НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ МИРТАЗАПИНА И АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ

НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ МИРТАЗАПИНА И АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ


RU (11) 2222330 (13) C2

(51) 7 A61K31/55, A61P25/18 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 99122597/14 
(22) Дата подачи заявки: 1998.03.25 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1998.03.25 
(31) Номер конвенционной заявки: 97200881.7 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1997.03.27 
(33) Страна приоритета: EP 
(31) Номер конвенционной заявки: 97202785.8 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1997.09.11 
(33) Страна приоритета: EP 
(43) Дата публикации заявки: 2001.09.10 
(45) Опубликовано: 2004.01.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: WOLFERSDORF M., et. al. "Paroxetinc as antidepressant in combined antidepressant - neuroleotic therapy in delusional depression: observation of clinical use", Pharmacopsychiatry, 1995, Mar; 28(2): 56-60. RU 2062114 С1, 20.06.1996. RU 2075479 С1, 20.03.1997. WO 9402138 А, 03.02.1994. NUTTD. "Mirtazapine: pharmacology in relation to adverse effects". -Acta Psychiatr Scand Suppl. 1997, 391: 31-37. 
(72) Автор(ы): БРУККАМП Христофорус Луи Эдуард (NL); БЕРЕНДСЕН Херманус Хенрикус Герардус (NL); ПИНДЕР Роджер Мартин (NL) 
(73) Патентообладатель(и): АКЦО НОБЕЛЬ Н.В. (NL) 
(74) Патентный поверенный: Егорова Галина Борисовна 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 1999.10.27 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: EP 98/01920 (25.03.1998) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 98/43646 (08.10.1998) 
Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Б.Спасская, 25, стр.3, ООО "Юридическая фирма Городисский и Партнеры", пат.пов. Н.Г. Лебедевой 

(54) НОВЫЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ КОМБИНАЦИИ МИРТАЗАПИНА И АНТИПСИХОТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ПСИХОТИЧЕСКИХ РАССТРОЙСТВ 

Изобретение относится к области медицины, а именно к психиатрии. Для лечения психотических расстройств используют комбинацию препаратов, включающую миртазапин и антипсихотический агент в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Способ позволяет повысить эффективность лечения за счет снижения дозировки антипсихотических средств для достижения такого же антипсихотического эффекта. 4 с. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 2 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Настоящее изобретение относится к терапевтическим комбинациям миртазапина и антипсихотического средства, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные комбинации и к их применению в лечении или профилактике психотических расстройств.

Термин антипсихотическое средство включает в себя классические антипсихотические средства, которые действуют посредством блокады рецепторов допамина D2, которые часто именуются "типичными" антипсихотическими средствами или нейролептиками, и те антипсихотические средства, которые именуются "атипичными" антипсихотическими средствами. Этой атипичности был дан ряд определений, но недавно она была определена как свойство обеспечения эффективности, одинаковой с эффективностью признанных антипсихотических средств, в то же самое время вызывая меньше экстрапирамидальных побочных эффектов (Meltzer H.Y. Br. J. Psychiatry, 1996, 168 Suppl. 129:23-31). Примеры таких типичных и типичных антипсихотических средств включают в себя ацепромазин, хлорпроэтазин, хлорпромазин, циамемазин, флуопромазин, метотримепразин, промазин, мезоридазин, перициазин, пиперацетазин, пипотиазин, сульфоридазин, тиоридазин, ацетофеназин, карфеназин, диксиразин, флуфеназин, перазин, перфеназин, прохлорперазин тиопропазат, тиопроперазин, трифлуперазин, хлорпротиксен, флупентиксол, тиотиксен, зуклопентиксол, бенперидол, бромперидол, дроперидол, флуанизон, галоперидол, мелперон, моперон, пипамперон, спиперон, тимиперон, трифлуперидол, флуспирилен, пенфлуридол, пимозид, амисульприд, раклоприд, ремоксиприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд, молиндон, оксипертин, клозапин, локсапин, рисперидон, оланзапин, сертиндол, кветиапин и зипрасидон.

К настоящему времени было установлено, что введение миртазапина, который является одним из самых новых антидепрессантных средств и был раскрыт в патенте США 4062848, в комбинации с антипсихотическим средством способно усилить антипсихотический эффект указанного антипсихотического средства.

Признаком настоящего изобретения является то, что применение таких лекарственных комбинаций усилит эффект антипсихотического средства, применение которого предполагается, и поэтому позволяет использовать меньшие количества антипсихотического средства, применение которого предполагается, и, кроме того, поэтому обеспечивает возможность лучшего управления связанными с лекарственным препаратом токсичностью и побочными эффектами.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящее изобретение, как описано выше, обеспечивает комбинацию, содержащую миртазапин и антипсихотическое средство. Предпочтительно комбинация включает в себя миртазапин.

Следует понимать, что настоящее изобретение также содержит производные миртазапина и антипсихотических средств. Такие производные включают в себя их фармацевтически приемлемые соли. Подходящие соли включают в себя соли присоединения кислот, например хлористоводородной, фумаровой, малеиновой, лимонной или янтарной кислоты, причем эти кислоты упомянуты только в качестве иллюстрации и без подразумеваемого ограничения.

Далее комбинации миртазапина и антипсихотического средства могут здесь именоваться комбинациями согласно изобретению.

Следует понимать, что соединения комбинации могут вводиться одновременно или в одной и той же, или в другой фармацевтической комбинации или последовательно. Если имеет место последовательное введение, отсрочка в введении второго активного ингредиента не должна быть такой, чтобы была утрачена выгода благоприятного эффекта комбинации активных ингредиентов.

Настоящее изобретение, кроме того, обеспечивает комбинации согласно изобретению для применения при лечении, более конкретно в лечении или профилактике психотических расстройств, таких как шизофрения, маниакальный синдром, повышенная активность, токсикомания, рвота и расстройства, подобные шизофрении.

Настоящее изобретение, кроме того, включает в себя лечение животного, например млекопитающего, включая человека, страдающего или подверженного заболеванию психотическим расстройством, включая любое из упомянутых выше расстройств, которое включает в себя введение эффективного количества комбинации согласно изобретению.

Еще одним признаком настоящего изобретения является способ уменьшения количества антипсихотического средства, требуемого для создания антипсихотического эффекта у животного, который включает в себя лечение указанного животного терапевтически эффективным количеством комбинации согласно настоящему изобретению.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение миртазапина в производстве лекарственного препарата для одновременного или последовательного введения с антипсихотическим средством для лечения и/или профилактики психотического расстройства. Следует понимать, что антипсихотическое средство может использоваться в производстве указанного выше лекарственного препарата для одновременного или последовательного введения с миртазапином.

Введение антипсихотического средства в комбинации с миртазапином обеспечивает возможность снижения дозировки антипсихотического средства для достижения такого же антипсихотического эффекта. Дозировка антипсихотического средства может быть снижена на 25-90%, например 40-80%, а обычно на 50-70%.

Уменьшение требуемого количества антипсихотического средства будет зависеть от количества введенного миртазапина. Обычно используемая доза миртазапина представляет собой дозу, описанную ниже.

Количество комбинации миртазапина и антипсихотического средства, требуемое для того, чтобы обеспечить благоприятный эффект, конечно, будет варьировать и в конечном счете будет определяться по усмотрению лечащего врача. Факторы, которые следует учитывать, включают в себя путь введения и природу композиции, массу тела, возраст и общее состояние животного, а также природу и тяжесть заболевания, подлежащего лечению.

В целом подходящая доза миртазапина для введения человеку будет заключена в диапазоне от 0,01 до 30 мг/кг массы тела реципиента в 1 сут, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 5 мг/кг массы тела в 1 сут и наиболее предпочтительно - в диапазоне от 0,3 до 1,0 мг/кг массы тела в 1 сут.

Подходящая доза антипсихотического средства будет заключена в диапазоне от 0,001 до 25 мг/кг массы тела реципиента в 1 сут, предпочтительно в диапазоне от 0,1 до 10 мг/кг массы тела в 1 сут и наиболее предпочтительно - в диапазоне от 0,25 до 5 мг/кг массы тела в 1 сут.

Компоненты комбинация, которые могут именоваться активными ингредиентами, могут обычным образом вводиться для лечения животного, например млекопитающего, включая человека.

Хотя возможно введение активных ингредиентов в виде неочищенного химического продукта, предпочтительно представить их в виде фармацевтической композиции. Фармацевтические композиции согласно изобретению содержат комбинацию согласно изобретению совместно с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями и, необязательно, другими терапевтическими средствами. Носитель (носители) должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и не вредным для реципиента. Когда отдельные компоненты комбинации вводятся отдельно, каждый из них в целом представлен в виде фармацевтической композиции.

Комбинация миртазапина и антипсихотического средства может для удобства быть представлена в виде фармацевтической композиции в стандартной лекарственной форме. Удобная стандартная лекарственная форма содержит активные ингредиенты в количествах от 0,1 мг до 1 г каждый, например от 5 мг до 100 мг. Обычно стандартные дозировки могут, например, содержать от 5 до 50 мг, предпочтительно 10 мг миртазапина.

В настоящее время фармацевтические композиции чаще назначаются пациенту в "упаковках для пациентов", содержащих полный курс лечения в одной упаковке, обычно блистерной упаковке. Упаковки для пациентов имеют преимущество над традиционными прописями, при которых фармацевт выделяет отпуск фармацевтического средства для одного пациента из оптового снабжения, в том, что пациент всегда имеет доступ к вкладышу упаковки, содержащемуся в упаковке для пациента, обычно отсутствующему в традиционных прописях. Было показано, что включение вкладыша упаковки улучшает соблюдение пациентом предписаний психиатра.

Следует понимать, что прием комбинации изобретения посредством одиночной упаковки для пациента или упаковок для пациента каждой композиции со вкладышем упаковки, инструктирующим пациента о правильном использовании изобретения, является желательным дополнительным признаком этого изобретения. Подходящими стандартными дозировками миртазапина являются, например, дозы от 5 до 50 мг и подходящими стандартными дозировками, содержащими антипсихотическое средство, являются дозы от 0,1 до 100 мг.

В соответствии еще с одним аспектом изобретения обеспечивается упаковка для пациента, включающая, по меньшей мере, один активный ингредиент комбинации изобретения и информационный вкладыш, содержащий инструкции по применению комбинации изобретения.

В соответствии с другим аспектом изобретение обеспечивает двойную упаковку, включающую в себя в сочетании для отдельного введения и миртазапин, и антипсихотическое средство. Композиции включают в себя таковые, пригодные для перорального, ректального, интраназального, местного (включая трансдермальное, буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и внутрикожное) введения. Композиции могут быть получены с помощью любых способов, хорошо известных в области фармации, например, с использованием способов, таких как способы, описанные в работе Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed. . Mack Publishing Company, 1990, см., в частности, часть 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Такие способы включают в себя этап обеспечения ассоциации активного ингредиента с носителем, который составляет один или более добавочных ингредиентов. Такие добавочные ингредиенты включают в себя такие обычно используемые в этой области ингредиенты, как наполнители, связывающие вещества, разбавители, разрыхлители, смазывающие вещества, красители, ароматизирующие средства и смачивающие средства.

Композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных лекарственных форм, таких как пилюли, таблетки или капсулы, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии. Активный ингредиент может также присутствовать в виде болюса или пасты или может содержаться внутри липосом.

Композиции для ректального введения могут быть представлены в виде суппозитория или клизмы.

Подходящие композиции для парентерального введения включают в себя стерильный водный и не водный раствор для инъекций. Композиции могут быть представлены в контейнерах со стандартной дозой или множественными дозами, например в виде запаянных флаконов или ампул, и могут храниться в лиофилизированном состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например воды, перед использованием.

Композиции, пригодные для введения с помощью интраназальной ингаляции, включают в себя пыль в виде мельчайших частиц или туманов, которые могут создаваться посредством герметизированных аэрозольных баллончиков, распылителей или порошковдувателей.

Соединения комбинация согласно изобретению могут быть получены обычным образом. Миртазапин может быть получен с использованием способов, описанных в патенте США 4062843.

Антипсихотические средства могут быть получены с помощью способов, известных в химической литературе. Например, галоперидол может синтезироваться с использованием способов, описанных в патенте США 3438991.

Следующие примеры предназначены только для иллюстрации и ни в коей мере не имеют намерения ограничить диапазон притязаний изобретения.

Взаимодействие миртазапина с нейролептическим соединением галоперидолом оценивали в исследовании карабканья вверх при использовании апоморфина. Было обнаружено, что влияние галоперидола на вызванное апоморфином поведение в виде карабканья вверх усиливалось миртазапином.

Введение агониста допамина апоморфина вызывает у мышей особое двигательное поведение, состоящее главным образом в поднятии головы или карабканьи вверх по стенкам клетки. Это поведение вызвано стимуляцией допаминовых рецепторов в полосатом теле, потому что оно подавляется после коагуляции этой структуры и стимулируется, когда рецепторы в этой области делаются повышенно чувствительными с помощью предварительной обработки б-гидроксидопамином или галоперидолом. Повреждения прилегающего ядра не изменяли поведение в виде карабканья вверх. Этому поведению в виде карабканья вверх, вызванному апоморфином, антагонистически противодействуют антипсихотические средства, включая клозапин и сульпирид (Protais et al., 1976; Costetin et al., 1975; Von Voigtlander et al., 1975; Puech et al., 1978; Costall et al., 1978).

Теперь предоставляются данные о том, как одновременное лечение новым антидепрессантом миртазапином влияет на ингибирование галоперидолом вызванного апоморфином поведения в виде карабканья вверх.

Материалы и методы

Использованный метод исследования описан в работе Protais et al., 1976. Вызванное апоморфином поведение в виде карабканья вверх у мышей: простое исследование для изучения рецепторов допамина в полосатом теле. Психофармакология 50: 1-6. Использовались мыши-самцы (CrL:CD-l(IcR)BR, полученные в Charles River, Germany или в Harlan. OLAC UK) с массой тела 21-25 г. Группам по 10 мышей каждая подкожно (п/к) одновременно вводили плацебо или миртазапин и дозу галоперидола или рисперидона. Через 30 мин всем мышам вводили п/к апоморфин в дозе 1 мг/кг или 0,75 мг/кг. Сразу после инъекции апоморфина их отдельно помещали в цилиндр из проволочной сетки (диаметром 12 см, высотой 14 см). Затем на 10 и 20 мин поведение мышей в виде карабканья вверх оценивали в баллах следующим образом: 4 лапы на полу = 0; 1 или 2 лапы, держащиеся за стенку = 1; 3 или 4 лапы, держащиеся за стенку = 2. На 10 и 20 мин для каждой мыши рассчитывали общую оценку наблюдений в баллах и определяли среднюю оценку в баллах для каждой группы лечения. Средняя оценка в баллах контрольной группы должна быть, по меньшей мере, 2,0 (максимальная возможная оценка в баллах составляет 4,0). Показание значимости различий исследуется с помощью двухстороннего критерия Yatcs.

Результаты и обсуждение

Результаты эксперимента с галоперидолом показаны на фиг.1. Средняя оценка в баллах группы плацебо стандартная ошибка средней (m) составила 3,350,20. Средние оценки в баллах после введения галоперидола в дозах 22 и 46 мкг/кг составили соответственно 3,20,33 и 2,60,37. Ингибирование галоперидолом поведения в виде карабканья вверх дозозависимо усиливалось, если мышам одновременно вводили миртазапин (1 и 10 мг/кг). Результаты эксперимента с использованием только миртазапина показали, что миртазапин в дозе до 22 мг/кг не влиял на вызванное апоморфином поведение в виде карабканья; см. фиг.2.

Результаты экспериментов с рисперидоном и кветиапином представлены в табл. 1 и 2.

Фиг. 1.

Влияние миртазапина на вызванное апоморфином (1 мг/кг) поведение в виде карабканья вверх у мышей. Проводили п/к инъекцию миртазапина за 30 мин до апоморфина. *р < 0,05 при сравнении с лечением плацебо.

Фиг.2.

Влияние лечения галоперидолом и галоперидолом + миртазапином на вызванное апоморфином (1 мг/кг) поведение в виде карабканья вверху мышей. *р < 0,05; ** р < 0,01; *** р < 0,001 при сравнении с группой, получавшей плацебо + плацебо. 0р < 0,05; 00р < 0,01 при сравнении с группой, получавшей плацебо + галоперидол. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Фармацевтическая композиция для лечения психотических расстройств, содержащая комбинацию, включающую в себя миртазапин и антипсихотический агент в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где антипсихотический агент выбран из ацепромазина, хлорпроэтазина, хлорпромазина, циамемазина флуопромазина, метотримепразина, промазина, мезоридазина, перициазина, пиперацетазина, пипотиазина, сульфоридазина, тиоридазина, ацетофеназина, карфеназина, диксиразина, флуфеназина, перазина, перфеназина, прохлорперазина тиопропазата, тиопроперазина, трифлуперазина, хлорпротиксена, флупентиксола, тиотиксена, зуклопентиксола, бенперидола, бромперидола, дроперидола, флуанизона, галоперидола, мелперона, моперона, пипамперона, спиперона, тимиперона, трифлуперидола, флуспирилена, пенфлуридола, пимозида, амисульприда, раклоприда, ремоксиприда, судьпирида, сультоприда, тиаприда, молиндона, оксипертина, клозапина, локсапина, рисперидона, оланзапина, сертиндола, кветиапина и зипрасидона.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где антипсихотический агент выбран из ацепромазина, хлорпрометазина, хлорпромазина, циамемазина флуопромазина, метотримепразина, промазина, мезоридазина, перициазина, пиперацетазина, пипотиазина, сульфоридазина, тиоридазина, ацетофеназина, карфеназина, диксиразина, флуфеназина, перазина, перфеназина, прохлорперазина тиопропазата, тиопроперазина, трифлуперазина, хлорпротиксена, флупентиксола, тиотиксена, зуклопентиксола, бенперидола, бромперидола, дроперидола, флуанизона, галоперидола, мелперона, моперона, пипамперона, спиперона, тимиперона, трифлуперидола, флуспирилена, пенфлуридола, пимозида, амисульприда, раклоприда, ремоксиприда, судьпирида, сультоприда, тиаприда, молиндона, оксипертина, клозапина, локсапина, рисперидона, оланзапина.

4. Способ лечения психотического расстройства у животного, включающий в себя лечение указанного животного терапевтически эффективным количеством фармацевтической композиции по любому из пп.1-3.

5. Применение миртазапина в качестве средства, обеспечивающего возможность снижения дозировки антипсихотического средства для достижения такого же антипсихотического эффекта.

6. Набор для использования пациентом, включающий в себя миртазапин и антипсихотический агент.