СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ


RU (11) 2284523 (13) C1

(51) МПК
G01N 33/49 (2006.01)
G01N 33/48 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2005135537/15 
(22) Дата подачи заявки: 2005.11.16 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2005.11.16 
(45) Опубликовано: 2006.09.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: ПОКРОВСКИЙ Д.Г. Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов. Автореф. дисс. канд. мед. н. - М.: 1999, с.5. RU 2042950 C1, 27.08.1995. RU 2138818 C1, 27.09.1999. SU 1504593 A1, 30.08.1989. US 6080549 A1, 27.06.2000. БОНДАРЬ В.В. Терапевтически резистентные эндогенные депрессии: (Клиника, типология, вопросы патогенеза и
лечение). Автореф. дисс. канд. мед. н. - М.: 1992. КОК FW et al. Immunoglobulin production in vitro in major depression: a pilot study on the modulating action of endogenous cortisol. Biol Psychiatry. 1995 Aug 15; 38(4):217-26, PMID: 8547443, [он-лайн], [найдено из БД Entrez PubMed] [найдено 30.01.2006].

(72) Автор(ы): Покровский Даниил Геннадьевич (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Тверская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (RU) 
Адрес для переписки: 170642, г.Тверь, ул. Советская, 4, ГОУ ВПО Тверская ГМА Росздрава, патентный отдел 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ДЕПРЕССИЙ ПРИ ЭНДОГЕННЫХ ПСИХИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Сущность способа: у лиц с эндогенными психическими заболеваниями определяют степень выраженности депрессии по шкале Гамильтона, количество моноцитов и лимфоцитов в лейкоцитарной формуле общего клинического анализа крови, а также показатели инфракрасной спектроскопии крови в инфракрасном спектроанализаторе. При выраженности депрессии 20,9±2,2 балла, значении средних показателей поглощения 43,5±1,8%, 47,9±3,2% и 45,2±1,5% в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 соответственно в сочетании с показателями иммунитета в виде моноцитоза более 5% и лимфоцитоза более 25% в лейкоцитарной формуле общего анализа крови диагностируют терапевтически резистентную депрессию при эндогенных психических заболеваниях. Использование способа позволяет выявить лиц с иммунологическими и патобиохимическими признаками нарушений деятельности нервной системы, характерными для терапевтически резистентной депрессии, что, в свою очередь, дает возможность своевременно формировать адекватную терапевтическую стратегию. 1 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии и неврологии. Депрессия - одно из наиболее распространенных расстройств в психиатрической и в соматической практике. Современные исследования свидетельствуют о высокой частоте встречаемости депрессий при эндогенных психических заболеваниях, в частности при биполярных аффективных расстройствах, к которым относятся маниакально-депрессивный психоз и приступообразная шизофрения с биполярным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием; и при рекуррентных депрессивных расстройствах, к которым относятся маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип, приступообразная шизофрения с монополярно-депрессивным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием. Более трети больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях обнаруживают резистентность к терапии антидепрессантами. Выявленные современными исследованиями клинико-психопатологические диагностические критерии и патобиохимические сдвиги, как маркеры резистентности, имеют широкую индивидуальную вариабельность, существенно снижающие их диагностическую ценность. Этим обусловлена актуальность выявления способов ранней диагностики устойчивости депрессии к терапии с целью формирования адекватной терапевтической стратегии.

В качестве прототипа предлагаемого изобретения заявитель предлагает клинический способ диагностики терапевтически резистентной депрессии по шкале Гамильтона //Автореферат на соискание уч. ст. к.м.н. Покровский Д.Г. - Терапевтически резистентные депрессии и нарушения обмена фосфолипидов. - Тверь, 1999. - 25 с.//.

Определяют выраженность депрессии по шкале Гамильтона подсчитывают сумму баллов. Депрессию считают резистентной, если в течение двух последовательных курсов адекватной монотерапии фармакологически различными (по химической структуре и биохимическому действию) антидепрессантами через 6-8 недель отмечают отсутствие или недостаточность клинического эффекта. В этот период снова проводят оценку депрессивного состояния по шкале Гамильтона и при снижении количества баллов менее 50% от исходного уровня квалифицируют депрессию как терапевтически резистентную. Адекватная терапия эндогенной депрессии включает назначение антидепрессанта в соответствии с клиническими показаниями и особенностями спектра его психотропной, нейротропной и соматотропной активности, применение соответствующего диапазона доз с их наращиванием при неэффективности терапии за две недели до максимальных или с парентеральным введением и соблюдением сроков длительности курса не менее 3-4 недель. Данный клинический способ диагностики стандартизирует группу резистентных к тимоаналептической терапии депрессивных больных, а также предлагает практическому врачу последовательность действий и обеспечивает преемственность в лечении больного.

Недостатки прототипа, на взгляд авторов, следующие:

1. Способ определяет выраженность депрессии, не диагностируя резистентности к лечению в данный момент и в дальнейшем.

2. Не позволяет диагностировать интимные нейробиохимические механизмы резистентности депрессии при эндогенных психических заболеваниях к терапии.

3. Способ субъективен, во многом зависит от уровня подготовки специалиста.

4. Предполагает необходимость длительных временных затрат.

В отличие от рассмотренного выше способа-прототипа предлагаемый новый способ выявляет среднестатистические результаты для когорты терапевтически резистентных больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях. Автор предлагает способ диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях, целью которого является определение значимых диагностических иммунологических и биохимических показателей терапевтической резистентности депрессии при эндогенных психических заболеваниях. Поставленную цель достигают путем реализации существенных признаков предлагаемого способа, а именно: определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос); подсчитывают лейкоцитарную формулу общего анализа крови и определяют значения моноцитоза и лимфоцитоза; определяют показатели поглощения (в %) инфракрасного спектра цельной крови в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 (табл.1).

Способ осуществляют следующим образом. Клиническую оценку депрессивного состояния при эндогенных психических заболеваниях производят в соответствии с критериями МКБ-10, согласно с которыми к ним относят биполярное аффективное расстройство (F 31) - маниакально-депрессивный психоз и приступообразную шизофрению с биполярным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием; рекуррентное депрессивное расстройство (F 33) - маниакально-депрессивный психоз, монополярно-депрессивный тип, приступообразную шизофрению с монополярно-депрессивным аффектом и депрессивно-бредовым состоянием. Определяют выраженность депрессивной симптоматики по шкале Гамильтона (21 вопрос), которая составляет в среднем 20,9±2,2 балла.

В современных исследованиях показано, что иммунная система посредством органоспецифических иммунных реакций гуморального и клеточного типа принимает непосредственное участие в регуляции деятельности нервной системы. В частности, выявлены особенности взаимосвязей иммунологических и клинических параметров при депрессивных расстройствах различного генеза. При этом отмечено, что с увеличением давности психического заболевания возрастает роль иммунной системы в патогенезе депрессии, в связи с чем повышается риск иммунодефицитных состояний.

С целью выявления иммунологических маркеров резистентности депрессии при эндогенном психическом заболевании к терапии подсчитывают лейкоцитарную формулу общего клинического анализа крови. Материалом для общего клинического анализа крови является цельная капиллярная кровь. Приготовленный мазок фиксируют метиловым спиртом 5 мин, после чего окрашивают по Романовскому-Гимзе. Краска стандартная, имеет в своем составе азур II, водорастворимый желтый эозин, метиловый спирт и глицерин. Рабочий раствор краски готовят путем разведения 3 капель готовой краски 1,0 мл дистиллированной воды. Продолжительность окраски 40 минут. Окрашенные мазки изучают под микроскопом с иммерсионной системой (окуляр 10, объектив 90). Для подсчета лейкоцитарной формулы пользуются 11-клавишным счетчиком, фиксирующим количества каждого вида лейкоцитов в процентах.

Выявленные у когорты терапевтически резистентных больных депрессиями при эндогенных психических заболеваниях среднестатистические показатели моноцитоза более 5% свидетельствуют о напряженности фагоцитарного звена иммунитета, лимфоцитоз более 25% показывает дефект клеточного звена иммунной системы. Выявленные изменения подтверждают неоднородность нейробиологических механизмов формирования резистентности депрессий при эндогенных психических заболеваниях к антидепрессантной терапии.

Способ диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях включает исследование крови методом инфракрасной спектроскопии (ИКС) на аппаратно-программном комплексе "Икар 9/1 (патент №2137126 от 10.09.1999 г., сертификационный №5745). Материал для ИКС - цельная капиллярная кровь, объемом 0,1 мл, дозированной пипеткой ее помещают в оригинальную кювету и подвергают спектрофотометрированию на АПК "Икар" 9/1, по 9 оптическим каналам с длиной волн от 3500 до 930 см-1 в течение 30 с. Исследование проводилось по всем 9 каналам, однако наиболее значимыми оказались показатели в диапазонах каналов 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1. Прибор фиксирует процент пропускания оптической среды, являющейся величиной, обратно пропорциональной экстинкции раствора. Выходной информацией является показатель поглощения (в %) инфракрасного спектра излучения в любом из заданных интервалов спектра в течение 30 с. Данные, полученные при исследовании крови в инфракрасном спектроанализаторе "Икар" 9/1, обрабатывают по стандартной методике и выявляют среднестатистические показатели для когорты больных терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях. В диапазонах ИКС 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 определяют показатели поглощения и рассчитывают средние показатели поглощения. Нормальные значения средних показателей поглощения в диапазоне ИКС 3085-2832 см-1 - 25,6±0,6%, в диапазоне 1543-1425 см -1 - 29,1±1,1%, в диапазоне 1127-1057 см-1 - 27,4±1,3%. При терапевтически резистентных депрессиях при эндогенных психических заболеваниях средние показатели поглощения в диапазоне ИКС 3085-2832 см-1 - 43,5±1,8%, в диапазоне 1543-1425 см-1 - 47,9±3,2%, в диапазоне 1127-1057 см-1 - 45,2±1,5% (табл.1).

Таблица 1.

Изменения показателей инфракрасного спектра крови (в %, М±m) и показателей иммунитета у больных терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных заболеваниях. 
Границы диапазонов спектральной области, см-1 Показатель поглощения в норме Показатель поглощения при терапевтически резистентных депрессиях Компоненты, определяемые ИКС в крови Показатели иммунитета при терапевтически резистентных депрессиях 
3085-2832 25,6±0,6 43,5±1,8* Фосфолипиды, эфиры холестерина, триглицериды Содержание лимфоцитов более 25%* Содержание моноцитов более 5%* 
1543-1425 29,1±1,1 47,9±3,2* Метиленовые и метиловые группы, содержащиеся во всех компонентах мембран 
1127-1057 27,4±1,3 45,2±1,5* Фосфатная часть спектра, присутствуют все фосфолипиды 
Примечание: * - различия с нормой значимы, р<0,001 


Диагностика терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях с использованием ИКС крови больных основана на обнаружении высоких показателей поглощения инфракрасного излучения на каналах, где тестируются химические связи, характерные для фосфолипидов и практически всех компонентов биологических мембран (3085-2832 см-1, 1543-1425 см -1 и 1127-1057 см-1) [Кеслер И. Методы инфракрасной спектроскопии в химическом анализе. - М.: Мир. - 1964. - 257 с.]. Значительное повышение показателей поглощения ИК-излучения крови больных в указанных диапазонах указывает на повышение концентрации сфингомиелинов, фосфатидилсеринов и других фосфолипидных фракций в крови. Обнаруженное при ИКС повышение концентрации сфингомиелинов и других фракций фосфолипидов в крови у больных резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях связано с выраженным повреждением клеточных мембран. Тот факт, что при психических заболеваниях изменяется содержание фосфолипидов крови, доказано в ряде исследований [Морковкин В.М., Картелишев А.В. Патохимия шизофрении. - М.: Медицина, - 1988. - 255 с.]. Известно, что фосфолипиды являются основным структурно-функциональным компонентом биологических мембран, принимают непосредственное участие в процессах трансмембранного переноса всех метаболитов, участвуют в процессах возбудимости клетки, энергетическом их обмене, биосинтезе белка, а также выполняют роль вторичных мессенджеров. Кроме того, они выступают в качестве антиокислителей, предотвращающих превышающую норму степень свободного окисления биологически активных веществ, а также протектирующих патологическое воздействие перекисей на жизненно важные структуры организма. Важность этих моментов особенно очевидна, так как доказана интенсификация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) при различных по генезу психических заболеваниях. При этом установлено, что хронический эмоциональный стресс, лежащий в основе депрессивного страдания, приводит к состоянию метаболической внутриклеточной гипоксии вследствие преобладания процессов гликолиза над окислительным фосфорилированием, то есть анаэробизма над тканевым дыханием. В этих условиях нарушается утилизация глюкозы (гликогена), что в свою очередь приводит к блокированию образования из аминоспирта сфингозида - церамида. При этом за счет активации специфических трансфераз образуется повышенное количество СМ (часть которого расходуется на увеличение синтеза ФЭ и ФС), что служит гиперлипогенетическим источником энергетического депо в условиях интрацеллюлярной гипоксии. Также следует принять во внимание взаимопревращения фосфатидилэтаноламина и фосфатидилсерина путем реакций декарбоксилирования последнего. Эта реакция протекает преимущественно в митохондриальных мембранах, что подтверждает данные об исключительно важном значении аминосодержащих фосфолипидов в процессах окислительного фосфорилирования [Рэкер Э. Биоэнергетические механизмы: новые взгляды // Под ред. Скулачева В.П. - М., 1979. - 217 с.]. Таким образом, обнаруживаемые с помощью инфракрасной спектроскопии изменения оптической плотности крови больных с терапевтически резистентными депрессиями при эндогенных психических заболеваниях в оптических интервалах, характерных для фосфолипидов и других компонентов биологических мембран, связаны с характерными для депрессивных состояний гипоксическими процессами и, как следствие, выраженными изменениями биомембран. Вследствие вышесказанного выявленное значительное повышение показателей поглощения инфракрасного излучения крови больных в указанных диапазонах инфракрасного спектра может быть использовано для диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях.

Обследовано 158 больных с депрессиями при эндогенных психических заболеваниях, 68 из которых по результатам антидепрессантного лечения были отнесены к группе терапевтически резистентных. Когорту больных составили 39 женщин и 29 мужчин от 19 до 55 лет, средний возраст 35±4,2 года. Клинические исследования соответствовали критериям МКБ-10, дополнены шкалой депрессии М. Гамильтона (21 вопрос). Контроль составила группа из 50 практически здоровых лиц, сопоставимая по полу и возрасту. Лабораторные исследования включали оценку лейкоцитарной формулы клинического анализа крови и определение средних показателей поглощения (в %) инфракрасного спектра цельной крови в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1.

Преимущества данного способа диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях:

1. При использовании в клинике позволяет обнаружить патобиохимические и иммунологические маркеры терапевтической резистентности депрессий при эндогенных психических заболеваниях.

2. Применение метода позволяет контролировать на биохимическом и иммунологическом уровнях состояние пациента, объективизируя клиническую оценку состояния при мониторинге эффективности лечения.

3. Способ диагностики прост в применении, пригоден для использования в клинических условиях.

КЛИНИЧЕСКИЙ ПРИМЕР. Больная К., 46 лет. История болезни №810. Диагноз: Шизофрения приступообразная с монополярно-депрессивным аффектом. Длительность заболевания составляет 22 года. Настоящее обострение состояния продолжается пять месяцев. Клинически обнаруживает признаки депрессивного эпизода средней степени. Актуальной бредовой продукции нет. Выраженность депрессии по шкале М. Гамильтона составляет 22 балла. Проведен клинический анализ крови, выявлен лимфоцитоз - 26% и моноцитоз - 7%. Проба крови исследовалась ИКС в диапазоне 3085-2832 см -1, показатель поглощения - 43%, в диапазоне 1543-1425 см-1 показатель поглощения - 49,5%, в диапазоне 1127-1057 см-1 - 44%. На основании полученных данных выявлена терапевтически резистентная депрессия при эндогенном психическом заболевании.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ диагностики терапевтически резистентных депрессий при эндогенных психических заболеваниях, включающий оценку состояния больного по шкале Гамильтона, отличающийся тем, что выявляют наличие моноцитоза и лимфоцитоза, в течение 30 с определяют показатели поглощения инфракрасной спектроскопии крови в инфракрасном спектроанализаторе в диапазонах 3085-2832 см-1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1, рассчитывают средние показатели поглощения, и при среднем значении выраженности депрессии 20,9±2,2 балла, значении средних показателей поглощения 43,5±1,8%, 47,9±3,2% и 45,2±1,5% в диапазонах 3085-2832 см -1, 1543-1425 см-1 и 1127-1057 см-1 соответственно, в сочетании с показателями иммунитета в виде моноцитоза более 5% и лимфоцитоза более 25% в лейкоцитарной формуле общего анализа крови диагностируют терапевтически резистентные депрессии при эндогенных психических заболеваниях.