СПОСОБ НОРМАЛИЗАЦИИ АРХИТЕКТУРЫ СНА БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИЯМИ, ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ, ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ И ТЯЖЕЛЫМИ ИНСОМНИЯМИ ПОСРЕДСТВОМ ИМПУЛЬСНОЙ МАГНИТНОЙ И ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ ВО ВРЕМЯ МЕДЛЕННОВОЛНОВЫХ ФАЗ НОЧНОГО СНА ЧЕЛОВЕКА

СПОСОБ НОРМАЛИЗАЦИИ АРХИТЕКТУРЫ СНА БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИЯМИ, ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ, ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ И ТЯЖЕЛЫМИ ИНСОМНИЯМИ ПОСРЕДСТВОМ ИМПУЛЬСНОЙ МАГНИТНОЙ И ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ ВО ВРЕМЯ МЕДЛЕННОВОЛНОВЫХ ФАЗ НОЧНОГО СНА ЧЕЛОВЕКА


RU (11) 2304988 (13) C2

(51) МПК
A61N 1/32 (2006.01)
A61N 2/08 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005119712/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.06.27 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.06.27 
(43) Дата публикации заявки: 2007.01.10 
(45) Опубликовано: 2007.08.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: GEORGE M.S., et al., «Transcranial magnetic stimulation», Neurosurg Clin N AM, 2003 Apr, 14(2):283-301. RU 2089240 C1, 10.09.1997. WO 2004075714 A3, 10.09.2004. КАПИЛЕТТИ С.Г. Применение транскраниальной магнитной стимуляции и плазмофереза в терапии депрессивных и обсессивно-компульсивных расстройств. - М., 2003 (автореф.). COHRS S, et al.,
«High-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation delays REM-sleep», Neuroreport 1998 Oct 26; 9(15):3439-43 (реферат), [он-лайн] [найдено 17.10.06], найдено из базы данных PubMed.

(72) Автор(ы): Дунаевский Леонид Владимирович (RU); Индурский Петр Александрович (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Дунаевский Леонид Владимирович (RU); Индурский Петр Александрович (RU) 
Адрес для переписки: 105082, Москва, Спартаковская пл., 1/2, кв.72, П.А. Индурскому 

(54) СПОСОБ НОРМАЛИЗАЦИИ АРХИТЕКТУРЫ СНА БОЛЬНЫХ ДЕПРЕССИЯМИ, ТРЕВОЖНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ, ОБСЕССИВНО-КОМПУЛЬСИВНЫМИ РАССТРОЙСТВАМИ И ТЯЖЕЛЫМИ ИНСОМНИЯМИ ПОСРЕДСТВОМ ИМПУЛЬСНОЙ МАГНИТНОЙ И ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИИ ВО ВРЕМЯ МЕДЛЕННОВОЛНОВЫХ ФАЗ НОЧНОГО СНА ЧЕЛОВЕКА

Изобретение относится к области медицины, а именно к сомнологии и психиатрии. Проводит низкоамплитудную электрическую и/или магнитную стимуляцию, не пробуждающую пациента. При этом стимуляцию осуществляют во время медленноволновых стадий ночного сна на частоте в диапазоне 0,5÷4 Гц, максимально приближенной к характерной частоте дельта-активности мозга пациента. Длительность непрерывного цикла стимуляции - не менее 10 мин с повторением во всех медленноволновых стадиях сна в течение ночи. Общая длительность первичного курса - не менее 10 ночей подряд. При позитивной динамике курс лечения продолжают, а при отсутствии динамики переходят на другой вид стимуляции с электрической на магнитную и наоборот или на комбинированную стимуляцию, при которой последовательно используют электрические и магнитные стимулы в течение одной ночи или в две последующие ночи. Способ расширяет арсенал средств для лечения расстройств сна.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к сомнологии и психиатрии, и может быть использовано для нормализации временной архитектуры сна больных депрессиями, тревожными расстройствами, обсессивно-компульсивными расстройствами и тяжелыми инсомниями в клинической и амбулаторной практике.

Предлагаемый способ направлен на нормализацию архитектуры сна лиц, страдающих депрессиями, обсессивно-компульсивным синдромом, тревожными расстройствами и тяжелыми инсомниями.

Архитектура сна человека характеризуется степенью отчетливости выражения отдельных фаз сна, спектральным составом ЭЭГ во время различных фаз сна, длительностью ночного сна в целом и его отдельных фаз, частотой движений глаз в различные фазы REM-сна (Rapid Eyes Movements Sleep - сон с быстрыми движениями глаз, парадоксальный сон), плотностью распределения во времени К-комплексов, сонных веретен и т.д. Архитектура сна лиц, страдающих депрессиями, имеет специфические отличия от архитектуры сна здоровых людей. В частности, у них снижена доля фаз медленноволнового (не-REM) сна, особенно его глубоких (3-й и 4-й) фаз, во время которых в спектре преобладают дельта-волны (Вейн А. М. «Депрессия и сон» - глава из книги «Депрессия в неврологической практике», Вейн А. М. и др., МИА, Москва, 2002; Левин Я.И. и др. «Ночной сон при депрессии», РМЖ, 1-3, 1998). При этом степень выраженности указанных отклонений обычно тем выше, чем более тяжелым является состояние депрессивного больного. Так, при тяжелых суицидальных формах депрессий, сопровождающихся суицидальными навязчивостями, может наблюдаться значительная редукция 2-й фазы и практически полное отсутствие 3-й и 4-й фаз медленноволнового сна на фоне доминирования REM-фаз в ночном сне. Характеристики REM-фаз у здоровых и больных лиц также имеют существенные различия (объективно - в частоте движений глаз и др.). Кроме того, как правило, у больных депрессиями уменьшен промежуток времени от момента засыпания до первого появления REM-сна («латентный период» REM-сна) и т.д. (Rotenberg VS, «REM sleep function and brain monoamine regulation. An application of the search activity concept», глава в кн.: "Sleep and Sleep Disorders: A Neuropsychopharmacological Approach, под ред. М. Lader, et al., 2004, Landes Bioscience/Eureka.com.). Это неизбежно отражается на качестве сна этих больных и на степени выполнения отдельными фазами сна их нейрофизиологических функций (Rotenberg VS, et al. «The relationship between subjective sleep estimation and objective sleep variables in depressed patients». Int. J. Psychophysiol.: 2000 Sept., 37(3):291-297).

Существенные отклонения архитектуры сна от нормальных вариантов имеют место практически всегда и при таких патологиях, как тревожные расстройства и обсессивно-компульсивные расстройства.

Принципиально важно то, что развитие депрессии не просто приводит к нарушениям архитектуры сна. Важнейшие депрессивные симптомы (суицидальные навязчивости, сниженное настроение, ангедония, ощущение утраты осмысленности жизни, анергия и др.), с одной стороны, и сопровождающие эту симптоматику тяжелые нарушения сна, с другой стороны, являются следствиями одних и тех же глубинных патологических процессов в мозге человека. Генез депрессивных симптомов всегда связан с нарушениями в работе тех самых центров головного мозга, которые регулируют циркадианный ритм "сон-бодрствование", а также с нарушениями других нейрональных (в том числе нейромедиаторных и нейромодуляторных) и нейрогуморальных процессов, имеющих прямое отношение к формированию архитектуры сна (Bao A.M., et al. «Colocalization of corticotropin-releasing hormone and oestrogen receptor-alpha in the paraventricular nucleus of hypothalamus in mood disorders», Brain 2005, June, 128, 1301-13; Maiberg HS, et al. «Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression», Neuron, Vol.45, 651-660, March 3, 2005). Есть основания предполагать, что аналогичные сложные связи участвуют в формировании других близких к депрессиям психических патологий - тревожных расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств. Тяжелые ночные инсомнии (нарушения ночного сна), не коморбидные депрессиям, также связаны с нарушениями в работе глубинных нейронных и нейрогуморальных систем мозга, регулирующих цикл "сон-бодрствование" и всю архитектуру ночного сна.

Именно в силу этих связей улучшение выраженности фаз медленноволнового сна, в частности удлинение 3-й фазы, появление 4-й фазы (если ранее она отсутствовала или была слабо выражена), всегда коррелирует с улучшением состояния пациентов с депрессиями и депрессоподобными расстройствами.

В связи с этим прямое воздействие на архитектуру ночного сна указанных нозологических групп путем низкочастотной импульсной стимуляции во время медленноволновых фаз сна, ведущее к определенной нормализации архитектуры ночного сна у пациентов, одновременно приводит к ослаблению основной симптоматики и улучшению состояния больных.

В настоящее время нет надежных методов нормализации архитектуры ночного сна у лиц, у которых она значительно нарушена, и не разработаны специализированные устройства, направленные на решение этой задачи в узком смысле. Однако частичная нормализация архитектуры сна достигается при адекватной терапии тех заболеваний мозга, при которых наблюдаются нарушения архитектуры сна. Так, при удачно подобранной медикаментозной терапии депрессий и других патологий обычно наступает также и определенная нормализация структуры сна. Уже сейчас используют сотни химических веществ в качестве антидепрессантов (трициклики, тетрациклики, СИОЗС, СИОЗСН, селективные ИМАО и другие группы) и в качестве так называемых стабилизаторов настроения (литий, карбамазепин, вальпроаты и др.). Однако для очень большой доли лиц, страдающих депрессиями и другими патологиями, сопровождающимися серьезными нарушениями архитектуры ночного сна, не удается подобрать адекватную медикаментозную терапию так, чтобы у человека появилась возможность нормально жить и работать - при так называемых фармакологических резистентных депрессиях и др. Кроме того, фармакологические препараты имеют множество побочных действий и противопоказаний. Лица с тяжелыми депрессиями нуждаются в практически непрерывном приеме антидепрессантов и/или стабилизаторов. Длительный прием даже препаратов последнего поколения часто ведет к таким тяжелым последствиям, как нарушение нормального состава крови, нарушение работы вегетативной нервной системы, возникновения кардиологических патологий, нарушение работы иммунной системы, нарушение сексуальной функции. В результате, снимая наиболее тяжкие элементы депрессии (навязчивые суицидальные мысли, соответствующие действия, крайне тягостные ощущения душевной боли и т.п.), антидепрессанты сами провоцируют разнообразные расстройства. В ряде случаев (беременности, аллергические реакции, наличие ряда заболеваний печени и почек) адекватная терапия антидепрессантами затруднена или невозможна.

То же самое справедливо также относительно тревожных и обсессивно-компульсивных расстройств.

Помимо медикаментозной терапии используют также иные методы терапии указанных патологий, которые в случае достижения позитивного эффекта одновременно могут в той или иной степени нормализовать структуру ночного сна. Например, среди методов терапии депрессий следует назвать такие, как:

- психотерапия;

- различные варианты психофизиологических тренингов и процедур (дыхательно-релаксационный тренинг и т.д.);

- светотерапия (фототерапия);

- депривация (лишение) всего ночного сна или утреннего сна;

- электрошоковая терапия (электросудорожная терапия, ЭСТ);

- импульсная магнитная стимуляция (в том числе транскраниальная магнитная стимуляция, TMS - Transcranial Magnetic Stimulation),

- стимуляция головного мозга путем стимуляции вагусного нерва (VNS - Vagus Nerve Stimulation);

- глубинная стимуляция избранных зон головного мозга через электроды, имплантируемые непосредственно в эти зоны мозга (DBS, Deep Brain stimulation), - метод, связанный с электростимуляцией конкретных структур мозга, которые, как предполагают, в наибольшей степени ответственны за ту или иную психическую патологию, в том числе депрессии (Maiberg H.S. et al. «Deep Brain Stimulation for Treatment-Resistant Depression», Neuron, Vol.45, 651-660, March 3, 2005). Часть из этих методов практикуется также для терапии обсессивно-компульсивных и тревожных расстройств, а также тяжелых инсомний.

Каждый из этих методов в комбинации с фармакотерапией или сам по себе может принести улучшение состояния части пациентов, включая некоторую нормализацию структуры сна, но ни один из них не является универсальным. Некоторые из них имеют весьма узкие границы эффективности. Например, депривация ночного сна или утреннего REM-сна очень часто дает мгновенный эффект в первый день, что очень важно при тяжелых суицидальных депрессиях. Но этот эффект исчезает после первого же ночного сна пациента, и он вновь оказывается в тяжелом состоянии. Другие методы, в частности светотерапия, не выводят из острых и хронических тяжелых депрессивных состояний, а в некоторых случаях могут давать переход в гипоманию. Метод ЭСТ, в настоящее время ставший совершенно нетравматичным, достаточно эффективен. Однако помимо того, что он имеет определенные технические ограничения, он тоже действует далеко не на всех больных и требует эпизодического повторения.

Что касается методов стимуляции мозга, то эти методы становятся все более эффективными. Их различают видом (модальностью) стимула, параметрами стимула (частота, максимальная амплитуда действующей величины в контактной биологической ткани или на поверхности тела, циркадианные параметры воздействия и т.д.). Однако большинство из них находятся в стадии апробации, и используемая техника дорога, сложна, а в случае имплантации стимулятора требует хирургического вмешательства. В результате, например, установка имплантируемого устройства для стимуляции вагуса (VNS) обходится в 25-30 тыс. долларов США. Устройство VNS стоит 12 тыс. долларов США, плюс хирургическая операция - еще 15 тыс. долларов США (http://www.healthyplace.com/Communities/Depression/treatment/vns/index.asp). Кроме того, метод VNS нельзя считать полностью неинвазивным и нетравматичным. Применение стимулятора-имплантанта для VNS предполагает работу этого устройства в течение многих месяцев и лет. Однако уже через относительно короткие сроки действия стимулятора у части пациентов появляются различные осложнения. Ведущая фирма-производитель имплантируемых стимуляторов для терапии VNS (Cyberonics Inc.) указывает на следующие возможные побочные эффекты их применения: атаксия (подергивание мышц при стимуляции), одышка, кашель, бессонница, нарушения работы голосовых связок, тошнота, рвота, нарушения в работе нервов в зоне имплантации (в хирургической зоне, включая сонную артерию и яремную вену), головокружения, дисфагия (трудности глотания), боли и звон в ушах, паралич лицевых нервов (чаще левосторонний), изменения сердечного ритма, боли в шее, зубная боль, усиление астмы и бронхита в результате нарушения работы голосовых связок и др. Те или иные побочные эффекты возникают и при других формах имплантации стимуляторов (http://members.tripod.com/tricityepilepsy/id25.html).

Одним из способов воздействия на параметры сна является использование «музыки сна», изложенное в патентах РФ 2096990 и РФ 2123802. Их отличие от предлагаемого способа состоит в том, что в этих патентах предполагается звуковое, а не электрическое и/или магнитное, воздействие на пациента в течение нескольких минут, причем перед сном, а не во время сна и на основе широкополосных паттернов ЭЭГ самого пациента, а не в специализированной частотной полосе.

Прямых прототипов, реализованных в виде работающих устройств, данный способ не имеет. Наиболее близкими к данному изобретению являются способы магнитной и электрической стимуляции мозга, осуществляемые в настоящее время в течение всего времени суток или в течение только дневного времени суток на различных частотах (George M.S. et al. «Transcranial magnetic stimulation», Neurosurg. Clin. N. Am., 2003 Apr; 14 (2): 283-301). Наиболее близкими по тематике являются заявки (Europe Patent Appl., WO 2004075714) и (US Patent Appl., 20050033379 и US Patent Appl., 20050049651). Однако ни одна из этих реализации, а равно и патентных заявок, не реализует (и не предлагает способы) стимуляции мозга на определенных частотах в форме селективной стимуляции медленноволновых стадий сна с целью углубления этих стадий (стимуляции появления и/или углубления 3 и 4 фаз сна). Заявка (WO 2004075714) представляет собой чрезвычайно общую модель регуляции по существу всех форм воздействий на биообъект (включая даже растительные объекты) во всех его состояниях (не только во время сна). Заявки (US PA20050033379 и US PA20050049651) покрывают фактически всевозможные способы стимуляции мозга с целью терапии депрессий и тревожных расстройств, включая имплантирование стимуляторов в мозг и т.п., однако тоже без учета возможной селективной стимуляции отдельных фаз сна именно во время ночного сна и только в это время. Предлагаемый способ, в отличие от методов, предполагающих хирургические операции на мозге или манипуляций типа ЭСТ, проведение которых невозможно в состоянии сна, как можно предполагать, будет одним из наименее инвазивных способов стимуляции.

С целью нормализации архитектуры ночного сна путем селективной стимуляции медленноволновых стадий сна с целью углубления этих стадий (стимуляции появления и/или углубления 3 и 4 фаз ночного сна) предлагается способ, предусматривающий импульсную магнитную и/или электрическую стимуляцию мозга.

Указанный способ реализуют путем неинвазивной, низкоамплитудной, не пробуждающей пациента от ночного сна стимуляции на частоте, максимально приближенной к характерной для данного пациента дельта-частоте, на которой достигается максимум энергетического спектра ЭЭГ пациента в диапазоне 0,5÷4 Гц. Магнитную стимуляцию производят путем прямого воздействия магнитного поля на структуры головного мозга в состоянии сна. Электрическую стимуляцию проводят одним из двух способов: (1) путем наложения активного электрода на череп пациента; (2) путем воздействия на сенсорные входы на теле пациента, от которых во время сна в мозг продолжает идти восходящая иннервация.

Способ применяют для терапии депрессий, тревожных расстройств, обсессивно-компульсивных расстройств и тяжелых инсомний.

Способ не имеет противопоказаний в силу своей полной неинвазивности, отсутствия прерывающих ночной сон воздействия и отсутствия осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Способ осуществляют следующим образом.

Непосредственно перед проведением терапевтического воздействия (стимуляции мозга в состоянии ночного сна) проводят интервью с пациентом по стандартизованной схеме. При терапии депрессий эта схема включает оценку текущего уровня депрессии по шкале Гамильтона, адаптированной для оценки текущего состояния пациента в данный момент времени. При этом данное и последующие интервью проводят в строго определенное время суток (наиболее предпочтительно - сразу после пробуждения). При терапии иных поименованных расстройств используют соответствующие психиатрические шкалы, с адаптацией, направленной на оценку состояния пациента в данный момент времени, с учетом возможных циркадианных (по времени суток) колебаний его состояния в течение суточного времени, которые, в частности при депрессиях, могут быть очень значительными. Затем на голову пациента накладывают электроды для записи сомнограммы, на его теле закрепляют источник стимуляции, и пациента укладывают спать. Запись и текущий анализ ЭЭГ проводят в течение всего ночного сна. При появлении отчетливых признаков 2-й стадии медленноволнового сна в первом цикле сна проводят импульсную стимуляцию мозга с помощью магнитных и/или электрических источников стимуляции на фиксированной частоте, максимально приближенной к значению характерной для данного пациента дельта частоты, на которой достигается максимум энергетического спектра ЭЭГ пациента в диапазоне 0,5÷4 Гц. Амплитуда стимуляции должна обеспечивать полную неинвазивность стимула и в том числе не пробуждать пациента от сна. Если длительность медленноволновой фазы до ближайшего появления признаков наступления REM-фазы сна превышает 10 мин, то стимуляция в первом цикле сна продолжается до начала REM-фазы, в противном случае она продолжается около 10 мин. Указанную стимуляцию осуществляют затем во всех последующих медленноволновых фазах сна в течение всей ночи, причем во втором и последующих циклах сна ее минимальная продолжительность (во время медленноволновых фаз) может быть увеличена до 15-20 мин в каждом цикле. После пробуждения пациента на следующее утро и в течение всего курса терапии вновь проводят интервью с пациентом. Общая длительность первого курса терапии составляет не менее 10 ночей со стимуляцией. Перерывы более чем на 1 ночь недопустимы. По истечении срока, отведенного на первый курс терапии, проводят детальный анализ динамики объективных характеристик сна пациента в течение курса и его субъективного состояния, включая углубленный анализ динамики циркадианных особенностей его состояния, на основе данных, полученных при вечерних и утренних интервью. Затем принимают решение о продолжении курса, либо о переходе на другой вид стимуляции, то есть если в первом курсе терапии использовали магнитную стимуляцию, то во втором применяют электрическую импульсную стимуляцию и наоборот. Возможно также либо чередование магнитной и электрической стимуляции внутри одного курса. Курс стимуляции осуществляют до достижения существенного терапевтического эффекта (при депрессиях - до снижения показателя уровня депрессии по адаптированной шкале Гамильтона не менее чем в два раза). По выбору лечащего врача стимуляция может комбинироваться с терапией антидепрессантами; дальнейший выбор комбинации физических (магнитных и/или электрических) стимулов и медикаментов должен корректироваться в зависимости от степени эффективности курса стимуляции.

Примеры осуществления способа.

Пациент Л. с выраженной депрессией (F33.2 - рекуррентное депрессивное расстройство, длительно продолжающийся текущий эпизод тяжелый степени без психотических симптомов по классификации МБК-10) и выраженными нарушениями архитектуры сна, соответствующими его заболеванию, подвергался во время сна электростимуляции на частоте 1,5 Гц в течение медленноволновых фаз сна. Перед началом терапии у больного была слабо представлена 3-я фаза не-REM-сна и совершенно отсутствовала 4-я фаза. По мере прохождения терапии медленноволновый сон стал более выраженным, появилась 4-я фаза, стадии сна стали более резко выраженными. Также существенно, что нормализовались характеристики REM-сна - увеличился латентный период REM-сна и т.д. Больной отмечал улучшение состояния практически по всем отражающим текущее состояние пациента показателям шкалы Гамильтона при утренних интервью, улучшение субъективных оценок качества сна, снижение дневной "депрессивной" сонливости.

Пациент Б. с циклотимией (F34.0 по классификации МБК-10) при доминировании депрессивных эпизодов, обсессиями, серьезными нарушениями сна (вечерняя бессонница, раннее прерывание сна, чередующееся с периодами гиперсомнии), подвергался электростимуляции мозга на характерной для пациента частоте дельта-ритма, равной 1 Гц в течение 2, 3 и 4 фаз сна. После одного курса стимуляции заметно вырос индекс дельта-волн, возросла общая доля дельта-сна, увеличилось количество сонных веретен в ночной ЭЭГ, повысилась глубина сна (снизилась мышечная активность во сне и т.д.), отчеты о сновидениях стали более позитивными и содержательными, снизилась сонливость в дневное время. Пациент сообщал о приливе энергии, улучшении настроения в утреннее время, практически исчезла обсессивная симптоматика.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ нормализации структуры сна больных депрессиями, тревожными расстройствами, обсессивно-компульсивными расстройствами и тяжелыми инсомниями путем низкоамплитудной электрической и/или магнитной стимуляции, не пробуждающей пациента, отличающийся тем, что стимуляцию осуществляют во время медленноволновых стадий ночного сна на частоте в диапазоне 0,5-4 Гц, непрерывной стимуляцией около 10 мин с повторением во всех медленноволновых стадиях ночного сна, стимуляцию осуществляют не менее 10 ночей подряд и при позитивной динамике лечение продолжают, а при отсутствии динамики переходят на другой вид стимуляции, с электрической на магнитную и наоборот или на комбинированную стимуляцию, при которой последовательно используют электрические и магнитные стимулы в течение одной ночи или в две последующие ночи.