СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ


RU (11) 2298190 (13) C1

(51) МПК
G01N 33/92 (2006.01)
G01N 33/52 (2006.01)
G01N 33/48 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005135544/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.11.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.11.16 
(45) Опубликовано: 2007.04.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: ПОКРОВСКИЙ Д.Г. и др. Терапевтически резистентные депрессии и нарушение обмена и нарушение обмена фосфолипидов. Автореф. дисс. к.м.н. - Тверь, 1999, с.5, 8-10, 22. SU 1386909 А1, 07.04.1988. SU 1802340 А1, 15.03.1993. US 2004185474 A, 23.09.2004. ВЕРТОГРАДОВА О.П. и др. О значении некоторых ферментов медиаторного обмена для оценки депрессии и
терапевтического прогноза. Журнал невропатологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1992, т.92, с.99-102. MODESTIN J. et al. Identification of endogenous depression: a comparison of three diagnostic approaches. J. Clin. Psychol. 1990, May, 46(3), p.300-305, реф. Найдено из БД PubMed, PMID: 2347935. [Найдено 17.04.2006]. [он-лайн].

(72) Автор(ы): Покровский Даниил Геннадьевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
Адрес для переписки: 170642, г.Тверь, ул. Советская, 4, ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии, и предназначено для выявления у больных биполярными аффективными расстройствами и рекуррентными депрессивными расстройствами резистентности к терапии антидепрессантами. Сущность способа: выявляют выраженность депрессии по шкале Гамильтона, подсчитывают лейкоцитарную формулу клинического анализа крови, определяют количественное содержание фосфатидилэтаноламинов, сфингомиелинов и фосфатидилхолинов в цельной крови и рассчитывают показатели содержания данных фосфолипидов. Терапевтически резистентные депрессии у больных эндогенными психическими заболеваниями прогнозируют при показателе выраженности депрессивной симптоматики 20,9±2,2 балла, значении показателей фосфатидилэтаноламинов 30,2±1,3%, сфингомиелинов 28,6±2,4% и фосфатидилхолинов 28,1±1,9% и наличии моноцитоза и лимфоцитоза более 5% и 25% соответственно. Использование способа позволяет повысить точность выявления терапевтически резистентных депрессий у больных эндогенными психическими заболеваниями. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Современные исследования свидетельствуют о высокой частоте встречаемости депрессий при эндогенных психических заболеваниях. К эндогенным депрессивным расстройствам, согласно критериям МКБ - 10, относят биполярное аффективное расстройство (F 31) - маниакально-депрессивный психоз и приступообразная шизофрения с биполярным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием; рекуррентное депрессивное расстройство (F 33) - маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип, приступообразная шизофрения с монополярно-депрессивным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием. Более трети больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях обнаруживают резистентность к терапии антидепрессантами, чем обусловлена актуальность выявления способов ранней диагностики устойчивости депрессии к терапии с целью формирования адекватной лечебной стратегии. Выявленные многочисленными исследованиями дискриптивные клинические критерии и патобиохимические сдвиги имеют широкую индивидуальную вариабельность, существенно снижающие их диагностическую ценность, что объясняется неоднородностью и многоуровневостью нейробиохимических механизмов развития депрессии и формирования резистентности к антидепрессантной терапии.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения заявитель предлагает клинический способ диагностики терапевтически резистентной депрессии по шкале Гамильтона. //Автореферат на соискание уч. ст. к.м.н. Покровский Д.Г. - Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов. - Тверь, 1999. - 25 с.//

Определяют выраженность депрессий, по шкале Гамильтона подсчитывают сумму баллов. Депрессию считают резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными (по химической структуре и биохимическому действию) антидепрессантами через 6-8 недель отмечают отсутствие или недостаточность клинического эффекта. В этот период снова проводят оценку депрессивного состояния по шкале Гамильтона, и при снижении количества баллов менее 50% от исходного уровня квалифицируют депрессию как терапевтически резистентную. Адекватная терапия депрессии при эндогенном депрессивном расстройстве включает назначение антидепрессанта в соответствии с клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение соответствующего диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии за две недели до максимальных или с парентеральным введением и соблюдением сроков длительности курса не менее 3-4 недель. Адекватная терапия включает также назначение соответствующих состоянию нейролептиков. Данный клинический способ диагностики стандартизирует группу резистентных к тимоаналептической терапии эндогенных депрессивных больных, а также предлагает практическому врачу последовательность действий и обеспечивает преемственность в лечении больного.

Недостатки прототипа, на взгляд авторов, следующие:

1. Способ определяет выраженность депрессивного состояния, не прогнозируя резистентность к антидепрессантной терапии.

2. Способ субъективен, во многом зависит от уровня подготовки специалиста.

3. Не позволяет диагностировать интимные нейробиохимические механизмы резистентной депрессии при эндогенных психических заболеваниях.

4. Предполагает необходимость длительных временных затрат.

Автор предлагает способ диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях, целью которого является определение значимых диагностических иммунологических и биохимических показателей терапевтически резистентной депрессии при эндогенных психических заболеваниях. Поставленную цель достигают путем реализации существенных признаков предлагаемого способа, а именно: определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос); подсчитывают лейкоцитарную формулу общего анализа крови и определяют значения моноцитоза и лимфоцитоза; определяют фосфолипидные фракции крови методом проточной тонкослойной хроматографии (табл.1).

Способ осуществляют следующим образом. Производят клиническую оценку состояния в соответствии с критериями МКБ-10 для биполярного аффективного расстройства (F 31), куда относятся маниакально-депрессивный психоз, приступообразная шизофрения с биполярным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием; или рекуррентного депрессивного расстройства (F 33), куда относятся маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип, приступообразная шизофрения с монополярно-депрессивным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием. Определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос), которая у пациентов, резистентных к антидепрессантной терапии, составляет в среднем 20,9±2,2 балла. Проводят курс адекватной антидепрессантной фармакотерапии. При этом у части пациентов выявляется резистентность к фармакотерапии.

Современными исследованиями показаны особенности взаимосвязей иммунологических и клинических параметров при депрессивных расстройствах. При этом отмечено, что с увеличением давности психического заболевания возрастает роль иммунной системы в патогенезе депрессии, чем обусловлен высокий риск формирования иммунодефицитных состояний.

Этим обусловлен подсчет лейкоцитарной формулы общего клинического анализа крови с целью выявления иммунологических маркеров резистентности депрессии при эндогенных психических заболеваниях к терапии. Материалом для общего клинического анализа крови является цельная капиллярная кровь. Приготовленный мазок фиксируют метиловым спиртом 5 мин, после чего окрашивают по Романовскому-Гимзе. Краска стандартная, имеет в своем составе азур II, водорастворимый желтый эозин, метиловый спирт и глицерин. Рабочий раствор краски готовят путем разведения 3 капель готовой краски 1,0 мл дистиллированной воды. Продолжительность окраски 40 минут. Окрашенные мазки изучают под микроскопом с иммерсионной системой (окуляр 10, объектив 90). Для подсчета лейкоцитарной формулы пользуются 11-клавишным счетчиком, фиксирующим количества каждого вида лейкоцитов в процентах.

В группе больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях, обнаруживших резистентность к терапии, выявляемые среднестатистические показатели моноцитоза более 5% свидетельствуют о напряженности фагоцитарного звена иммунитета, лимфоцитоз более 25% показывает дефект клеточного звена иммунной системы, что подтверждает сложность нейробиохимических механизмов формирования резистентности депрессии к антидепрессантной терапии.

Способ диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях включает исследование фосфолипидных фракций крови методом проточной тонкослойной хроматографии. Кровь больного в объеме 0,1 мл экстрагируют смесью хлороформметанол 1:2 (по объему), фильтруют, трижды промывают осадок на фильтре смесью хлороформ-метанол 2:1. Фильтрат отмывают 0,02% CaCI2, a затем трижды смесью хлороформметанол 0,02% CaCI2 (3:48), упаривают и растворяют в 5-10 мкл смеси хлороформ-метанол 2:1. После этого исследуемый образец наносят на хроматографическую пластинку. Выделение фракции сфингомиелинов осуществляют методом проточной горизонтальной хроматографии в системе хлороформ - метанол - 7 н. аммиак 13:7:1. Идентификацию сфингомиелинов проводят по Rf=0,31, количественное содержание сфингомиелинов определяют по фосфору после проявления хроматограммы серной кислотой и рассчитывают в мкмолях фосфора на литр. Кровь больного в объеме 0,1 мл экстрагируют смесью хлороформ-метанол 1:2 (по объему), фильтруют, трижды промывают осадок на фильтре смесью хлороформ-метанол 2:1. Фильтрат отмывают 0,02% CaCI 2, а затем трижды смесью хлороформ-метанол 0,02% CaCI 2 (3:48), упаривают и растворяют в 5-10 мкл смеси хлороформ-метанол 2:1. После этого исследуемый образец наносят на хроматографическую пластинку. Выделение фракций фосфолипидов осуществляют методом проточной горизонтальной хроматографии в системе хлороформ-метанол - 7 н. аммиак 13:7:1. Количественное содержание фосфолипидов определяют по фосфору после проявления хроматограммы серной кислотой и рассчитывают в мкмолях фосфора на литр.

Известно, что фосфолипиды, являясь основным структурно-функциональным компонентом биологических мембран, принимают непосредственное участие в процессах трансмембранного переноса всех метаболитов, участвуют в процессах возбудимости клетки, энергетическом их обмене, биосинтезе белка, а также выполняют роль вторичных мессенджеров. Доказана интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных по генезу психических заболеваниях. При этом установлено, что хронический эмоциональный стресс, лежащий в основе депрессивного страдания, приводит к состоянию метаболической внутриклеточной гипоксии вследствие преобладания процессов гликолиза над окислительным фосфорилированием, то есть анаэробизма над тканевым дыханием. В этих условиях нарушается утилизация глюкозы (гликогена), что в свою очередь приводит к блокированию образования из аминоспирта сфингозида-церамида. При этом за счет активации специфических трансфераз образуется повышенное количество СФМ, часть которого расходуется на увеличение синтеза ФЭА, что может служить гиперлипогенетическим источником энергетического депо в условиях интрацеллюлярной гипоксии. Также следует принять во внимание возможные взаимопревращения ФЭА и ФХ, входящих в состав многочисленных белково-липидных комплексов. Эти реакции протекают преимущественно в митохондриальных мембранах и подтверждают данные об исключительно важном значении аминосодержащих фосфолипидов в процессах окислительного фосфорилирования. Таким образом, обнаруживаемые с помощью приточной тонкослойной хроматографии повышение содержания СФМ, ФЭА и снижение содержания ФХ в крови больных терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях может быть обусловлено характерными для депрессивных состояний гипоксическими процессами и, как следствие, выраженными изменениями биомембран (табл.1).

Таблица 1 
Изменения содержания фосфолипидов крови (в %, М±м) и показателей иммунитета у больных терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях. 
Фракции фосфолипидов Норма (контрольная группа) Терапевтически резистентная депрессия при эндогенных психических заболеваниях Показатели иммунитета у больных терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях 
ФЭА 25,4±1,2 30,2±1,3* Содержание лимфоцитов более 25%* Содержание моноцитов более 5%* 
СФМ 17,75±1,1 28,6±2,4** 
ФХ 46,87±2,2 28,1±1,9** 
Примечание: * - различия между нормой и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях значимы, р<0,05; ** - различия между нормой и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях значимы, р<0,001 


Обследовано 158 больных с депрессиями при эндогенных психических заболеваниях, 68 из которых по результатам антидепрессантного лечения были отнесены к группе терапевтически резистентных. Когорту больных составили 39 женщин и 29 мужчин от 19 до 55 лет, средний возраст 35±4,2 года. Клинические исследования соответствовали критериям МКБ-10, дополнены шкалой депрессии М.Гамильтона (21 вопрос). Контроль составила группа из 50 практически здоровых лиц, сопоставимая по полу и возрасту. Лабораторные исследования включали оценку лейкоцитарной формулы клинического анализа крови и изучение фосфолипидного спектра цельной крови методом проточной тонкослойной хроматографии. При этом у больных с депрессиями при эндогенных психических заболеваниях были выявлены следующие показатели содержания фракций фосфолипидов: ФЭА - 30,2±1,3, различия с нормой значимы, р<0,05; СФМ - 28,6±2,4, различия с нормой значимы, р<0,001; ФХ - 28,1±1,9, различия с нормой значимы, р<0,001 (табл.1).

Преимущества данного способа диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях:

1. При использовании в клинике позволяет обнаружить патобиохимические и иммунологические маркеры терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях.

2. Применение метода позволяет контролировать на биохимическом и иммунологическом уровнях состояние пациента, объективизируя клиническую оценку состояния при мониторинге эффективности лечения.

3. Способ диагностики прост в применении, пригоден для использования в клинических условиях.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №1. Больной С.49 лет. История болезни №719. Диагноз: Маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип. Длительность заболевания составляет двадцать лет. Настоящий депрессивный эпизод третий по счету, продолжается четыре месяца. Клинически обнаруживает признаки депрессивного эпизода средней степени выраженности с явлениями соматизации аффекта. По шкале депрессии М.Гамильтона 22 балла. Проведен клинический анализ крови, выявлено лимфоцитов - 28%, моноцитов - 7%. Проба крови исследовалась методом проточной тонкослойной хроматографии, содержание ФЭА составило - 31,2%, СФМ - 29,9% и ФХ - 27,7%, что позволяет прогнозировать терапевтически резистентную депрессию при эндогенном психическом заболевании. Повышение показателей лимфоцитов и моноцитов свидетельствует о патогенетической вовлеченности иммунной системы, в частности о дефекте клеточного звена и напряженности фагоцитарного звена иммунной системы.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР №2. Больная К., 35 лет. История болезни №509. Диагноз: Маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип. Длительность заболевания составляет тринадцать лет. Настоящий депрессивный эпизод четвертый по счету, продолжается три месяца. Клинически обнаруживает признаки депрессивного эпизода средней степени выраженности с явлениями соматизации аффекта. По шкале депрессии М. Гамильтона 21 балл. Проведен клинический анализ крови, выявлено лимфоцитов - 15%, моноцитов - 2%. Проба крови исследовалась методом проточной тонкослойной хроматографии, содержание ФЭА составило - 31,2%, СФМ - 29,9% и ФХ - 27,7%, что позволяет прогнозировать положительную динамику состояния в ответ на антидепрессантную терапию.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ прогнозирования терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях, включающий определение выраженности депрессии по шкале Гамильтона, определение количественного содержания фосфатидилэтаноламинов, сфингомиелинов и фосфатидилхолинов в цельной крови и расчет показателей содержания данных фосфолипидов, отличающийся тем, что дополнительно подсчитывают лейкоцитарную формулу клинического анализа крови и при показателе выраженности депрессивной симптоматики 20,9±2,2 балла, значении показателей фосфатидилэтаноламинов 30,2±1,3%, сфингомиелинов 28,6±2,4% и фосфатидилхолинов 28,1±1,9% и наличии моноцитоза и лимфоцитоза более 5% и 25% соответственно прогнозируют терапевтически резистентные депрессии при эндогенных психических заболеваниях.