СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕМИССИИ ЭПИЛЕПСИИ

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕМИССИИ ЭПИЛЕПСИИ


RU (11) 2238029 (13) C1

(51) 7 A61B5/0476, A61B5/16, G01N33/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 2003112111/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.04.24 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.04.24 
(45) Опубликовано: 2004.10.20 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: Восстановительная терапия больных эпилепсией. Обоснование, методы лечения /Под ред. С.А.ГРОМОВА. - СПб., НИПИ им. В.М.Бехтерева, 1993, с.80-99. RU 2189776 С1, 27.09.2002. RU 2169521 С2, 27.06.2001. RU 2013077 С1, 30.05.1994. RU 2192780 С2, 20.11.2002. 
(72) Автор(ы): Громов С.А. (RU); Михайлов В.А. (RU); Якунина О.Н. (RU) 
(73) Патентообладатель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева (RU) 
Адрес для переписки: 193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3, НИПИ им. В.М. Бехтерева, патентно-информационный отдел, Н.Ю. Алексеевой 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ РЕМИССИИ ЭПИЛЕПСИИ

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии. Регистрируют биоэлектрическую активность коры головного мозга и определяют показатель динамики пароксизмальной активности. Дополнительно в период отсутствия припадков проводят психологическое обследование больного, включающее изучение особенностей когнитивных функций, самооценки, эмоционального реагирования, системы отношений. Определяют содержание эндогенного кинуренина в плазме крови. При снижении индекса пароксизмальной активности практически до нулевых значений, положительной динамике и стабильности психологических проявлений, снижении показателей концентрации кинуренина до 87,65,7 мкг% диагностируют стойкую ремиссию эпилепсии. Способ позволяет повысить достоверность диагностики. 5 табл. 



ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии и психиатрии, и может быть использовано как метод выявления компенсации болезни - эпилепсии, наступающий в процессе адекватного лечения с получением контроля над припадками (ремиссия).

В настоящее время в литературе нет четких понятий и определений ремиссии эпилепсии, что вызывает определенные трудности, особенно в вопросах диагностики.

Проведенные нами сопоставления результатов клинико-электроэнцефалографических и психологических исследований у больных в стадии стойкой ремиссии припадков свидетельствуют о том, что диагностический процесс у этой категории бальных гораздо сложней, чем представляется на первый взгляд. Нормализация электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и психологических показателей значительно отстает от нормализации клинических проявлений заболевания, поэтому ремиссию эпилептических припадков еще нельзя рассматривать как ремиссию эпилептического процесса в целом, т.е. как ремиссию эпилепсии.

В основу диагностики ремиссии эпилепсии должна быть положена совокупность данных: 1) клиники; 2) ЭЭГ; 3) психологических и 4) биохимических исследований.

1. Формулируя понятие о стойкой (полной) ремиссии эпилепсии, следует сказать, что под ней мы понимаем такое состояние болезненного процесса и его компенсации, когда полностью купированы любые виды клинических пароксизмов и их предвестников, отсутствуют характерные для эпилепсии изменения на ЭЭГ, нет изменения личности и закончено лекарственное лечение.

Все остальные виды ремиссий следует рассматривать как неполные или частичные.

Изучение уровня функционирования компенсаторных систем в динамике на различных этапах стойкой (полной) ремиссии эпилепсии имеет большое значение для разработки вопросов завершения поддерживающей терапии, являющейся чрезвычайно ответственным этапом лечения эпилепсии.

2. Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предложенному способу является способ диагностики ремиссии эпилепсии путем электроэнцефалографического мониторинга и последующей обработки электроэнцефалограммы, включающий контроль за пароксизмальной активностью (“Восстановительная терапия больных эпилепсией”. Обоснование, методы лечения /Под ред. С.А.Громова. - СПб, НИПИ им. В.М.Бехтерева, 1993 г., стр.80-99). [1]. Недостатком известного способа являются ограниченные возможности диагностики стойкой ремиссии эпилепсии.

Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение, заключается в повышении точности диагностики стойкой ремиссии заболевания.

Указанный технический результат достигается тем, что в способе диагностики ремиссии эпилепсии путем электроэнцефалографического мониторинга и последующей обработки электроэнцефалограммы, включающей контроль за пароксизмальной активностью, согласно изобретению дополнительно в период отсутствия припадков проводят психологическое обследование больного, включающее изучение особенностей когнитивных функций, самооценки, эмоционального реагирования, системы отношений, и биохимическое исследование, включающее определение содержания эндогенного конвульсанта - кинуренина, при этом при снижении индекса пароксизмальной активности практически до нулевых значений, положительной динамике психологических показателей и приближения большинства из них к психологическим показателям здоровых лиц, а также при снижении показателей концентрации кинуренина в крови больного до 87,6±5,7 мкг% диагностируют стойкую ремиссию эпилепсии.

Для оценки изменений ЭЭГ использован количественный метод оценки пароксизмальных изменений на ЭЭГ - метод вычисления "индекса пароксизмальности" (ИП), под которым подразумевается отношение суммарной величины всех пароксизмов к определенному отрезку времени на электроэнцефалографической кривой, выраженное в процентах. Для сравнительной оценки пароксизмальных изменений при повторных ЭЭГ-исследованиях вычислялся показатель динамики пароксизмальной активности (ПДПА), т.е. разность между значениями ИП исходной ЭЭГ и ИП ЭЭГ, записанной в процессе лечения.

ЭЭГ-исследования проводилось на 15-канальном чернильно-пишущем электроэнцефалографе фирмы “Альвар-Электроник” (Франция), а также на 16-канальных электроэнцефалографах “ЭЭГУ 16-0,2” (Россия) и “Орион ЕМ” (Венгрия). Регистрация биоэлектрической активности коры головного мозга осуществлялось с симметричных участков лобных, центральных, нижнецентральных, теменных, нижнетеменных, передневисочных и затылочных областей. Для количественной оценки пароксизмальных изменений на ЭЭГ был использован метод вычисления “индекса пароксизмальности” (ИП). Для сравнительной оценки пароксизмальных изменений при повторных ЭЭГ-исследованиях вычислялся показатель динамики пароксизмальной активности (ПДПА), т.е. разность между значениями ИП исходной ЭЭГ и ИП следующей ЭЭГ. [1].

Анализируя данные ЭЭГ-исследований, полученные при наблюдении в процессе длительного, многолетнего лечения больных, мы пришли к заключению, что ремиссия заболевания характеризуется компенсаторной реорганизацией ЭЭГ.

В табл. 1 представлены данные динамики ЭЭГ-показателей (в %) у больных эпилепсией в процессе ремиссии припадков.



Результаты исследования свидетельствуют о том, что в процессе становления ремиссии (ремиссия 2-3 года) и при последующем увеличении ее сроков до 4-5 лет (стойкая многолетняя ремиссия припадков) наблюдаются статистически достоверная нормализация показателей ЭЭГ, при этом наиболее существенным критерием устойчивости ремиссии является уменьшение значений индекса пароксизмальности до близких к нулевым (0,8±0,4).

Нормализация ИП в процессе ремиссии припадков является основным объективизирующим критерием при постановке и решении важнейшего вопроса терапевтической тактики - обоснованности завершения поддерживающей противоэпилептической терапии.

3. Кроме электроэнцефалографического контроля больным в период отсутствия припадков проводилось психологическое обследование, включающее изучение особенностей когнитивных функций, самооценки, эмоционального реагирования и системы отношений. Положительная динамика психологических показателей, в свою очередь, свидетельствует о восстановлении компенсаторно-защитных механизмов мозга.

Клиническое экспериментально-психологическое обследование больных эпилепсией целесообразно начинать с изучения особенностей когнитивных функций (памяти, внимания, умственной работоспособности), т.е. тех функций, на ослабление которых наиболее часто они жалуются. Кроме того, мы изучаем интегральные характеристики интеллекта, особенностей эмоционального реагирования, системы отношений и самооценки.

Результаты психологической диагностики имеют числовое выражение и носят вероятностно-статистический характер, при их обобщении применимы математические методы: уровневый, корреляционный, факторный и др. виды анализа, выполняемые с помощью ЭВМ.

При необходимости проводилась психокоррекционная работа.

Проведенные исследования показали, что ремиссия припадков сопровождается положительными сдвигами в сфере самооценки своего состояния, отношения к своему заболеванию и лечению.

Если в период выраженных пароксизмальиых проявлений больные отмечают у себя такие качества, как неуверенность в себе, нерешительность, отсутствие самостоятельности, наличие повышенной раздражительности и эмоциональной возбудимости, то при ремиссии припадков эти же больные характеризовали себя как людей, уверенных в своих силах и возможностях. Они приобрели большую самостоятельность, решительность, способность к более продуктивному общению с окружающими.

В табл. 2 представлены результаты исследования памяти, внимания, темпа умственной работоспособности у больных до прекращения припадков, в период стойкой ремиссии.



Из таблицы следует, что показатели психической деятельности у больных с ремиссией припадков значительно лучше, чем в исходном периоде, и приближаются к показателям здоровых лиц. Так больные с ремиссией припадков почти не отличаются от здоровых лиц по темпу умственной работоспособности, измеряемому временем выполнения корректурной пробы (632,4±63,6 секунды в период ремиссии и 604,5±52,8 секунды у здоровых лиц). У больных с ремиссией припадков и здоровых лиц не получено достоверных различий по уровню устойчивости активного внимания, оцениваемого количеством ошибок, допущенных в корректурной пробе, но имеется достоверное улучшение по сравнению с больными без ремиссии припадков.

Объем кратковременной слухоречевой и зрительной памяти у больных в период становления ремиссии припадков достоверно ниже, чем у здоровых лиц (р=0,01), но почти не отличается от показателей больных в период продолжения приступов, особенно по результатам обследования методикой “запоминания 10 слов”. То есть выраженного улучшения памяти у больных в период становления ремиссии не выявлено.

У больных в стадии стойкой ремиссии припадков психологические исследования проводились в динамике с интервалом 1/2-2 года по мере увеличения длительности ремиссии. В табл. 3 представлены результаты исследования памяти, внимания и умственной работоспособности у больных эпилепсией в динамике при увеличении стадии ремиссии.



С увеличением срока ремиссии происходит постепенное улучшение таких характеристик психической деятельности, как темп умственной работоспособности, оцениваемый временем выполнения корректурной пробы, зрительно-моторной координации и зрительной памяти, исследуемых с помощью теста визуальной ретенции.

Результаты исследования, полученные с помощью личностного опросника в динамике при увеличении длительности ремиссии, как видно из табл. 4, демонстрируют достаточную стабильность психических проявлений как в сфере интеллектуально-мнестической деятельности, так и эмоционального реагирования.



Результаты повторных психологических исследований показали, что у больных в процессе становления стойких ремиссий припадков психологические показатели стабилизируются и имеют тенденцию к нормализации.

При этом улучшение психологических показателей коррелирует с улучшением клинического состояния больного и положительной динамикой на ЭЭГ - уменьшение количества медленных воли и нарастанием альфа-ритма, наряду с уменьшением индексов пароксизмальной активности. Таким образом, при стойкой ремиссии припадков происходит улучшение или стабилизация психического состояния.

Повторные психологические исследования в период стойкой ремиссии проводят с интервалом от 1/2 до 2 лет.

4. Важным этапом диагностики ремиссии эпилепсии является биохимическое исследование содержания эндогенного конвульсанта кинуренина.

В организме человека имеется система, включающая эндогенные конвульсанты (кинуренин - К, хинолиновая кислота ХК) и эндогенные антиконвульсанты (серотонин - С). Дисбаланс этой системы может приводить к увеличению количества эндогенных конвульсаитов и вызывать патологическое состояние, которое приводит вначале к повышению судорожной готовности, а затем - к возникновению судорог.

У больных эпилепсией снижено содержание антиконвульсанта - С. В последнее десятилетие выявлено судорожное действие кинуренина - К. Однако роль К в патогенезе эпилепсии и в становлении ремиссии изучена недостаточна.

Установлено повышение содержания К в плазме крови у больных эпилепсией. В то же время уменьшение его уровня в крови может служить хорошим прогностическим признаком в отношении благоприятного течения заболевания. При подтверждении этот факт может являться одним из критериев (наряду с клиническими, электроэнцефалографическим и психологическим), с учетом которого можно судить о регрессе эпилептического процесса на уровне нейрохимических механизмов.

Результаты исследования содержания кинуренина в плазме крови у больных эпилепсией в разные периоды заболевания и у контрольной группы приведены в табл. 5.



У больных со стойкой ремиссией припадков содержание кинуренина в плазме крови составило 88,9±6,4 мкг%.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что уровень К в крови может быть прогностическим показателем эффективности терапии эпилепсии и одним из тестов для диагностики стойких ремиссий заболеваний, по которому можно косвенно судить о степени судорожной готовности мозга и регрессе эпилептического процесса на уровне нейрохимических механизмов.

Нормализация содержания К при ремиссии эпилепсии может служить дополнительным критерием стабильности компенсаторных механизмов мозга и использоваться наряду с клиническими, электроэнцефалографическим и психологическим критериями при решении вопроса о практическом выздоровлении от эпилепсии и отмене противоэпилептической терапии.

Изучение уровня функционирования компенсаторных систем в динамике на различных этапах стойкой ремиссии эпилепсии имеет большое значение для разработки вопросов поддерживающей терапии.

Однако, поскольку завершение поддерживающей терапии является чрезвычайно ответственным этапом лечения эпилепсии, только постоянного ЭЭГ-контроля недостаточно, необходимы более полные клинические, нейрофизиологические и биохимические обследования, совокупность которых даст основания для отмены противоэпилептической терапии у больных в период стойкой ремиссии заболевания (5-6 лет).

У больных со стойкой ремиссией данные ЭЭГ могут быть использованы не только как один из критериев степени компенсации эпилептического процесса, но и для решения вопроса о расширении социально-трудовых рекомендаций. Изучение уровня функционирования компенсаторных систем в динамике на разных этапах стойкой ремиссии эпилепсии имеет большое значение для разработки вопросов поддерживающей терапии и последующей ее отмены (ремиссия - 5,9±0,6 лет).

Основанием для отмены противоэпилептической терапии является снижение индекса пароксизмальности (ИП) до практически нулевых значений.

Осуществление способа диагностики ремиссии эпилепсии поясняется примером.

Пример

Больная И. (25 лет) страдает эпилепсией с редкими судорожными припадками. На исходной ЭЭГ биоэлектрическая активность головного мозга представлена в затылочных областях регулярным, заостренным, неустойчивым по амплитуде (25-50 мкВ) альфа-ритмом частотой 10,5-11,0 Гц (индекс 79,3%). Альфа-ритм перемежается нерегулярными медленными тета- (индекс 10,1%) и дельта-волнами (индекс 27%) умеренной амплитуды. Во всех отведениях регистрируются многочисленные острые волны с некоторым преобладанием их в области левого полушария. Имеются выраженные пароксизмальные изменения электрической активности мозга в виде частых генерализованных билатерально-синхронных вспышек острых и медленных волн, единичных комплексов острая - медленная волна. ИП фоновой ЭЭГ - 55,6%. Гипервентиляция значительно усиливает выраженность пароксизмальных изменений: ИП в течение второй минуты - 80%. Пароксизмальные изменения медленных тета-волн в сочетании с единичными комплексами пик - медленная волна. Таким образом, наблюдаются выраженные изменения электрической активности головного мозга, характеризующиеся дизритмией медленного типа, явлениями ирритации коры, пароксизмальными изменениями ЭЭГ.

Осмотр медицинского психолога

При первичном психологическом исследовании у пациентки были обнаружены следующие особенности когнитивной и эмоциональной сферы: ослабление кратковременной слухоречевой памяти (за 5 предъявлении ряда из 10 слов правильно воспроизводит 32 слова), при относительной сохранности зрительной памяти (из 10 предъявленных для запоминания карточек теста визуальной ретенции правильно зарисовывает 7); умеренное замедление темпа умственной работоспособности, измеряемое временем выполнения цифровой корректурной пробы (736 секунд); снижение фона настроения (шкальная оценка по шкале 2 опросника MMPI - 79); снижение уровня коммуникабельности и усиление социальной интроверсии (показатель по одноименной шкале MMPI - 63).

Содержание кинуренина в плазме крови больной И. на этом этапе исследования составило 127 мкг %.

Больной была подобрана оптимальная доза антиконвульсантов и припадки прекратились. Проведенное в этот период повторное ЭЭГ-обследование установило, что фоновая активность характеризуется регулярным, несколько заостренным, неустойчивым по амплитуде (25-55 мкВ) альфа-ритмом частотой 10 Гц (индекс 77,5%), медленными тета- (индекс 8,3%) и дельта-волнами (индекс 8,7%), большим количеством острых потенциалов. Пароксизмальные изменения фоновой ЭЭГ характеризуются редкими генерализованными гиперсинхронными билатеральными вспышками единичных острых медленных волн, альфа-выбросами с непостоянным акцентом на области левого полушария. ИП фоновой ЭЭГ - 2,8%. При гипервентиляции во всех отведениях появляется значительное количество полиморфных медленных волн, регистрируются генерализованные разряды медленных волн, преимущественно тета-диапазона, в сочетании с комплексами пик - волна, острая - медленная волна, ИП в течение второй минуты 43,3%, По сравнению с первой ЭЭГ имеется положительная динамика, хотя пароксизмальная активность сохраняется.

Содержание кинуренина в плазме крови - 116 мкг%.

Через 8 мес. После прекращения припадков больной сделана контрольная ЭЭГ, на которой отмечена положительная динамика по сравнению с предыдущей, пароксизмальные изменения фоновой активности представлены единичными генерализованными разрядами острых волн, альфа-выбросами несколько повышенной относительно фона амплитуды без отчетливого регионарного преобладания. ИП фоновой ЭЭГ - 2,2%. ИП при гипервентиляции в течение второй минуты составил 21,1%.

Консультация медицинского психолога

При повторном психологическом исследовании на фоне прекращения припадков обнаружено изменение ряда психологических показателей. Так, происходит некоторое ускорение темпа умственной работоспособности (время выполнения цифровой корректурной пробы сокращается и составляет 685 секунд), повышается фон настроения и улучшаются коммуникативные возможности (снижаются показатели по шкалам “2” и “0” личностного опросника MMPI соответственно до шкальных оценок 65 и 58).

Содержание кинуренина в плазме крови - 98 мкг%.

ЭЭГ, проведенную через 3,5 года после последнего припадка, можно расценивать как вариант нормы. Пароксизмальная активность отсутствует.

Консультация медицинского психолога

При длительном наблюдении у пациентки обнаружена стабилизация психологических показателей на фоне стойкой ремиссии припадков.

Содержание кинуренина в плазме крови составило 89 мкг%, что соответствует вариантам нормы.

Таким образом, психологическая диагностика на разных стадиях эпилептогенеза и ремиссии эпилептических припадков позволяет глубже понять механизмы образования и регресса изменений личности у больных эпилепсией.

На основании клинических денных (стойкая ремиссия припадков 3,5 лет), нормализации показателей ЭЭГ и содержания кинуренина в плазме крови принято решение о целесообразности постепенного завершения поддерживающей противоэпилептической терапии, сокращении суточной дозы антиконвульсантов на 1/3.

Настоящее изобретение позволяет повысить точность диагностики стойкой ремиссии заболевания.

Предложенный нами способ был апробирован в НИПНИ им. В.М.Бехтерева на отделении эпилепсии. 



ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


Способ диагностики ремиссии эпилепсии, включающий регистрацию биоэлектрической активности коры головного мозга и определение показателя динамики пароксизмальной активности, отличающийся тем, что в период отсутствия припадков дополнительно проводят психологическое обследование, включающее исследование когнитивных функций, самооценки, эмоционального реагирования и системы отношений, а также определяют содержание кинуренина в плазме крови и при снижении индекса пароксизмальной активности практически до нулевых значений, положительной динамике и стабильности психических проявлений, снижении концентрации кинуренина до (87,65,7) мкг% диагностируют стойкую ремиссию эпилепсии.