СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МНЕСТИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МНЕСТИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ


RU (11) 2268726 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/55 (2006.01)
A61K 31/565 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(21) Заявка: 2004109786/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.03.30 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.03.30 
(43) Дата публикации заявки: 2000.01.01 
(45) Опубликовано: 2006.01.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: СМЕТНИК В.П. и др. Неоперационная гинекология. - М., 2003, с.461-462, 474. LEVADA O.A. Neurobiology and modern approaches to the treatment of Alzheimer disease. Lik Sprava. 2003, Oct-Nov; (7): 12-16. US 5767126, 16.06.1998. WO 03102016, 11.12.2003. WO 2004034963, 29.04.2004. БЕЛОУСОВ В.И. Новое в лечении болезни Альцгеймера (по данным литературы).
Сборник "Актуальные вопросы современной психиатрии и наркологии". Выпуск 2. - Пенза, 1998, с.35-36. VIDAL. Справочник, Видаль. Лекарственные преператы в России. Издание 5. - М.: АстраФармСервис, 1999, Е-84.

(72) Автор(ы): Сапронов Николай Сергеевич (RU); Лосев Николай Андреевич (RU); Федотова Юлия Олеговна (RU); Комова Марина Евгеньевна (RU) 
(73) Патентообладатель(и): ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН (ГУ НИИЭМ РАМН) (RU) 
Адрес для переписки: 197376, Санкт-Петербург, ул. Акад. Павлова, 12, ГУ "Научно-исследовательский институт экспериментальной медицины" РАМН 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ МНЕСТИЧЕСКИХ ФУНКЦИЙ

Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии и неврологии, и может быть использовано в лечении нарушений мнестических функций у женщин, перенесших экстирпацию матки с придатками. Для этого после семидневного введения эстрадиола в виде свечей в лечебной дозе 8-20 мкг/кг массы тела больным дополнительно вводят галантамин внутримышечно ежедневно один раз в сутки в течение 7-10 дней в дозе 5 мг, при этом снижая количество ведений эстрадиола до одного раза в три дня. Способ обеспечивает достижение высокого антиамнестического эффекта при уменьшении дозы препаратов за счет их агонистического действия. 2 ил., 1 табл. 




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно служит для лечения больных с амнезией, которая присуща, например, болезни Альцгеймера и которая четко прослеживается при деменциях, обусловленных гормональными расстройствами.

Деменция - это приобретенное вследствие органического заболевания головного мозга нарушение памяти и других высших психических функций (речи, мышления, гнозиса, праксиса). Деменция приводит больного к дизадаптации в профессиональной и бытовой деятельности, к понижению умственной деятельности, потере ориентации, к изменению поведения самой личности.

Болезнь Альцгеймера является самым распространенным случаем деменции в пожилом возрасте. В основе болезни Альцгеймера - процесс прогрессирующей старческой атрофии мозга в сочетании с токсическими и генетическими факторами. На возникновение старческих психозов значительно влияют интоксикационные и инфекционные факторы.

Патологоанатомическое исследование констатирует общую атрофию мозга, в особенности, его коры. В коре наблюдают альцгеймеровское перерождение внутриклеточных нейрофибрилл, перерождение и гибель нервных клеток коры, место которых занимает разрастающаяся глия. В результате перестают возникать новые условные связи и утрачиваются старые, долго сохраняется способность образования простых условных рефлексов с первой сигнальной системы при резком расстройстве деятельности второй сигнальной системы.

Существует холинергическая теория болезни Альцгеймера [Lancet 2 (1976) 1403-1405; Brit. Med. J. 2 (1978) 1457-1459], которая подтверждена гистологическими исследованиями. По этой теории прогрессирующая дегенерация холинергических нейронов является неслучайным фактором. Экспериментальные исследования на животных продемонстрировали, что антихолинергические препараты вызывают у животных сильное угнетение когнитивных функций и поведения. Поэтому М-холиноблокаторы используют в качестве экспериментальной модели болезни Альцгеймера.

В процессе изучения болезни Альцгеймера также было установлено, что у больных происходит нарушение различных нейромедиаторных систем, особенно, норадренергической и серотонинергической [Clin. Neuropathol. 3 (1984) 199-205].

Лечение болезни Альцгеймера и других заболеваний, сопровождающихся грубыми мнестико-интеллектуальными нарушениями, в связи с тенденцией старения населения в развитых странах является весьма важной проблемой, хотя и далекой от разрешения [«Использование церебролизина в неврологической и психологической практике». 1998. Унтерах. С.36-45].

Известно, что в процессе лечения улучшение (повышение) холинергической передачи достигают путем применения прекурсоров синтеза ацетилхолина: холина и лецитина, или антихолинэстеразными препаратами: физостигмином, тетрагидроаминоакридином и другими [Acta Psychiat. Scand. 366 (1991) 47-51].

Недостатком их является незначительное действие на течение болезни, в результате несколько улучшаются только когнитивные функции.

Известно, что для лечения болезни Альцгеймера применяют холинергические средства, которые вызывают увеличение холинергической нейропередачи за счет подавления активности холинэстеразы. Такими лекарственными средствами являются физостигмин [Human Psychopharmacology 1995. 10. 89-96], токрин [Jqbal K., Winblad В., Nishimura Т., Takeda M., Wisnewski H.M. (Eds.) Alzheimer's: Biology, diagnosis and therapeutics., 1997. pp.659-669], тетрагидроаминоакридин [Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao 1997. Vol.18 №1. P.6-10] и другие. Препараты этого ряда ингибируют действие ацетилхолинэстеразы, т.е. того фермента, который инактивирует ацетилхолин. Но эти препараты направлены на улучшение когнитивных функций, не закрепляя достигнутый эффект. Они не обеспечивают долговременного воздействия на динамику снижения когнитивных функций. Остановить процесс дегенерации нейронов эти препараты не в состоянии.

Прототипом нашего изобретения является способ лечения галантамином - ингибитором ацетилхолинэстеразы. Наиболее часто галантамин используют в лечении болезни Альцгеймера [VIDAL. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Издание 5. M. АстраФармСервис. 1999, Е-100]. Этот терапевтический препарат облегчает холинергическую передачу, усиливая и пролонгируя действие эндогенного ацетилхолина. Его недостатком в лечении мнестических нарушений является то, что он не оказывает долговременного действия на систему.

Целью данного изобретения является полная коррекция процесса воспроизведения следа памяти, восстановление оптимального уровня активности центральных холинорецепторов, за счет чего восстанавливается приобретение и последующее воспроизведение полученной из внешнего мира информации. 

Задача, которую решает данное изобретение, - это совмещение в лечении нейротропного и эндокриного препаратов, за счет чего ликвидируются нарушения мнестических функций. Сущностью данного изобретения является одновременное воздействие на организм, пораженный деменцией, препарата, ингибирующего действие ацетилхолинэстеразы, и гормонального препарата, влияющего на гипоталамо-гипофизарно-овариальную систему мозга и проявляющего эстрогенный эффект.

В процессе изучения болезни Альцгеймера с тех пор, как ее выделили в отдельное заболевание, было установлено, что среди больных преобладают женщины, что нарушения происходят в холинергической системе при недостатке эстрогенов. В лечении таких нарушений был использован эстрадиол [VIDAL. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России. Издание 5. М. АстраФармСервис. 1999, Е-84]. Авторам не известно, чтобы одновременно использовался препарат, подавляющий активность ацетилхолинэстеразы (галантамин), и препарат эстрогенного типа действия (эстрадиол). Проведя опыты на животных, авторы в эксперименте достигли убедительных положительных результатов, подтверждающих эффективность такого подхода к лечению мнестических нарушений. Сочетанное введение ингибитора ацетилхолинэстеразы и препарата эстрогенного действия вызывает антиамнестический эффект, т.е. у животных в опыте возвращается к норме процесс воспроизведения следа памяти.

Применение предлагаемого способа лечения у пациентов подтвердило данные, полученные в опытах на животных.

Методика исследования (эксперимент на животных)

Работа выполнена на 120 белых беспородных крысах-самках массой 280-320 г., полученных из питомника «Рапполово». Животные содержались в виварии при естественном освещении и максимальной стандартизации температурного и пищевого режимов со свободным доступом к еде и воде. Исследования проводились в первой половине дня (9.00-12.00). Для выполнения всех поведенческих тестов крыс разделяли на несколько групп по 10-20 особей в каждой: 1 группа - интактные самки (интактный контроль), получавшие физиологический раствор; 2 группа - интактные крысы, получавшие скополамина гидробромид (1,0 мг/кг, подкожно, за 30 минут до начала сеанса обучения) - фармакологическая модель амнезии; 3 группа - овариоэктомированные самки; 4 группа - овариоэктомированные самки через 21 день после операции, получавшие эстрадиол (20,0 мкг/кг в 0,5 мл масляного растворителя внутримышечно, ежедневно в течение 7 дней); 5 группа - овариоэктомированные самки через 21 день после операции, получавшие галантамина гидробромид (1,0 мг/кг, внутрибрюшинно, ежедневно в течение 7 дней); 6 группа - овариоэктомированные самки через 21 день после операции, получавшие комбинацию галантамина гидробромида (1,0 мг/кг, внутрибрюшинно, ежедневно в течение 7 дней) и эстрадиола (20,0 мкг/кг в 0,5 мл масляного растворителя, внутримышечно, ежедневно в течение 7 дней). За 30 минут до начала сеанса обучения половина животных (10 особей из 20) из 3-ей, 4-ой, 5-ой и 6-ой групп получали скополамина гидробромид (1,0 мг/кг, подкожно) для моделирования амнезии. У оставшейся половины крыс-самок из этих групп определяли сохранение следа памяти на модели условной реакции пассивного избегания (УРПИ) в отсутствие введения скополамина гидробромида.

Удаление яичников осуществляли по общепринятой методике. Эффективность действия экзогенно вводимого эстрадиола у овариоэктомированных самок оценивали по влагалищным мазкам. 

Сохранение следа памяти в условиях скополаминовой амнезии оценивали по условному рефлексу пассивного избегания.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием непараметрического теста ANOVA с помощью пакета прикладных программ STATISTICA for Windows 4,0. Погрешность измерений Р<0,05.

Результаты изучения действия препаратов в эксперименте представлены на фиг.1 и 2.

Фиг.1. Влияние хронического введения галантамина одного или в комбинации с эстрадиолом на сохранение рефлекса пассивного избегания у овариоэктомированных крыс-самок.

Примечание: На этом и следующем чертеже по оси ординат столбиками показан латентный период захождения животного в темную камеру (сек) при тестировании рефлекса пассивного избегания через 24 часа. По оси абсцисс - группы животных: 1 - интактные самки (15 мес.); 2 - овариоэктомия; 3 - овариоэктомия + галантамин; 4 - овариоэктомия + эстрадиол; 5 - овариоэктомия + эстрадиол + галантамин. 

Фиг.2. Влияние хронического введения галантамина одного или в комбинации с эстрадиолом на сохранение рефлекса пассивного избегания в условиях скополаминовой амнезии у овариоэктомированных крыс-самок.

По оси ординат - время, сек; по оси абсцисс - группы животных:

1 - интактные самки (15 мес.) + скополамин; 2 - овариоэктомия + скополамин; 3 - овариоэктомия + галантамин + скополамин; 4 - овариоэктомия + эстрадиол + скополамин; 5 - овариоэктомия + эстрадиол + галантамин + скополамин.

Результаты исследования

На модели УРПИ через 24 часа после завершения сеанса предварительного обучения у интактных крыс-самок отмечалось сохранение выработанного навыка пассивного избегания, что характеризовалось пребыванием животного в освещенной камере в течение 180 сек наблюдения (фиг.1). Овариоэктомия вызывала амнезию реакции пассивного избегания, что выражалось в достоверном снижении времени пребывания животного в освещенной камере (94,9±4,9 сек, Р<0,05) при последующем тестировании по сравнению с интактными крысами. При этом хроническое введение галантамина овариоэктомированным самкам зрелого возраста не улучшало процесс воспроизведения УРПИ (106,3±8,6 сек) по сравнению с контрольными овариоэктомированными самками. Введение эстрадиола одного или в комбинации с галантамином сходным образом восстанавливало сохранение рефлекса пассивного избегания у овариоэктомированных крыс-самок, т.е. опытные самки находились в освещенной камере в течение 180 сек наблюдения, подобно крысам интактной группы. 

На модели скополаминовой амнезии при определении через 24 часа после предварительного обучения было установлено, что введение скополамина интактным животным в несколько раз снижает время нахождения крысы в светлой камере (13,5±1,68 сек, Р<0,05) по сравнению с интактными самками, получавшими физиологический раствор, которые находились в освещенной камере в течение тестируемых 180 сек (фиг.2). У овариоэктомированных самок среднего возраста после введения скополамина за 30 мин до начала сеанса обучения также наблюдалась полная амнезия следа памяти (10,2±0,4 сек, Р<0,05 - время нахождения крысы в светлой камере) по сравнению с контрольными овариоэктомированными крысами. При использовании эстрадиола в качестве стандартной заместительной терапии у овариоэктомированных крыс-самок 15-месячного возраста воспроизведение условного рефлекса наблюдалось лишь в 30% случаев (на фиг.2, группа 4, высокий столбик). У 70% животных условный рефлекс не воспроизводился (на рис.2,группа 4, низкий столбик). Введение галантамина овариоэктомированным крысам среднего возраста несколько улучшало воспроизведение следа памяти в условиях скополаминовой амнезии, хотя и не в достаточной степени (98,0±6,4 сек, Р<0,05 - время нахождения крысы в светлой камере) по сравнению с овариоэктомированными животными, не получавшими препарат. В то же время, комбинированное введение галантамина и эстрадиола овариоэктомированным самкам зрелого возраста полностью восстанавливало и корректировало процесс воспроизведения пассивного избегания в условиях скополаминовой амнезии (180 сек - время пребывания крысы в светлой камере).

Анализ результатов настоящей работы показывает, что сочетанное введение галантамина - ингибитора ацетилхолинэстеразы и эстрадиола - препарата эстрогенного действия - оказывает антиамнестический эффект, т.е. нормализует процесс воспроизведения следа памяти в условиях фармакологической амнезии у овариоэктомированных крыс-самок зрелого возраста.

Результаты выполненных экспериментов свидетельствуют о том, что введение одного эстрадиола в качестве заместительной терапии овариоэктомированным крысам среднего возраста недостаточно для полноценного восстановления процесса воспроизведения следа памяти. Известно, что с возрастом у самок уменьшается чувствительность эстрогенных рецепторов к эстрадиолу; длительный период дефицита эстрогенов у старых самок, обусловленный овариоэктомией, в отсутствие своевременной заместительной терапии также ингибирует способность эстрогеновых рецепторов связывать эстрадиол [Brain Res. - 1997. - V.757. - Р.10-16; Brain Res. - 1997. - V.749. - Р.143-146]. Следовательно, использование только одного эстрадиола в качестве заместительной терапии для нормализации мнестических процессов у зрелых овариоэктомированных крыс-самок не восстанавливает оптимальный уровень активности центральных холинорецепторов для адекватного восприятия и оценки поступающей информации из внешнего мира. Лечение одним ингибитором ацетилхолинэстеразы также не дает необходимого результата.

Таким образом, только многократное введение галантамина в комбинации с эстрадиолом оказывает выраженное антиамнестическое действие в условиях скополаминовой амнезии у овариоэктомированных крыс-самок среднего возраста, т.е. необходимо сочетанное действие ингибитора ацетилхолинэстеразы и препарата эстрогенного действия для достижения устойчивого лечебного эффекта.

По предлагаемому способу проведено лечение трех женщин в климактерическом периоде после удаления матки и придатков. У пациенток после лечения проведено обследование их когнитивных функций.

Оценка когнитивных способностей проводилась по тесту Мюнстерберга, при котором количество слов, составленных пациентом из ряда предложенных букв и запомненных в течение 2 минут, должно быть равно 23. Тест направлен на определение избирательности внимания, концентрации внимания, а также помехоустойчивости. 

В качестве заместительной терапии использовали содержащий эстроген препарат овестин (лекарственная форма эстриола) по традиционной схеме в виде вагинальных свечей, содержащих 500 мкг эстрадиола (т.е. около 8 мкг/кг массы тела). Ингибитор ацетилхолинэстеразы нивалин (галантамин) назначали в дозе 5 мг 1 раз в сутки внутримышечно в течение 10 дней в сочетании с овестином (по одной свече 1 раз в три дня).

До лечения сочетанным введением ингибитора ацетилхолинэстеразы и эстрогена больные подвергались терапии по гинекологическим показаниям (жалобы на сухость во влагалище) с помощью свечей овестина (по 1 свече 1 раз в день в течение 1 недели).

Тестирование когнитивных функций: 1) перед началом лечения, 2) через 7 дней ежедневного введения овестина и 3) через 10 дней после сочетанного введения овестина (1 раз в три дня) с ежедневной внутримышечной инъекцией нивалина (галантамина). 

В норме время, отведенное на тест, составляет 2 минуты и количество правильно запомненных слов равно 23.

Пример 1. Больная А., 1949 г. рождения. 12.02.2003 г. проведена пангистерэктомия (удалена матка с придатками). Жалобы на приливы, бессонницу, тревогу, возбуждение, нарушение памяти, невозможность сосредоточиться. 

Пример 2. Больная Б., 1954 г. рождения. 05.02.2002 г. перенесла экстирпацию матки с придатками. Жалобы на чувство страха, усталость, испытывает затруднения в работе, ухудшение памяти, плохой сон, недержание мочи и сухость во влагалище.

Пример 3. Больная В., 1947 г. рождения. 21.08.2001 г. перенесла экстирпацию матки с придатками. Жалобы на приливы, потливость, усталость, «плохую сообразительность», недержание мочи и сухость во влагалище. 

Результаты тестирования когнитивных функций у пациенток приведены в таблице, из которой видно отчетливое улучшение способности анализировать и запоминать предложенное задание.

В конце курса лечения галантамином в сочетании с эстрадиолом у всех пациенток улучшилось общее самочувствие, исчезла тревожность, нормализовался сон, уменьшилась дискомфортность во влагалище.

Примеры Тестирование Время тестирования (мин) Количество слов Слов за 1 мин 
Больная А. 1 (до лечения) б 15 2,5 
2 (1 неделя) 4 19 4,75 
3 (через 2,5 нед.) 3 22 7,33 
Больная Б. 1 (до лечения) 5 20 4,0 
2 (1 неделя) 4 23 5,75 
3 (через 2,5 нед.) 2 23 11,5 
Больная В. 1 (до лечения) 6 19 3,2 
2(1 неделя) 5 20 4,0 
3 (через 2,5 нед.) 3 22 7,33 



Таких результатов не удавалось достигнуть с помощью одного овестина. Механизм действия такой сочетанной терапии требует более глубокого изучения. Можно предположить, что галантамин поддерживает более высокий уровень эстрогена в крови и способствует ему в обнаружении и взаимодействии со своими рецепторами.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ лечения нарушений мнестических функций у женщин, перенесших экстирпацию матки с придатками, включающий введение больным эстрадиола, отличающийся тем, что после семидневного введения эстрадиола в лечебной дозе в виде вагинальных свечей больным дополнительно вводят внутримышечно галантамин ежедневно один раз в сутки в течение 7-10 дней в дозе 5 мг, при этом снижая количество введений эстрадиола до одного раза в 3 дня в лечебной дозе 8-20 мкг/кг массы тела.