СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ДЕПРЕССИИ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ЛЕГКОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ДЕПРЕССИИ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ЛЕГКОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ


RU (11) 2284753 (13) C1

(51) МПК
A61B 5/16 (2006.01)
G01N 33/52 (2006.01)
G01N 33/53 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - может прекратить свое действие 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005103155/14 
(22) Дата подачи заявки: 2005.02.09 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.02.09 
(45) Опубликовано: 2006.10.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: МОСОЛОВ С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - С.-Пб.: Медицинское информационное агентство, 1995, с.238-243, 316-317. RU 2214156 С1, 20.10.2003. RU 2239190 С1, 27.10.2004. DE 10249624 А, 19.05.2004. WO 0163294 А, 30.08.2001. AL-ADAWI S et al. Apathy and depression in cross-cultural survivors of traumatic brain injury. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2004 Fall; 16(4):435-442. 
(72) Автор(ы): Покровский Даниил Геннадьевич (RU); Зиньковский Александр Константинович (RU); Михайленко Александр Артемьевич (RU); Каргаполов Александр Васильевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения Российской Федерации" (ГОУ ВПО Тверская ГМА Минздрава России) (RU) 
Адрес для переписки: 170642, г.Тверь, ул. Советская, 4, ГОУ ВПО ТГМА МЗ РФ, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНОЙ ДЕПРЕССИИ В ОТДАЛЕННОМ ПЕРИОДЕ ЛЕГКОЙ ЧЕРЕПНО-МОЗГОВОЙ ТРАВМЫ

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Определяют выраженность депрессии по шкале Гамильтона и при выраженности депрессивной симптоматики 22.1±2.1 балла, наличии моноцитоза и лимфоцитоза более 5% и 25% соответственно и значении средних показателей поглощения инфракрасной спектроскопии цельной крови в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1087-963 см-1 - 49.5±2.6%, 54.4±3.2% и 47.8±2.8% соответственно диагностируют терапевтически резистентную депрессию у больных в отдаленном периоде легкой черепно-мозговой травмы. Способ позволяет повысить достоверность прогноза, что достигается за счет дополнительной оценки состояния структурно-функциональных компонентов биологических мембран клеток мозга, принимающих участие в процессах их возбудимости. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Депрессия - одно из наиболее распространенных расстройств в психиатрической и в соматической практике. Несмотря на то что в последние годы синтезированы и используются в клинике множество новых антидепрессантов, эффективность терапии депрессивных состояний не только не повысилась, но даже несколько уменьшилась за счет все большего количества затяжных и резистентных к терапии депрессий, что делает значимым поиск новых подходов к своевременной и точной диагностики терапевтической резистентности. Актуальность изучения диагностики депрессивных состояний, обусловленных черепно-мозговыми травмами, определяется ростом числа обусловленных ими психических расстройств среди населения России. В настоящее время в связи с экологическими, технологическими и социальными факторами частота черепно-мозговых травм в популяции значительно возросла, определяя значительные экономические потери в связи с нетрудоспособностью и инвалидизацией. По современным данным, до 80% черепно-мозговых травм составляет легкая черепно-мозговая травма (ЛЧМТ), включающая сотрясения головного мозга и ушибы головного мозга легкой степени. ЛЧМТ определяет развитие морфологических изменений в головном мозге и формирование органических непсихотических расстройств. При этом у 10% перенесших ЛЧМТ в отдаленном посттравматическом периоде полной редукции психопатологической симптоматики не происходит, а астеническая, тревожно-депрессивная и депрессивная симптоматика обретает затяжной, персистирующий характер. Для большинства больных, перенесших ЛЧМТ, кроме собственно депрессивной симптоматики свойственны аффективная лабильность, эксплозивность, дисфорический оттенок настроения, быстрая истощаемость, придающие депрессии атипичный характер, специфическую органическую окраску и резистентность к терапии, зачастую оцениваемую ретроспективно, после безрезультатного и осложненного побочными эффектами лечения.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения заявители предлагают клинический способ диагностики терапевтически резистентной депрессии по шкале Гамильтона (Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов. - C.-Петербург, 1995. - 238-243, 316-317 с.).

Определяют выраженность депрессии, по шкале Гамильтона подсчитывают сумму баллов. Депрессия считают резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными (по химической структуре и биохимическому действию) антидепрессантами через 6-8 недель отмечают отсутствие или недостаточность клинического эффекта. В этот период снова проводят оценку депрессивного состояния по шкале Гамильтона и при снижении количества баллов менее 50% от исходного уровня квалифицируют депрессию как терапевтически резистентную. Адекватная терапия депрессии при органическом непсихотическом расстройстве включает патогенетическую соматическую и симптоматическую психофармакотерапию, включающую назначение антидепрессанта в соответствии с клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение соответствующего диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии за две недели до максимальных или с парентеральным введением и соблюдением сроков длительности курса, не менее 3-4 недель. Данный клинический способ диагностики стандартизирует группу резистентных к тимоаналептической терапии депрессивных больных, а также предлагает практическому врачу последовательность действий и обеспечивает преемственность в лечении больного.

Недостатки прототипа, на взгляд авторов, следующие:

1. Способ субъективен, во многом зависит от уровня подготовки специалиста.

2. Не позволяет диагностировать интимные нейробиохимические механизмы депрессии и терапевтически резистентной депрессии в отдаленном периоде легкой черепно-мозговой травмы.

3. Предполагает необходимость длительных временных затрат.

Авторы предлагают способ прогнозирования терапевтически резистентной депрессии (ТРД) в отдаленном периоде ЛЧМТ. Для этого была обследована когорта больных, перенесших ЛЧМТ, с длительностью посттравматического периода от года и более. У этих больных определяли: выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона; подсчитывали количество моноцитов и лимфоцитов общего клинического анализа крови; определяли показатели поглощения и рассчитывали средние показатели поглощения инфракрасного спектра цельной крови.

Авторами было обследовано 130 больных с депрессивным состоянием, из них 55 женщин и 65 мужчин от 22 до 50 лет, средний возраст 38±3,2 года. В катамнезе были отмечены ЛЧМТ, показатель по шкале комы Глазго (ШКГ) 12-14 баллов. Клинические исследования соответствовали критериям МКБ - 10, дополнены шкалой депрессии Гамильтона (21 вопрос). Контроль составила группа из 30 практически здоровых лиц, сопоставимая по полу и возрасту.

Исследование проводились у всех пациентов следующим образом. Клиническую оценку состояния производят, учитывая актуальный анамнез (наличие данных о факте черепно-мозговой травмы, ее выраженности по ШКГ 12-14 баллов). Для постановки диагноза ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ используют основные критерии МКБ-10 (наличие повреждения головного мозга, с которым связывается психическое расстройство; связь по времени возникновения психического и церебрального страдания; наступление улучшения психического состояния после редукции предполагаемого церебрального заболевания) и дополнительного критерия (отсутствие данных о возможной иной причине психического расстройства). Определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос), рассчитывают средний показатель, который у больных ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ составляет в среднем 22,1±2,3 балла.

С целью выявления иммунологических маркеров депрессивного состояния в отдаленном периоде ЛЧМТ подсчитывают лейкоцитарную формулу общего клинического анализа крови. Материалом для общего клинического анализа крови является цельная капиллярная кровь. Приготовленный мазок фиксируют метиловым спиртом 5 мин, после чего окрашивают по Романовскому - Гимзе. Краска стандартная, имеет в своем составе азур II, водорастворимый желтый эозин, метиловый спирт и глицерин. Рабочий раствор краски готовят путем разведения 3 капель готовой краски 1,0 мл дистиллированной воды. Продолжительность окраски 40 минут. Окрашенные мазки изучают под микроскопом с иммерсионной системой (окуляр 10, объектив 90). Для подсчета лейкоцитарной формулы пользуются 11-клавишным счетчиком, фиксирующим количества каждого вида лейкоцитов в процентах.

Подсчитывают количество моноцитов и лимфоцитов общего анализа крови, рассчитывают среднестатистические показатели, при этом обследованные пациенты с депрессией в отдаленном периоде ЛЧМТ разделяются на 2 группы: у 45 больных выявлены среднестатистические показатели моноцитоза 5% и лимфоцитоза более 25% (р<0,05). В дальнейшем эти пациенты обнаружили резистентность к терапии (нонреспондеры). Выявленные показатели свидетельствуют о напряженности фагоцитарного и дефекте клеточного звена иммунной системы, что подтверждает неоднородность и многоуровневость нейробиохимических механизмов формирования резистентности депрессии к терапии. У 85 пациентов среднестатистические показатели моноцитоза и лимфоцитоза в пределах нормы. В дальнейшем эти пациенты обнаружили отчетливый положительный ответ на стандартную соматическую и антидепрессантную терапию (респондеры).

Исследуют кровь методом инфракрасной спектроскопии (ИКС) на аппаратно-программном комплексе "Икар 9/1 (патент №2137126 от 10.09.1999 г., сертификационный №5745). Материал для ИКС - цельная капиллярная кровь объемом 0,1 мл дозированной пипеткой помещают в оригинальную кювету и подвергают спектрофотометрированию на АПК "Икар" 9/1, по 9 оптическим каналам (исследование в 9 спектральных зонах, длины волн от 3500 до 930 см-1 : 1 - 3500-3200 см-1; 2 - 3085-2832 см-1 ; 3 - 2120-1880 см-1; 4 - 1710-1610 см-1 ; 5 - 1600-1535 см-1; 6 - 1543-1425 см-1 ; 7 - 1430-1210 см-1; 8 - 1127-1057 см-1 ; 9 - 1067-930 см-1) в течение 30 с с дискретным отображением результатов эксперимента на дисплее. Прибор фиксирует процент пропускания оптической среды, являющейся величиной, обратно пропорциональной экстинкции раствора. Выходной информацией является показатель поглощения (в %) инфракрасного спектра излучения в любом из заданных интервалов спектра в течение 30 с. Данные, полученные при исследовании крови в инфракрасном спектроанализаторе "Икар" 9/1, обрабатывают по стандартной статистической методике. При этом наиболее значимыми оказались показатели поглощения в диапазонах ИКС 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1087-963 см-1. В данных диапазонах рассчитывают средние показатели поглощения. Было установлено, что значения средних показателей поглощения в норме в диапазоне ИКС 3085-2832 см-1 составили 25,6±0,6%, в диапазоне 1543-1425 см-1 - 29,1±1,1%, в диапазоне 1087-963 см-1 - 25,8±1,9%. Средние показатели поглощения у нонреспондеров в диапазоне ИКС 3085-2832 см-1 - 49,5±2,6%, в диапазоне 1543-1425 см-1 - 54,4±3,2% и в диапазоне 1087-963 см -1 - 47,8±2,8%. Средние значения показателя поглощения инфракрасного спектра цельной крови у респондеров значимо (р<0,05) ниже 49,5±2,6%, 54,4±3,2% и 47,8±2,8% в диапазонах ИКС 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1087-963 см-1 соответственно, прогнозируется депрессивное состояние, поддающееся стандартной соматической и антидепрессантной фармакотерапии.

На основании проведенных исследований авторы показали, что при выраженности депрессивного состояния по шкале Гамильтона 22,1±2,3 балла, среднестатистических показателях моноцитоза более 5% и лимфоцитоза более 25% общего анализа крови, и средних значениях показателя поглощения инфракрасного спектра цельной крови у пациентов с депрессивным состоянием в отдаленном периоде ЛЧМТ в диапазоне ИКС 3085-2832 см-1 - 49,5±2,6%, в диапазоне 1543-1425 см-1 - 54,4±3,2% и в диапазоне 1087-963 см-1 - 47,8±2,8% прогнозируют ТРД (45 пациентов из общего числа обследованных).

Авторы установили, что при выраженности депрессивного состояния по шкале Гамильтона 22,1±2,3 балла при нормальных среднестатистических показателях количества моноцитов и лимфоцитов общего анализа крови, средних значениях показателя поглощения инфракрасного спектра цельной крови значимо ниже, р<0,05, 49,5±2,6%, 54,4±3,2% и 47,8±2,8% в диапазонах ИКС 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1087-963 см-1 соответственно прогнозируется депрессивное состояние, поддающееся стандартной соматической и антидепрессантной фармакотерапии (85 пациентов из общего числа обследованных).

Использование ИКС крови больных основана на обнаружении высоких показателей поглощения инфракрасного излучения на каналах, где тестируются химические связи, характерные для фосфолипидов и практически всех компонентов биологических мембран. Значительное повышение показателей поглощения инфракрасного излучения крови больных указывает на повышение концентрации сфингомиелинов, фосфатидилхолинов, фосфатидилсеринов и других фосфолипидных фракций в крови. Обнаруженное при ИКС повышение концентрации сфингомиелина и других фракций фосфолипидов в крови у больных ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ связано с выраженным повреждением клеточных мембран. Известно, что фосфолипиды являются основным структурно-функциональным компонентом биологических мембран, принимают непосредственное участие в процессах трансмембранного переноса всех метаболитов, участвуют в процессах возбудимости клетки, энергетическом их обмене, биосинтезе белка, а также выполняют роль вторичных мессенджеров. Кроме того, они выступают в качестве антиокислителей, предотвращающих превышающую норму степень свободного окисления биологически активных веществ, а также протектирующих патологическое воздействие перекисей на жизненно важные структуры организма. Важность этих моментов особенно очевидна, так как доказана интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных по генезу психических заболеваниях. При этом установлено, что хронический эмоциональный стресс, лежащий в основе депрессивного страдания, приводит к состоянию метаболической внутриклеточной гипоксии вследствие преобладания процессов гликолиза над окислительным фосфорилированием, то есть анаэробизма над тканевым дыханием. В этих условиях нарушается утилизация глюкозы (гликогена), что в свою очередь приводит к блокированию образования из аминоспирта сфингозида - церамида. При этом за счет активации специфических трансфераз образуется повышенное количество CM (часть которого расходуется на увеличение синтеза ФЭ и ФС), что служит гиперлипогенетическим источником энергетического депо в условиях интрацеллюлярной гипоксии. Также следует принять во внимание взаимопревращения фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина путем реакций декарбоксилирования последнего. Эта реакция пртекает в митохондриальных мембранах, что подтверждает данные об исключительно важном значении аминосодержащих фосфолипидов в процессах окислительного фосфорилирования [Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы: новые взгляды // Под ред. Скулачева В.П. - М., 1979. - 217 с.]. Таким образом, обнаруживаемое с помощью инфракрасной спектроскопии изменение оптической плотности крови у больных ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ в оптических интервалах, характерных для фосфолипидов и других компонентов биологических мембран, связано с характерными для депрессивных состояний гипоксическими процессами и, как следствие, выраженными изменениями биомембран. Вследствие вышесказанного выявленное значительное повышение показателей поглощения инфракрасного излучения кровью больных в указанных диапазонах, показывающее на характерное для резистентной депрессии повышение концентрации СФМ, ФЭА и ФС в крови, может быть использовано для диагностики ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ. Изменения показателей ИКС цельной крови и показателей иммунитета у больных с депрессиями в отдаленном периоде ЛЧМТ представлены в таблице.

Таблица

Показатели инфракрасного спектра крови (в %, М±m) и показатели иммунитета у больных ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ. 
Границы диапазонов спектральной области, см-1 Средние показатели поглощения в норме Средние показатели поглощения при ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ Компоненты, определяемые ИКС в крови Показатели иммунитета при ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ 
3085-2832 25,6±0,6 49,5±2,6** Фосфолипиды, эфиры холестерина, триглицериды Содержание лимфоцитов более 25%* Содержание моноцитов более 5%* 
1543- 1425 29,1±1,1 54,4±3,2** СФМ, ФХ 
1087-963 25,8±1,9 47,8±2,8%** Фосфатиды, ФЭА, ФС 
Примечание: * - различия с нормой значимы, р<0,05; ** - различия с нормой значимы, р<0,001 


Преимущества данного способа прогнозирования ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ:

1. Предлагаемый способ позволяет прогнозировать ТРД в отдаленном периоде ЧМТ.

2. Предлагаемый способ позволяет оценивать динамику сопряженных видов обмена веществ на органном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях.

3. Применение способа в клинике позволит обнаружить патобиохимические и иммунологические маркеры ТРД в отдаленном периоде ЛЧМТ.

4. Использование заявленного метода позволит контролировать на биохимическом и иммунологическом уровнях состояние пациента, объективизируя клиническую оценку состояния при мониторинге эффективности лечения.

5. Способ диагностики прост в применении, пригоден для использования в клинических условиях.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1. Больная Н, 43 года. История болезни №1140. Диагноз:

Депрессивный синдром в отдаленном периоде ЛЧМТ. Заболевание связывают с имевшей место около 2 лет назад ЛЧМТ с посткоммоционными явлениями, 12 баллов по ШКГ. Клинически обнаруживает признаки умеренно выраженного депрессивного эпизода. Органической микросимптоматики не обнаруживает. Выраженность депрессии по шкале М. Гамильтона составляет 23 балла. Проведен клинический анализ крови, выявлен лимфоцитоз - 27% и моноцитоз - 6%. Проба крови исследовалась ИКС в диапазоне 3085 -2832 см-1, показатель поглощения - 50,9%; в диапазоне 1543-1425 см-1 показатель поглощения - 57,2%; в диапазоне 1087-963 см-1 - 46,1%. На основании актуального анамнеза, клинического статуса, лабораторных и патобиохимических данных прогнозируется ТРД в период отдаленных последствий ЛЧМТ.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2. Больной Н, 25 лет. История болезни №711. Диагноз:

Депрессивный синдром в отдаленном периоде ЛЧМТ. Длительность депрессивной симптоматики 2 недели. Заболевание связывается с черепно-мозговой травмой с посткоммоционными явлениями, 13 баллов по ШКГ, перенесенной год назад. Клинически обнаруживает признаки легкого депрессивного эпизода, по шкале М. Гамильтона 21 балл. Проведен клинический анализ крови, выявлено лимфоцитов - 6% и моноцитов - 2%. Проба крови исследовалась ИКС в диапазонах 3085-2832 см-1 - 32,6%, 1543-1425 см-1 - 31,8%, 1087-963 см-1 - 34,9%, что позволяет верифицировать депрессию в отдаленном периоде ЛЧМТ. Больной обнаружил отчетливый положительный ответ на соматическую и антидепрессантную фармакотерапию.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ диагностики терапевтически резистентной депрессии у больных в отдаленном периоде легкой черепно-мозговой травмы, включающий определение выраженности депрессии по шкале Гамильтона, отличающийся тем, что при выраженности депрессивной симптоматики 22,1±2,1 балла, наличии моноцитоза и лимфоцитоза более 5 и 25% соответственно и значении средних показателей поглощения инфракрасной спектроскопии цельной крови в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1087-963 см -1 - 49,5±2,6%, 54,4±3,2% и 47,8±2,8% соответственно, диагностируют терапевтически резистентную депрессию у больных в отдаленном периоде легкой черепно-мозговой травмы.