дифференциации звуков не выявляется. Сформированности связной речи, искажения смысловых звеньев не выявлено. Явлений мозжечковой дизартрии не выявляется.

Предложенный способ медикаментозного лечения психо-речевого нарушения при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей был апробирован в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневролигическом институте им В.М.Бехтерева и показал высокую эффективность лечения данного заболевания.

Табл. 1. 
Личностные изменения у детей с ювенильной миоклонической эпилепсией до и после приема акатинола мемантина 
Личностные изменения До лечения После лечения 
Отсутствуют 34 чел. (22,7%) 35 чел. (23,3%) 
Легкие 79 чел. (52,7%) 89 чел. (59,3%) 
Средние степени 31 чел. (20,7%) 21 чел. (14,0%) 
Выраженные 6 чел. (4,0%) 5 чел. (3,3%) 


Табл. 2. 
Интеллектуальный уровень детей с ювенильной миоклонической эпилепсией до и после приема акатинола мемантина 
Интеллектуальный уровень До лечения После лечения 
Норма 63 чел. 65 чел. 
(42,0%) (43,3%) 
Пограничный уровень 69 чел. 70 чел. 
(46,0%) (46,6%) 
Легкая дебильность 12 чел. 10 чел. 
(8,0%) (6,6%) 
Дебильность 4 чел. 3 чел. 
средней степени (2,7%) (2,0%) 
Выраженная 2 чел. 2 чел. 
дебильность (1,3%) (1,3%) 


Табл. 3. 
Речевые нарушения у детей с ювенильной миоклонической эпилепсией до и после приема акатинола мемантина 
Тип нарушений речи До лечения После лечения 
Есть Нет Есть Нет 
Обеднение речевого запаса 79 чел. 71 чел. 62 чел. 88 чел. 
(52,7%) (47,3%) (41,3%) (58,6%) 
Темповые нарушения 86 чел. 64 чел. 50 чел. 100 чел. 
(57,3%) (42,7%) (33,3%) (66,7%) 
Нарушения 37 чел. 113 чел. 15 чел. 135 чел. 
Звукопроизношения (24,7%) (75,3%) (10,0%) (90,0%) 





ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ медикаментозного лечения психоречевого нарушения при ювенильной миоклонической эпилепсии у детей, включающий противосудорожную терапию с электроэнцефалографическим мониторингом, отличающийся тем, что через три месяца после достижения клинико-электроэнцефалографической ремиссии эпилептического процесса назначают терапию акатинолом мемантином в дозе 250 мкг/кг/сут, а начиная со второй недели - 500 мкг/кг/сут, утром, после еды, при этом курс терапии акатинолом мемантином составляет два месяца.