СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЕПРЕССИЙ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЕПРЕССИЙ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ


RU (11) 2284524 (13) C1

(51) МПК
G01N 33/49 (2006.01)
G01N 33/48 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005135541/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.11.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.11.16 
(45) Опубликовано: 2006.09.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: ПОКРОВСКИЙ Д.Г. Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов. Автореф. дисс. канд. мед. н. - М.: 1999, с.5. RU 2042950 C1, 27.08.1995. RU 2254571 C1, 20.06.2005. SU 1504593 A1, 30.08.1989. WO 9609526 A1, 28.03.1996. БОНДАРЬ В.В. Терапевтически резистентные эндогенные депрессии: (Клиника, типология, вопросы патогенеза и
лечение). Автореф. дисс. канд. мед. н. - М.: 1992. HOLSBOER F et al. The plasma dexamethasone variable in depression: test-retest studies and early biophase kinetics. Psychiatry Res. 1986 Feb; 17(2):97-103, PMID: 3961034, [он-лайн], [найдено из БД Entrez PubMed] [найдено 30.01.2006].

(72) Автор(ы): Покровский Даниил Геннадьевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
Адрес для переписки: 170642, г.Тверь, ул. Советская, 4, ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ДЕПРЕССИЙ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Сущность способа: у пациента определяют степень выраженности депрессии, количество моноцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле общего клинического анализа крови, а также показатели инфракрасной спектроскопии цельной капиллярной крови. При значении средних показателей поглощения 35,1±2,2%, 36,3±1,7% и 36,9±1,3% в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1, соответственно, и нормальном содержании лимфоцитов и моноцитов диагностируют депрессию, а при значении средних показателей поглощения 43,5±1,8%, 47,9±3,2% и 45,2±1,5% в диапазонах 3085-2832 см -1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 , соответственно, в сочетании с моноцитозом более 5% и лимфоцитозом более 25% диагностируют терапевтически резистентную депрессию при эндогенных психических заболеваниях. Использование способа позволяет выявить лиц с иммунологическими и патобиохимическими признаками нарушений деятельности нервной системы, характерными для терапевтически резистентной депрессии, что, в свою очередь, дает возможность своевременно формировать адекватную терапевтическую стратегию. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Материалы современных исследований свидетельствуют о высокой частоте встречаемости депрессий при эндогенных психических заболеваниях. Согласно МКБ-10 к эндогенным депрессивным расстройствам относят биполярное аффективное расстройство (F 31) - маниакально-депрессивный психоз и приступообразная шизофрения с биполярным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием; рекуррентное депрессивное расстройство (F 33) - маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип, приступообразная шизофрения с монополярно-депрессивным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием. Депрессия является основным клиническим проявлением маниакально-депрессивного психоза, показатель распространенности которого составляет, по разным данным, от 0,45 до 12 на 1000 населения. Распространенность шизофрении характеризуется показателем 0,85%, при этом депрессии встречаются у 25-54% больных, страдающих этим психозом. Более трети больных депрессиями обнаруживают резистентность к терапии антидепрессантами, чем обусловлена актуальность выявления способов ранней диагностики устойчивости депрессии к терапии с целью формирования адекватной терапевтической стратегии. В настоящее время достаточно разработаны дискриптивные аспекты психопатологии депрессий при эндогенных психических заболеваниях, в частности, в соответствии с современной психопатологической концепцией позитивной - негативной аффективности структура депрессий, коморбидных прогредиентному эндогенному процессу, соотносится с параметрами негативной аффективности. Терапевтически резистентные депрессии при эндогенных психических заболеваниях, помимо дискриптивного уровня их исследования, имеют не менее существенный патобиохимический аспект. Однако выявленные многочисленными исследованиями патобиохимические сдвиги имеют широкую индивидуальную вариабельность, существенно снижающие их диагностическую ценность, что объясняется неоднородностью и многоуровневостью нейробиохимических механизмов развития депрессии и формирования резистентности к тимоаналептической терапии.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения заявитель предлагает клинический способ диагностики терапевтически резистентной депрессии по шкале Гамильтона [Автореферат на соискание уч. ст. к.м.н. Покровский Д.Г. Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов. - Тверь, 1999. - 25 с.].

Определяют выраженность депрессии, по шкале Гамильтона подсчитывают сумму баллов. Депрессия считают резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными (по химической структуре и биохимическому действию) антидепрессантами через 6-8 недель отмечают отсутствие или недостаточность клинического эффекта. В этот период снова проводят оценку депрессивного состояния по шкале Гамильтона, и при снижении количества баллов менее 50% от исходного уровня квалифицируют депрессию как терапевтически резистентную. Адекватная терапия депрессии при эндогенном депрессивном расстройстве включает назначение антидепрессанта в соответствии с клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение соответствующего диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии за две недели до максимальных или с парентеральным введением и соблюдением сроков длительности курса, не менее 3-4 недель. Адекватная терапия включает также назначение соответствующих состоянию нейролептиков. Данный клинический способ диагностики стандартизирует группу резистентных к тимоаналептической терапии депрессивных больных эндогенными психическими заболеваниями, а также предлагает практическому врачу последовательность действий и обеспечивает преемственность в лечении больного.

Недостатки прототипа, на взгляд авторов, следующие:

1. Способ определяет выраженность депрессии, не диагностируя резистентности к лечению в данный момент и в дальнейшем.

2. Не позволяет диагностировать интимные нейробиохимические механизмы резистентности депрессии при эндогенных психических заболеваниях.

3. Способ субъективен, во многом зависит от уровня подготовки специалиста.

4. Предполагает необходимость длительных временных затрат.

Авторы предлагают способ дифференциальной диагностики депрессий и терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях. Целью заявляемого способа является определение значимых дифференциально диагностических иммунологических и биохимических показателей депрессий и терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях. Поставленную цель достигают путем реализации существенных признаков предлагаемого способа, а именно: определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос); подсчитывают лейкоцитарную формулу общего анализа крови и определяют значения моноцитоза и лимфоцитоза; определяют средние показатели поглощения (в %) инфракрасного спектра цельной крови в диапазонах 3085-2832 см -1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 (см. таблицу).

Способ осуществляют следующим образом. Производят клиническую оценку состояния в соответствии с критериями МКБ-10 для биполярного аффективного расстройства (F 31), куда относятся маниакально-депрессивный психоз, приступообразная шизофрения с биполярным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием; или рекуррентного депрессивного расстройства (F 33), куда относятся маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип, приступообразная шизофрения с монополярно-депрессивным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием. Определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос), которая составляет в среднем 21,9±3,1 балла у пациентов, обнаруживающих впоследствии положительный ответ на антидепрессантную терапию и резистентных к антидепрессантной терапии. Проводят курс адекватной антидепрессантной фармакотерапии. При этом ряд пациентов показывает положительный ответ на проводимую терапию, другая часть пациентов обнаруживает резистентность к фармакотерапии.

Современными исследованиями показано, что иммунная система посредством органоспецифических иммунных реакций гуморального и клеточного типа принимает непосредственное участие в регуляции деятельности нервной системы. В частности, выявлены особенности взаимосвязей иммунологических и клинических параметров при депрессивных расстройствах различного генеза. При этом отмечено, что с увеличением давности психического заболевания возрастает роль иммунной системы в патогенезе депрессии, в связи с чем повышается риск иммунодефицитных состояний.

Этим обусловлен подсчет лейкоцитарной формулы общего клинического анализа крови с целью выявления иммунологических маркеров резистентности депрессии к терапии. Материалом для общего клинического анализа крови является цельная капиллярная кровь. Приготовленный мазок фиксируют метиловым спиртом 5 мин, после чего окрашивают по Романовскому - Гимзе. Краска стандартная, имеет в своем составе азур II, водорастворимый желтый эозин, метиловый спирт и глицерин. Рабочий раствор краски готовят путем разведения 3 капель готовой краски 1,0 мл дистиллированной воды. Продолжительность окраски 40 минут. Окрашенные мазки изучают под микроскопом с иммерсионной системой (окуляр 10, объектив 90). Для подсчета лейкоцитарной формулы пользуются 11-клавишным счетчиком, фиксирующим количества каждого вида лейкоцитов в процентах.

В группе больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях, обнаруживших положительный ответ на антидепрессантную терапию, подсчет лейкоцитарной формулы не выявляет значимых отличий среднестатистических показателей моноцитоза и лимфоцитоза от показателей контрольной группы.

В группе терапевтически резистентных больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях выявляемые среднестатистические показатели моноцитоза более 5% свидетельствуют о напряженности фагоцитарного звена иммунитета, лимфоцитоз более 25% показывает дефект клеточного звена иммунной системы, что подтверждает неоднородность и многоуровневость нейробиохимических механизмов формирования резистентности депрессии к тимоаналептической терапии.

Способ дифференциальной диагностики депрессий и терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях включает спектроскопию цельной капиллярной крови на АПК "Икар" 9/1 (патент №2137126 от 10.09.1999 г., сертификационный №5745), по 9 оптическим каналам с длиной волны от 3500 до 930 см -1 в течение 30 с. Материал для ИКС - цельная капиллярная кровь, объемом 0,1 мл, дозированной пипеткой помещается в оригинальную кювету и подвергается спектрофотометрированию. Прибор фиксирует процент пропускания оптической среды, являющейся величиной, обратно пропорциональной экстинкции раствора. Выходной информацией является показатель поглощения (в %) инфракрасного спектра излучения в любом из заданных интервалов спектра в течение 30 с. Данные, полученные при исследовании крови в инфракрасном спектроанализаторе "Икар" 9/1, обрабатывают по стандартной методике и вычисляют среднестатистические результаты для когорт больных депрессиями и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях. Исследование проводилось по всем 9 каналам, однако, наиболее диагностически значимыми оказались показатели поглощения инфракрасного спектра в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см -1. В норме среднестатистические показатели поглощения составляют для диапазона 3085-2832 см-1 - 25,6±0,6%, для диапазона 1543-1425 см-1 - 29,1±1,1%, для диапазона 1127-1057 см-1 - 27,4±1,3%.

У пациентов, обнаруживших положительный ответ на антидепрессантную терапию, среднестатистические показатели поглощения инфракрасного спектра составили в диапазоне 3085-2832 см-1 - 35,1±2,2%, в диапазоне 1543-1425 см-1 - 36,3±1,7%, в диапазоне 1127-1057 см-1 - 36,9±1,3%, различия с нормой значимы, р<0,05, различия с показателями при терапевтически резистентных депрессиях при эндогенных психических заболеваниях значимы, р<0,01.

У больных с терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях среднестатистические показатели поглощения инфракрасного спектра составили в диапазоне 3085-2832 см-1 - 43,5±1,8%, в диапазоне 1543-1425 см-1 - 47,9±3,2%, в диапазоне 1127-1057 см -1 - 45,2±1,5%, различия с нормой значимы, р<0,001.

Изменения инфракрасного спектра цельной крови по показателю поглощения у больных депрессиями и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях (в %, М±m) и показателей иммунитета у больных терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях 
Границы диапазонов спектральной области, см -1 Средний показатель поглощения в норме Средний показатель поглощения при депрессии Средний показатель поглощения при терапевтически резистентной депрессии Компоненты, определяемые ИКС в крови Показатели иммунитета при терапевтически резистентной депрессии 
3085-2832 25,6±0,6 35,1±2,2* 43,5±1,8** Фосфолипиды, эфиры холестерина, триглицериды Содержание лимфоцитов более 25%* Содержание моноцитов более 5%* 
1543-1425 29,1±1,1 36,3±1,7* 47,9±3,2** Метиленовые и метиловые группы, содержащиеся во всех компонентах мембран 
1127-1057 27,4±1,3 36,9±1,3* 45,2±1,5** Фосфатная часть спектра, присутствуют все фосфолипиды 
Примечание: * - различия с нормой значимы, р<0,01; - различия с терапевтически резистентными депрессиями значимы, р<0,05; ** - различия с нормой значимы, р<0,001 


Дифференциальная диагностика депрессий и терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях с использованием ИКС крови больных основана на обнаружении высоких показателей поглощения инфракрасного излучения на каналах, где тестируются химические связи, характерные для фосфолипидов и практически всех компонентов биологических мембран (3085-2832 см-1 и 1543-1425 см-1) [Кеслер И. Методы инфракрасной спектроскопии в химическом анализе. - М.: Мир. - 1964. - 257 с.]. Значительное повышение коэффициентов поглощения ИК-излучения крови больных в указанных диапазонах указывает на повышение концентрации сфингомиелинов, фосфатидилсеринов и других фосфолипидных фракций в крови. Обнаруженное при ИКС повышение концентрации сфингомиелинов и других фракций фосфолипидов в крови у больных депрессиями и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях обусловлено повреждением клеточных мембран. Тот факт, что при психических заболеваниях изменяется содержание фосфолипидов крови, доказано в ряде исследований [Морковкин В.М., Картелишев А.В. Патохимия шизофрении. - М.: Медицина, - 1988. - 255 с.]. Известно, что фосфолипиды являются основным структурно-функциональным компонентом биологических мембран, принимают непосредственное участие в процессах трансмембранного переноса всех метаболитов, участвуют в процессах возбудимости клетки, энергетическом их обмене, биосинтезе белка, а также выполняют роль вторичных мессенджеров. Кроме того, они выступают в качестве антиокислителей, предотвращающих превышающую норму степень свободного окисления биологически активных веществ, а также протектирующих патологическое воздействие перекисей на жизненно важные структуры организма. Важность этих моментов особенно очевидна, так как доказана интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных по генезу психических заболеваниях. При этом установлено, что хронический эмоциональный стресс, лежащий в основе депрессивного страдания, приводит к состоянию метаболической внутриклеточной гипоксии вследствие преобладания процессов гликолиза над окислительным фосфорилированием, то есть анаэробизма над тканевым дыханием. В этих условиях нарушается утилизация глюкозы (гликогена), что в свою очередь приводит к блокированию образования из аминоспирта сфингозида - церамида. При этом за счет активации специфических трансфераз образуется повышенное количество СМ (часть которого расходуется на увеличение синтеза ФЭ и ФС), что служит гиперлипогенетическим источником энергетического депо в условиях интрацеллюлярной гипоксии. Также следует принять во внимание взаимопревращения фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина путем реакций декарбоксилирования последнего. Эта реакция пртекает преимущественно в митохондриальных мембранах, что подтверждает данные об исключительно важном значении аминосодержащих фосфолипидов в процессах окислительного фосфорилирования [Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы: новые взгляды // Под ред. Скулачева В.П. - М., 1979. - 217 с.]. Таким образом, обнаруживаемое с помощью инфракрасной спектроскопии изменение оптической плотности крови больных с депрессиями и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях в оптических интервалах, характерных для фосфолипидов и других компонентов биологических мембран, связано с характерными для депрессивных состояний гипоксическими процессами и, как следствие, выраженными изменениями биомембран. Вследствие вышесказанного выявленные значительные различия повышения коэффициентов поглощения инфракрасного излучения кровью больных депрессиями и терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях в указанных диапазонах могут быть использованы для их дифференциальной диагностики.

Обследовано 186 больных с биполярным аффективным расстройством (F 31) и рекуррентным депрессивным расстройством (F 33), 102 женщины и 84 мужчины от 19 до 54 лет, средний возраст 39±5,1 года. Клинические параметры соответствовали критериям МКБ-10, дополнены шкалой депрессии М.Гамильтона (21 вопрос). Контроль составила группа из 50 практически здоровых лиц, сопоставимая по полу и возрасту. По результатам тимоаналептической терапии пациенты разделились на респондеров (114 пациентов), обнаруживших положительную динамику, и нонреспондеров (72 пациента), у которых значимой положительной динамики в процессе терапии не отмечено. Параклинические исследования включали подсчет лейкоцитарной формулы клинического анализа крови. В группе больных - респондеров подсчет лейкоцитарной формулы не выявляет значимых отличий среднестатистических показателей моноцитоза и лимфоцитоза от показателей контрольной группы. В группе больных - нонреспондеров выявлены среднестатистические показатели моноцитоза более 5% и лимфоцитоза более 25% (р<0,05). Среднестатистические показатели поглощения (в %) инфракрасного спектра цельной крови в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 у пациентов - респондеров составляют 35,1±2,2%, 36,3±1,7% и 36,9±1,3%, соответственно, различия с нормальными показателями значимы, р<0,01. Среднестатистические показатели поглощения (в %) инфракрасного спектра цельной крови в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 у пациентов - нонреспондеров составляют 43,5±1,8, 47,9±3,2 и 45,2±1,5 соответственно, значимо отличаясь от показателей у больных, обнаруживших положительную динамику на антидепрессантную терапию (р<0,05), и от показателей в норме (р<0,001).

Преимущества данного способа дифференциальной диагностики депрессии и терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях:

1. При использовании в клинике позволит обнаружить патобиохимические маркеры депрессий и патобиохимические и иммунологические маркеры терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях.

2. Предлагаемый способ позволяет оценивать динамику сопряженных видов обмена веществ на органном, тканевом, клеточном и субклеточном уровнях.

3. Применение заявленного метода позволит контролировать на биохимическом и иммунологическом уровнях состояние пациента, объективизируя клиническую оценку состояния при мониторинге эффективности лечения.

4. Способ диагностики прост в применении, пригоден для использования в клинических условиях.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1. Больная Н., 43 года. История болезни №104. Диагноз: Приступообразная шизофрения с монополярно-депрессивным аффектом. Длительность заболевания составляет 22 года. Настоящее ухудшение состояния - около пяти месяцев. Клинически обнаруживает признаки депрессивного эпизода средней степени выраженности с признаками соматизации аффекта. Актуальной бредовой продукции не выявляется. Выраженность депрессии по шкале Гамильтона 21 балл. Проведен клинический анализ крови, выявлено лимфоцитов - 26% и моноцитов - 8%. Проба крови исследовалась ИКС в диапазонах 3085-2832 см-1 - 45,0%, 1543-1425 см-1 - 46,0% и 1127-1057 см-1 - 43,9%, что позволяет выявить терапевтически резистентную депрессию при эндогенном психическом заболевании.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2. Больной А., 29 лет. История болезни №1168. Диагноз: Маниакально-депрессивный психоз с биполярным аффектом. Болеет три года. Настоящее ухудшение состояния второе, длится около месяца, ремиссия без признаков дефекта около трех лет. Клинически обнаруживает признаки депрессивного эпизода средней степени выраженности, по шкале Гамильтона 22 балла. Проведен клинический анализ крови, выявлено лимфоцитов - 8% и моноцитов - 1%. Проба крови исследовалась ИКС в диапазонах 3085-2832 см-1 - 35,5%, 1543-1425 см-1 - 37,6% и 1127-1057 см-1 - 37,2%, что позволяет прогнозировать значимый отклик на терапию. Пациент обнаружил отчетливую положительную динамику в ответ на антидепрессантную фармакотерапию.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ дифференциальной диагностики депрессий и терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях, включающий определение степени выраженности депрессии по шкале Гамильтона, отличающийся тем, что исследуют цельную капиллярную кровь, выявляют наличие моноцитоза и лимфоцитоза, в течение 30 с определяют показатели поглощения инфракрасной спектроскопии крови в объеме 0,1 мл в инфракрасном спектроанализаторе в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1, рассчитывают средние показатели поглощения, и при значении средних показателей поглощения 35,1±2,2%, 36,3±1,7% и 36,9±1,3% в диапазонах 3085-2832 см -1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 соответственно, и при нормальном содержании лимфоцитов и моноцитов диагностируют депрессию при эндогенных психических заболеваниях, а при значении средних показателей поглощения 43,5±1,8%, 47,9±3,2% и 45,2±1,5% в диапазонах 3085-2832 см -1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 , соответственно в сочетании с показателями иммунитета в виде моноцитоза более 5% и лимфоцитоза более 25% в лейкоцитарной формуле общего анализа крови диагностируют терапевтически резистентную депрессию при эндогенных психических заболеваниях.