СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПСИИ У ПАЦИЕНТОВ С ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИЕЙ БОЛЕЗНИ

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПСИИ У ПАЦИЕНТОВ С ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИЕЙ БОЛЕЗНИ


RU (11) 2189776 (13) C1

(51) 7 A61B5/0476 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 2001108224/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.03.28 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.03.28 
(45) Опубликовано: 2002.09.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: RU 2156607 С1, 27.09.2000. RU 2115931 С1, 20.07.1998. RU 9810688 А2, 10.02.2000. 
(71) Заявитель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева 
(72) Автор(ы): Громов С.А.; Хоршев С.К.; Корсакова Е.А. 
(73) Патентообладатель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М.Бехтерева 
Адрес для переписки: 193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, 3, НИПИ институт им. В.М.Бехтерева, патентно-информационный отдел, Н.Ю.Алексеевой 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ И ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РАЗВИТИЯ ЭПИЛЕПСИИ У ПАЦИЕНТОВ С ДОКЛИНИЧЕСКОЙ СТАДИЕЙ БОЛЕЗНИ 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано как метод выявления скрытого эпилептогенеза. Регистрируют электроэнцефалограмму в состоянии пациента пассивного бодрствования. Методом кросскорреляционного анализа обрабатывают фрагменты ЭЭГ длительностью не более одной минуты, которые не содержат пароксизмальной активности. Получают коэффициенты кроскорреляций (ККр) альфа-активности между отведениями левой лобной и левой затылочной областей. Полученные значения ККр в пределах от -1,00 до -0,35 свидетельствуют о здоровье пациента, при значениях ККР от -0,34 до 0,00 диагностируют доклиническую стадию эпилепсии, а при значениях ККр от 0,01 до 1,00 - клиническую стадию эпилепсии. Способ позволяет повысить точность диагностики развития эпилепсии. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано как метод выявления скрытого эпилептогенеза, дающий возможность оценивать степень его компенсированности или подвижности, позволяющий улучшить диагностику эпилепсии на ее доклинической стадии.

В данном изобретении речь идет о трех пароксизмальных состояниях:

1) случайно выявляемой спонтанной пароксизмальной активности на электроэнцефалограмме (ЭЭГ); 2) об одном судорожном припадке без изменений на ЭЭГ и 3) о фебрильных судорогах у детей.

Практическому врачу в таких случаях кроме диагностики приходится принимать решение о необходимости назначения лечения. Отсутствие научной трактовки и единой врачебной тактики в отношении отмеченных фактов отрицательно сказывается на работе врача и соответственно эффективности проводимой терапии.

Поэтому неизбежно встает вопрос о возможности существования скрытого, клинически не проявляемого периода эпилепсии, протекающего в зависимости от компенсаторных возможностей организма с разной скоростью сначала на биохимическом, а затем и ультраструктурном уровнях изменений клетки. Подобное отмечается при инкубационном периоде инфекционного заболевания и соответствует бессимптомному начальному течению многих болезней.

Изучению эпилепсии и ее этиопатогенезу посвящено значительное количество работ [1, 2, 3], чего нельзя сказать о периоде, предшествующему ей, то есть о стадии предболезни. В литературе иногда появляются статьи, в которых делаются попытки выяснить причину наличия на ЭЭГ спонтанной пароксизмальной активности при отсутствии припадков или других симптомов эпилепсии (изменения личности и др.), но чаще всего убедительного решения вопроса не приводится. Н. П.Бехтерева с соавт. [4], выдвигая концепцию об устойчивом патологическом состоянии при болезнях мозга, приходит к заключению, что при поражении головного мозга приспособление происходит не за счет восполнения недостающих звеньев, а в результате формирования нового "гомеостаза", нового устойчивого состояния, обеспечивающего оптимально возможную в условиях болезни адаптацию к среде. По ее мнению стабильность устойчивого патологического состояния связана с формированием соответствующей матрицы в долгосрочной памяти. Если патологический процесс прогрессирует, то в системах, обеспечивающих устойчивое патологическое состояние, вначале происходят количественные изменения. Поддерживающие реакции организма расцениваются как компенсаторные. Дальнейший прогресс болезни может быть связан с качественными перестройками и истощением компенсаторно-гиперактивных систем, т.е. декомпенсацией.

Согласно теории Г.Н.Крыжановского [5] об эпилептогенезе можно представить себе, что под влиянием эндо- или экзогенных факторов наступает эпилептизация нейронов, не достигающая стадии формирования эпилептического очага, то есть не происходит полная декомпенсация механизмов защиты мозга, и не развивается болезнь эпилепсия, а формируется устойчивое компенсированное патологическое состояние.

Компенсированное состояние может оставаться неопределенно долго и даже прогрессировать, хотя в ряде случаев под влиянием дополнительных вредностей может наступать преходящая декомпенсация в виде единственного припадка. Видимо, случайно регистрируемую спонтанную пароксизмальную активность на ЭЭГ можно отнести к этой стадии.

Попытки понять и осмыслить донозологическую стадию эпилепсии ранее уже делались. Так, В.Т.Миридонов считает, что диагностическим критерием данного этапа является период времени, прошедший от начала развития первых церебральных пароксизмов до второго неспровоцированного эпилептического припадка и составляет в среднем 1-2 года [6]. Л.Р.Зенков, объединив ряд признаков риска развития эпилепсии (всего 36) и придав каждому определенную значимость в баллах, определил группы обследуемых с максимальной и минимальной возможностью несения в себе эпилептического процесса, клинически еще не полностью оформленного [7] . К сожалению, данным исследователям не удалось визуализировать скрыто протекающий эпилептогенез, при рутинной ЭЭГ не дающий каких-либо графоэлементов, свойственных для биоэлектрической активности головного мозга больного эпилепсией.

Известно, что нормальная биоэлектрическая активность головного мозга характеризуется определенным уровнем синхронизации физиологических ритмов ЭЭГ, тогда как при эпилепсии происходит существенное усиление синхронности протекания ритмических процессов с тенденцией к увеличению амплитуды и заострению вершин биопотенциалов и, в частности, появлением гиперсинхронхронного альфа-ритма [8, 9]. Вероятно, имеются общие физиологические механизмы, лежащие в основе синхронизации альфа-ритма и гиперсинхронной эпилептической активности.

Скрыто протекающий эпилептогенез на доклинической стадии болезни также должен приводить к определенным нарушениям синхронизации ЭЭГ. Поэтому поиск новых нейрофизиологических критериев, позволяющих анализировать церебральную дисфункцию на этапе минимальных проявлений нейрональной гиперсинхронизации, имеет важное значение с точки зрения усовершенствования диагностики эпилепсии, особенно на ее доклиническом этапе, и возможности максимально раннего влияния на течение патологического процесса.

Количественные и качественные характеристики синхронизации ЭЭГ можно оценить с использованием метода корреляционного анализа, преимуществом которого является способность выявлять периодические колебания даже в том случае, когда их амплитуда во много раз меньше, чем амплитуда нерегулярных колебаний. Таким образом, применение данного метода возможно при любом типе биоэлектрической активности мозга, даже в случае недостаточной представленности альфа-ритма. Используемый нами кросскорреляционный анализ позволяет определять временные отношения двух процессов по их фазовому сдвигу и количественно оценивать степень связи или сходства двух процессов [10], в частности сонастроенность функционирования нейронов различных областей коры головного мозга, то есть выявлять особенности пространственной синхронизации ЭЭГ.

Наиболее близким к предложенному является способ диагностики и прогнозирования эпилепсии, включающий электроэнцефалографический мониторинг и последующую обработку полученной электроэнцефалограммы [11].

Недостатком известного способа является невозможность достоверного прогнозирования развития болезни у пациентов с доклинической стадией болезни, особенно в трех пароксизмальных состояниях: 1) случайно выявляемой спонтанной пароксизмальной активности на ЭЭГ; 2) одном судорожном припадке без изменений на ЭЭГ и 3) фебрильных судорогах у детей.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении надежности и достоверности прогнозирования развития эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни, преимущественно со следующими пароксизмальными состояниями: 1) случайно выявляемая спонтанная пароксизмальная активность на ЭЭГ; 2) один судорожный припадок без изменений на ЭЭГ и 3) фебрильные судороги у детей.

Этот результат достигается тем, что в способе диагностики и прогнозирования развития эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни, включающем электроэнцефалографический мониторинг и последующую обработку полученной электроэнцефалограммы, согласно изобретению обработку электроэнцефалограммы осуществляют методом кросскорреляционного анализа, при этом обрабатывают сигналы отведений левой и правой лобной (F3 и F4), центральной (С3 и С4), теменной (Р3 и Р4) и затылочной (О1 и О2) областей в состоянии пассивного бодрствования на участках, не содержащих пароксизмальной активности, при длительности рассматриваемых фрагментов не более одной минуты, и с помощью кросскорреляционного анализа оценивают характеристики выделенного из сигнала альфа-ритма (8-13 Гц) для получения коэффициентов кросскорреляций альфа-активности между выбранными отведениями, причем значения коэффициентов кросскорреляций (ККр) между сигналами отведения левой лобной области (F3) и левой затылочной области (О1), находящиеся в пределах от -1,00 до -0,35 свидетельствуют свидетельствует о здоровье пациента, при значениях ККр между F3 и О1 от -0,34 до 0,00 - доклиническая стадия эпилепсии, а значения ККр между F3 и О1 от 0,01 до 1,00 соответствуют клинической стадии болезни.

Данное исследование позволило выявить объективный показатель степени эпилептизации головного мозга на основе количественной оценки уровня синхронизации ЭЭГ в диапазоне альфа-ритма методом кросскорреляционного анализа. Такой показатель позволяет распознавать эпилептическую природу спонтанно возникающих пароксизмальных состояний, не достигающих в своих проявлениях клинического симптомокомплекса эпилепсии. Имеются в виду случайно выявляемые пароксизмальные изменения на ЭЭГ, не сопровождаемые припадками, один неспровоцированный судорожный припадок и фебрильные судороги.

Клинический материал исследования представлен группой обследуемых с доклинической стадией эпилепсии (ДСЭ), имеющих два и более фактора риска по эпилепсии высокой значимости, таких как спонтанные пароксизмальные (пароксизмоподобные) нарушения на ЭЭГ, один неспровоцированный эпилептический приступ без изменений на ЭЭГ и фебрильные судороги в раннем периоде. Наблюдаемая группа включает 114 человек (51 мужчины, 63 женщины) в возрасте от 16 до 52 лет.

Для достоверности анализа введены две контрольные группы: 1) больные эпилепсией, 2) здоровые. Анализируемые наблюдаемые должны занимать между ними как бы промежуточное положение согласно изложенному выше понятию "предболезнь".

Контрольные группы составили: 1) больные эпилепсией с клинически регистрируемыми приступами и длительностью болезни до года - 59 человек (30 мужчин, 29 женщин) в возрасте от 17 до 54 лет - клиническая стадия эпилепсии (КСЭ); 2) здоровые (волонтеры) - 30 человек (16 мужчин, 14 женщин) в возрасте от 16 до 40 лет - норма, контроль (ЗД).

Регистрация ЭЭГ производилась монополярно на многоканальном компьютерном электроэнцефалографе "Энцефалан 131-01" с наложением электродов по международной системе "10-20" и использованием референтных электродов, располагавшихся на мочках ушей. Запись осуществлялась в состоянии пассивного бодрствования, при воздействии 3-минутной гипервентиляции и ритмической фотостимуляции.

Материалом для дальнейшей обработки служили сигналы отведений F3 и F4 (левая и правая лобные области соответственно), С3 и С4 (левая и правая центральные области), Р3 и Р4 (левая и правая теменные области), О1 и О2 (левая и правая затылочные области) в состоянии пассивного бодрствования на участках, не содержащих пароксизмальной активности. Длительность рассматриваемых фрагментов ЭЭГ составляла 1 мин. Оценивались характеристики выделенного из сигнала альфа-ритма (8-13 Гц). С помощью кросскорреляционного анализа были получены коэффициенты кросскорреляций альфа-активности между выбранными отведениями. Определение степени достоверности различий усредненных показателей проводилось по уровню р<0,05 с использованием t-критерия Стъюдента.

Результаты кросскорреляционного анализа ЭЭГ в диапазоне альфа-ритма показали (табл. 1), что во всех трех группах обследуемых отмечается высокий уровень положительных корреляционных взаимосвязей между симметричными областями полушарий. Наблюдается небольшое достоверное снижение коэффициентов кросскорреляций между F3 и F4, О1 и О2 у больных с КСЭ по сравнению со здоровыми людьми.

Полученные положительные кросскорреляции альфа-ритма между соседними областями одного и того же полушария показали некоторое повышение значений коэффициентов кросскорреляций в группе с ДСЭ (предболезнь) и еще большее увеличение в группе с КСЭ (болезнь). Особенно четко усиление корреляционных взаимосвязей в процессе увеличивающейся эпилептизации головного мозга прослеживается между отведениями С3 и Р3, С4 и Р4.

Значимые межгрупповые различия по кросскорреляционным коэффициентам обнаружены между отведениями F3 и О1, F4 и О2. Причем в группе здоровых обследуемых отмечаются отрицательные корреляционные взаимосвязи в альфа-диапазоне между указанными областями (соответственно

-44,285,94 и -34,856,59), ослабевающие в группе больных с ДСЭ (-22,252,93 и -13,533,27) и приобретающие положительные значения в группе с КСЭ (21,044,13 и 16,146,02).

По результатам кросскорреляционного анализа можно говорить о сложности и неоднозначности нейрофизиологических процессов на ДСЭ. Так, выявленное небольшое снижение межполушарной синхронизации ЭЭГ между лобными и затылочными отделами, может быть следствием преобладания нарушений деятельности мозга в одном из его полушарий из-за образования эпилептических очагов. Усиление же внутриполушарной, местной синхронизации альфа-активности при эпилептогенезе, более четко прослеживаемое между центральными и теменными областями, вероятно, связано с возрастанием сонастроенности нейронной активности близлежащих зон, предшествуя возникновению гиперсинхронных пароксизмальных разрядов.

Особенно существенно преобразуется характер взаимосвязей между передними и задними отделами коры головного мозга. Реципрокные фронто-окципитальные связи, которые свойственны здоровым людям и являются признаком обратных фазовых отношений альфа-ритма [12, 13], существенно меняются в процессе нарастающего эпилептогенеза, ослабевая уже на ранней стадии эпилептического процесса (ДСЭ) и исчезая на этапе появления клинически регистрируемых приступов (КСЭ). Нарушение смены фаз альфа-ритма в фронто-окципитальном направлении при эпилепсии связано с формированием пароксизмальной активности и может объясняться изменением деятельности глубоких структур мозга.

Таким образом, исходя из данных кросскорреляционного анализа наиболее выражено скрыто протекающий эпилептогенез отражается в нарушении пространственной синхронизации альфа-активности между лобными и затылочными областями коры как правого, так и левого полушария, что позволяет в качестве главного объективизирующего диагностического критерия стадии развития эпилепсии избрать коэффициент кросскорреляции между F3 и О1 (ККр).

Из табл. 2 видно, что значения ККр от -1,00 до -0,35 соответствует физиологическому протеканию биоэлектрических процессов головного мозга (ЗД), от -0,34 до 0,00 отражают нарушение их протекания в период ДСЭ и от 0,01 до 1,00 - КСЭ (следует отметить, что в единичных случаях значения ККр могут не укладываться в данные параметры).

Проведенное нами исследование позволяет полагать, что в случае регистрации у обследуемого компенсированного эпилептогенеза достаточно только динамического наблюдения. Если выявляемые у пациентов состояния (фебрильные судороги, пароксизмальная активность на ЭЭГ, неспровоцированный эпилептический приступ) осложнены наследственной отягощенностью эпилепсией и морфологическими изменениями головного мозга и сопровождаются положительными значениями ККр, указывающими на прогрессирование эпилептогенеза, то следует думать о переходе компенсации в декомпенсацию, т.е. в эпилепсию. В этом случае необходимо проведение профилактического лечения с обязательным использованием монотерапии антиэпилептическими препаратами, которое должно осуществляться до максимальной нормализации и стабилизации значений вышеуказанных показателей.

В целом, кросскорреляционный метод анализа ЭЭГ позволяет получить характеристики альфа-ритма, отражающие процессы формирования биоэлектрической пароксизмальной активности, связанной с нарастающей эпилептизацией головного мозга. Данный метод ЭЭГ имеет большое практическое значение, позволяет оценивать динамику мозговых процессов на разных этапах эпилептогенеза. Диагностическая достоверность метода не ниже 72%. Возможность диагностики эпилепсии на доклинической стадии заболевания позволяет существенно влиять на течение болезненного процесса и в ряде случаев добиваться блокирования его дальнейшего развития.

В заключение необходимо особо выделить, что предлагаемый метод выявления скрытого эпилептогенеза, дающий возможность оценивать степень его компенсированности или подвижности, позволяет улучшить диагностику эпилепсии как минимум у 26,5% больных, а назначение им превентивной терапии антиэпилептическими препаратами обеспечивает предупреждение развития клинической стадии эпилепсии.

Таким образом, предложенный способ диагностики и прогнозирования развития эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни позволяет повысить надежность и достоверность прогнозирования развития эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни и начать своевременное проведение профилактического лечения, которое должно осуществляться до максимальной нормализации и стабилизации значений всех показателей.

Способ диагностики и прогнозирования развития эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни разработан авторами и прошел апробацию в Научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева.

Источники информации

1. Громов С.А. Реабилитация больных эпилепсией. Л., 1987, 174 с.

2. Карлов В.А. Эпилепсия. М., 1990, 336 с.

3. Одинак М.М., Дыскин Д.Е. Эпилепсия: этиопатогенез, клиника, дифференциальная диагностика, медикаментозное лечение. СПб, 1997, 232 с.

4. Бехтерева Н. П. , Камбарова Д.К., Поздеев В.К. Устойчивое патологическое состояние при болезнях мозга. - Л.: Медицина, 1978. - 240 с.

5. Крыжановский Г.Н. Детерминантные структуры в патологии нервной системы: генераторные механизмы нейропатологических синдромов. - М., 1980. - 360 с.

6. Миридонов В. Т. Донозологический период эпилепсии у детей. Дис.... д-ра наук. Иваново, 1997, 232 с.

7. Зенков Л.Р. Патогенез и мультипараметрическая диагностика эпилептических и неэпилептических припадков // Журн. Terra medica nova. -1997. - 4. - С.32-34. - 1998. - 1. - С.44-46.

8. Биниауришвили Р.Г., Вейн А.М., Гафуров Б.Г., А.Р.Рахимджанов. Эпилепсия и функциональные состояния мозга. - Т.: Медицина, 1985. - 239 с.

9. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография с элементами эпилептологии. Таганрог, 1996. - 357 с.

10. Дорошенко В.А., Конева Н.М., Смирнов В.А. Регистрация и анализ электроэнцефалограммы. // Сб: Методы исследований в психофизиологии. Под ред. Батуева А.С. - СПб.: Изд-во С.-Петербург, ун-та, 1994. - 144 с.

11. RU Патент 2156607, кл. А 61 В 5/0476, 1999г. - прототип.

12. Шеповальников А. Н., Цицерошин М.Н., Апаносионок B.C. Формирование биопотенциального поля мозга человека. Л.: Наука, 1979. - 163 с.

13. Barlow J., Estrin Th. Comparative phase characteristics of induced and intrinsic alpha activity // Electroenceph. Clin. Neurophysiol. 1971, v. 30. P.1-9. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ диагностики и прогнозирования развития эпилепсии у пациентов с доклинической стадией болезни, включающий регистрацию электроэнцефалограммы (ЭЭГ) в состоянии пациента пассивного бодрствования и последующую обработку ЭЭГ, отличающийся тем, что методом кросскорреляционного анализа обрабатывают фрагменты ЭЭГ длительностью не более одной минуты, которые не содержат пароксизмальной активности, получают коэффициенты кросскорреляции (ККр) альфаактивности между отведениями левой лобной и левой затылочной областей и полученные значения ККр в пределах от -1,00 до -0,35 свидетельствуют о здоровье пациента, при значениях ККр от -0,34 до 0,00 диагностируют доклиническую стадию эпилепсии, а при значениях ККр от 0,01 до 1,00 - клиническую стадию эпилепсии.