СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ


RU (11) 2177326 (13) C2

(51) 7 A61K35/26 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 99115222/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.07.09 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.07.09 
(45) Опубликовано: 2001.12.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: АВРУЦКИЙ Г.Я. и др. Фармакотерапия психических заболеваний. - М.:, Медицина, 1974, с.98-103. ИСМАЛЛОВ Н.В. и др. Оценка эффективности применения тактивина при лечении шизофрении. - В кн.: Новые методы терапии психических заболеваний. - Свердловск, 1988, с.110. 
(71) Заявитель(и): Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского научного центра СО РАМН 
(72) Автор(ы): Никифорова О.А.; Ветлугина Т.П.; Перевезнюк А.Г.; Семке А.В.; Логвинович Г.В. 
(73) Патентообладатель(и): Научно-исследовательский институт психического здоровья Томского научного центра СО РАМН 
Адрес для переписки: 634014, г.Томск, Сосновый бор, НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, О.А.Никифоровой 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИ РЕЗИСТЕНТНЫХ БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для преодоления резистентности к психофармакологической терапии больных шизофренией. Больным проводят одномоментную отмену психотропных средств. На фоне отмены вводят иммуноактивный препарат тимоген 0,01% (100 мкг/мл) внутримышечно или интраназально по 1 мл ежедневно в течение 5 дней. Способ позволяет повысить эффективность лечения и преодолеть резистентность. 2 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может быть использовано для лечения терапевтически резистентных больных шизофренией.

Известен способ лечения терапевтически резистентных больных, заключающийся в одномоментной отмене психотропных средств [2].

Способ осуществляют следующим образом: за 15-20 дней до одномоментной отмены дозы препаратов, получаемых больным, увеличивают до высоких, добиваясь насыщения организма психотропными препаратами. Затем препараты одновременно отменяют.

Однако описанный в качестве прототипа способ обладает следующими недостатками: не позволяет достаточно эффективно преодолеть терапевтическую резистентность и обладает недостаточной эффективностью лечения.

Целью изобретения является устранение недостатков прототипа, а именно более эффективное преодоление терапевтической резистентности и повышение эффективности лечения.

Поставленная цель достигается тем, что способ, включающий одномоментную отмену психотропных средств, заключается в том, что на фоне одномоментной отмены психотропных средств вводят иммуномодулирующий препарат тимоген 0,01% (100 мкг/мл) внутримышечно или интраназально по 1 мл ежедневно в течение 5 дней.

Отличие предлагаемого способа от известного заключается в том, что на фоне одномоментной отмены психотропных средств вводят иммуномодулирующий препарат тимоген внутримышечно или интраназально по 1 мл 0,01% (100 мкг/мл) ежедневно в течение 5 дней.

Отличительные признаки в заявляемой совокупности проявили новый неизвестный ранее положительных эффект. Впервые обнаружено, что введение тимогена внутримышечно или интраназально по 1 мл 0,01% (100 мкг/мл) ежедневно в течение 5 дней на фоне отмены психотропных средств позволяет преодолеть терапевтическую резистентность и повысить эффективность лечения. С учетом изложенного следует считать заявляемое решение соответствующим критерию "существенные отличия".

Сущность способа заключается в следующем. Больным шизофренией с диагнозом параноидная шизофрения с непрерывным, эпизодическим типом течения (F20.00, F20.01, F20.02) и наличием в психическом статусе продуктивной психопатологической симптоматики проводится адекватная психофармакологическая терапия среднетерапевтическими и высокими дозами нейролептиков и антидепрессантов по общепринятым схемам лечения. Больные с первичным обращением к психиатру и отвечающие вышеперечисленным критериям относились в отдельную группу, соответствующую по МКБ-10 шифру F20.09 - с периодом наблюдения менее года. При отсутствии ожидаемого положительного эффекта в течение 4-5 недель больные расцениваются как труднокурабельные. За 15-20 дней до одномоментной отмены дозы препаратов, получаемых больным, увеличиваются до высоких, добиваясь насыщения организма психотропными препаратами. Затем пациентам проводят одномоментную отмену психотропных средств с включением иммуномодулирующего препарата тимогена 0,01% (100 мкг/мл) внутримышечно или интраназально по 1 мл ежедневно в течение 5 дней. Результаты лечения оцениваются через 12-14 дней (считая с 1 дня отмены), так как этот период считается оптимальным для появления терапевтической динамики [3]. Динамика состояния больных оценивалась качественно с градациями улучшение (незначительное и отчетливое), без улучшения (отсутствие динамики, усиление симптоматики) (незначительное и отчетливое).

В настоящее время изучению механизмов взаимодействия нервной и иммунной систем придается большое значение, установлена ведущая роль нервной системы в регуляции иммунологической реактивности [1, 7]. В наших предыдущих исследованиях у труднокурабельных больных шизофренией отмечено снижение иммунологической реактивности, в частности, угнетение Т-звена иммунитета [9]. Показано, что применение тимогена оказывает положительное влияние на состояние системы иммунитета. В литературе обсуждаются возможные психотропные эффекты препаратов тимуса (психостимулирующего, антидепрессивного, анксиолитического, ноотропного круга) [5, 8, 10, 12]. Тимоген, являясь иммуномодулирующим препаратом с возможными психотропными эффектами, направленно воздействует на восстановление нарушенного нейроиммунного взаимодействия [6, 8, 9, 11]. Применяемый нами иммуномодулирующий препарат тимоген представляет собой синтетический пептид тимуса, не имеет противопоказаний для применения, не вызывает побочных эффектов при его применении, аллергических реакций, не вызывает токсического действия на периферическую кровь и другие органы и ткани больного. Тимоген применяют внутримышечно и интраназально. Интраназальное введение нейропептидов более безболезненное, отмечается большая продолжительность и эффективность действия, возможно, из-за особых механизмов преодоления гематоэнцефалического барьера [4].

Предлагаемым нами способом пролечено 8 терапевтически резистентных больных с параноидной формой шизофрении, 4 из них имели непрерывный тип течения (F20.00), 3 - эпизодический (F20.01, F20.02) и 1 пациент был с периодом наблюдения менее года (F 20.09). В процессе терапии с целью преодоления резистентности применялись две схемы лечения: схема 1: пациентам проводили одномоментную отмену психотропных средств с включением иммуномодулирующего препарата тимогена 0,01% (100 мкг/мл) внутримышечно по 1 мл ежедневно в течение 5 дней; схема 2: больным проводили одномоментную отмену психотропных средств с включением иммуномодулирующего препарата тимогена 0,01% (100 мкг/мл) интраназально по 1 мл ежедневно в течение 5 дней. Результаты лечения оценивались через 12-14 дней (считая с 1 дня отмены).

У больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (4 человека, таблица 1) выявлялись бредовые идеи преследования, воздействия, вербальные псевдогаллюцинации, явления психического автоматизма, негативные расстройства, умеренно или отчетливо выраженные в виде эмоциональной уплощенности, снижения волевой активности, нарушения целенаправленности мышления. Трое пациентов этой группы пролечены по схеме 1 и у двух из них отмечено улучшение психического состояния. Один больной этой группы пролечен по схеме 2 с положительным клиническим эффектом. Улучшение психического состояния проявлялось в частичной или полной дезактуализации продуктивных расстройств, уменьшении напряженности, подозрительности, общей активизации, улучшения настроения.

У больных параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения (3 человека, таблица 1) бредово-галлюцинаторная симптоматика сочеталась с аффективной (гипоманиакальной или субдепрессивной), дефицитарные расстройства были умеренно или слабо выражены. Двое пациентов этой группы пролечены по схеме 1, клинический эффект отмечен у одного из них (что проявлялось в редукции продуктивных расстройств, упорядочилось поведение). Один больной этой группы пролечен по схеме 2 с хорошим клиническим эффектом (что проявлялось в дезактуализации продуктивных расстройств, смягчении измененного аффекта, повысилась активность больного, упорядочилось поведение).

Один больной с периодом наблюдения менее года (таблица 1) пролечен тимогеном внутримышечно на фоне одномоментной отмены психотропных препаратов ( схема 1) с незначительным улучшением психического состояния на 14-й день, появлением частичной критики.

Для лучшего понимания сущности способа предлагаем конкретные примеры его осуществления.

Клинический пример 1.

Больная К., 1959 года рождения. Диагноз: Шизофрения, параноидная форма, эпизодическое течение с нарастающим дефектом (F20.01). Больна в течение 6 лет, на учете в психоневрологическом диспансере с 1990 г. Настоящая госпитализация в психиатрический стационар пятая по счету. Ухудшение самочувствия отмечает в течение месяца, когда появились наплывы мыслей, "сумбур" в голове. С трудом справлялась с работой, появились навязчивые мелодии в голове, терялись мысли ("слова застревали в подбородке"), постоянно ощущала "звучание внутреннего голоса". При поступлении обращала на себя внимание скудность моторики, эмоциональная монотонность, гипомимичность, застывшее выражение подавленности на лице, в беседе отвлекалась, с трудом концентрировала внимание. Психический статус определялся элементами синдрома Кандинского-Клерамбо с идеаторными автоматизмами (ментизмы, шперрунги, звучание собственных мыслей, "сделанные" мысли) на фоне специфических нарушений мышления (аморфность, соскальзывания), снижения в эмоционально-волевой сфере с астено-депрессивным фасадом. Получала галоперидол до 100 мг, циклодол до 16 мг, амитриптилин 150 мг. В связи со стойкостью симптоматики для снижения резистентности к психофармакотерапии проведена одномоментная отмена психотропных средств с включением тимогена 0,01% раствора по 1 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 5 дней. На 9-й день с начала отмены состояние больной стабилизировалось. Полностью редуцировалась продуктивная симптоматика, настроение выровнялось, нормализовались сон, аппетит. Субъективно "чувствует себя выздоровевшей". Выписана с ремиссией "В" по астеническому типу.

Клинический пример 2.

Больной В., 1951 г.р. Диагноз: Шизофрения, параноидная форма, непрерывное течение (F20.00). У психиатров наблюдается в течение 2-х лет. Настоящее поступление в стационар 3 по счету. В детстве был замкнутым, странным в поведении. Был эпизод, когда после общения с бабушкой, которая была целительницей, стал заявлять матери, что научился колдовать, может заставлять людей выполнять его приказы, читать чужие мысли, которые звучат в его голове в виде диалогов, голосов. Считает, что заболел внезапно, когда после трехдневного физического переутомления появились сильные головные боли, сопровождавшиеся неприятными ощущениями в теменно-затылочной области в виде покалываний ("как будто мозг прокалывает"), стал быстро уставать. Знакомый экстрасенс объяснил, что это "энурез энергии". После этого начал замечать, что после отдыха, когда в организме избыток энергии, она начинает выходить через голову в виде "столба до 1 м высотой" или "туманности, покрытой оболочкой". При поступлении предъявлял жалобы на общую слабость, недомогание, головные боли, сниженное настроение, нарушение сна с частыми пробуждениями, неприятные ощущения вокруг головы в виде "энергии, покрытой оболочкой, вытекающей из мозгов", называя это "энурез энергии". Беспокоили раздражительность, гневливость. Высказывал отрывочные бредовые идеи "отнятия энергии", доступности его мыслей окружающим, отмечал "насильственные мысли", "приказы" внутри головы: "принеси ..., иди туда-то ..., сделай ...". Был неухоженным, эмоционально монотонным, гипомимичным, паралогичным в суждениях. Психический статус определялся неразвернутыми идеями воздействия, ассоциативными психическими автоматизмами с ипохондрической окраской, достаточно вычурными сененстопатиями на фоне субдепрессии, умеренно выраженных специфических нарушений во всех сферах психической деятельности. Получал стелазин до 100 мг, циклодол до 16 мг, триптизол до 40 мг парэнтерально, седатики. В связи с резистентностью продуктивной психопатологической симптоматики проведена одномоментная отмена психотропных препаратов с включением тимогена 0,01% раствора по 1 мл внутримышечно 1 раз в день в течение 5 дней. На 13-й день с начала отмены редуцировалась астено-цефалгическая симптоматика, выровнялось настроение. Исчезли вербальные псевдогаллюцинации, ощущения открытости мыслей. Сохранились идеи "энуреза энергии", не влиявшие на общее самочувствие. Больной был настроен работать на прежнем месте, от поддерживающего лечения отказался. Выписан с ремиссией "В" по ипохондрическому типу.

Клинический пример 3.

Больной И., 1974 года рождения. Диагноз: Шизофрения, параноидная форма, непрерывное течение (F20.00). Болен в течение 5 лет. Впервые находился в психиатрическом стационаре 5 лет назад на военной экспертизе. Предъявлял жалобы на раздражительность, головные боли, слабость, вялость, нарушение сна, сниженное настроение, страх смерти. Рассказывал, что "кто-то должен прийти и забрать его". Статус был расценен как астено-субдепрессивный синдром с фобическими включениями. Во время второй госпитализации в психиатрическую больницу (военная экспертиза) слышал голоса, "видел" ангелов, которые спускались с неба к нему, чтобы показать его смерть, которая обязательно наступит во время службы в армии. Чувствовал внутри своего тела ребенка, созданного им самим из воображения для амулета, решил вставить жучки в уши, чтобы никто не мог услышать его мысли. Через месяц после выписки состояние резко ухудшилось, стал испытывать страх, тревогу, снизилось настроение. Заявлял, что "в голове сидят актеры и разговаривают". Был убежден, что окружающим известны его мысли, поэтому пытался их контролировать, то есть "думать только хорошее". Чувствовал, что находится под энергетическим воздействием "космолетчиков", которые путали ему мысли, отнимали и вкладывали чужие, мешали думать, пытались руководить его поступками, действиями. За месяц до настоящей госпитализации по настоянию матери устроился работать токарем на завод. Спустя несколько дней стал слышать в голове голоса, принадлежавшие новым сослуживцам ("в голове был галдеж из голосов"). С трудом справлялся с нагрузкой, не мог сосредоточиться. Накануне госпитализации в голове услышал голос матери: "Не вздумай говорить, что ты ЧМО (человек морально опущенный"). Решил, что мать также "подменена" "космолетчиками", как и другие. За помощью к психиатру обратился самостоятельно. При поступлении держался настороженно, подозрительно оглядывался по сторонам. Моторика была замедленной, мимика - бедной, невыразительной, жестикуляция - скудной. Внешне выглядел неопрятно. Жаловался на поверхностный сон с частыми пробуждениями. Целенаправленному контакту был труднодоступен вследствие выраженных расстройств в ассоциативной сфере и загруженности болезненными переживаниями. Часто в течение беседы терял нить разговора, затруднялся в подборе нужных слов. Временами спонтанно начинал говорить о голосах, которые слышал внутри головы и снаружи "в области темечка". Голоса принадлежали сотрудникам по работе, имели комментирующий характер, часто угрожали ("мы тебя с ума сведем, в сумасшедший дом сдадим"), оскорбляли его мужское достоинство, нередко в нецензурной форме. Иногда голоса носили императивный характер, приказывали молчать, ничего о них не рассказывать. Заявлял, что испытывает энергетическое воздействие посторонней силы, которое осуществляется через космос, вследствие чего в голове появляются "чужие" мысли, которые вытесняют его собственные. Психический статус квалифицировался синдромом Кандинского-Клерамбо с бредовыми идеями воздействия, преследования, вербальными псевдогаллюцинациями императивного, угрожающего, комментирующего характера, функциональными вербальными галлюцинациями, психическими автоматизмами (ассоциативными, двигательными, сенсорными), выраженными специфическими расстройствами мышления в виде резонерства, соскальзываний, паралогичности, амбивалентности, аморфности, волевым снижением с явлениями деперсонолизации на фоне субдепрессивного аффекта. Получал клопиксол до 110 мг, циклодол до 26 мг, алемоксан до 200 мг, мажептил в/м 20 мг. В связи со стойкостью психопатологической симптоматики проведена одномоментная отмена психотропных средств с включением тимогена 0,01% раствора по 1 мл в день интраназально в течение 5 дней. На 15-й день от начала курса было отмечено клиническое улучшение: сообщал, что голоса возникают реже, слышит лишь гул в голове, похожий на голоса, но слов разобрать не может. Исчезла тревога, страх, нормализовался сон. Перестал испытывать ощущения преследования, воздействия. В отделении начал общаться с больными, включался в трудовые процессы. Таким образом, сформировалась ожидаемая при данной темпе прогредиентности шизофренического процесса ремиссия С по параноидному типу.

Для сравнения эффективности лечения по предложенному нами способу пролечено по способу-прототипу (одномоментная отмена психотропных средств) 12 больных параноидной шизофренией, из них 7 больных параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (F20.00), 3 пациента - с эпизодическим типом течения (F20.01, F20.02), 2 больных с периодом наблюдения менее (F20.0) (таблица 2).

Больные параноидной шизофренией с непрерывным типом течения (7 человек, таблица 2) характеризовались преобладанием бредовых и галлюцинаторно-бредовых расстройств, напряженностью, умеренно или отчетливо выраженной негативной симптоматикой в виде эмоциональной уплощенности, снижения волевой активности, нарушения целенаправленности мышления. Улучшение достигнуто у 2 больных на 10-14-й день. Пациенты стали спокойнее, доступнее, несколько дезактуализировалась продуктивная симптоматика, упорядочилось поведение, выровнялось настроение. Больные параноидной шизофренией (3 человека) с эпизодическим типом течения характеризовались наличием бредово-галлюцинаторной симптоматики, которая сочеталась с аффективной (гипоманиакальной или субдепрессивной), дефицитарные расстройства были умеренно или слабо выражены. Улучшение состояния (дезактуализировалась продуктивная симптоматика, уменьшились страхи, повысилась активность больного, упорядочилось поведение) констатировано у 1 больного на 10-й день. Из двух больных с периодом наблюдения менее года клиническое улучшение (редуцировалась продуктивная симптоматика) отмечено у одного пациента на 10-й день.

Таким образом, эффективность применения предложенного нами способа в 2 раза выше чем способа-прототипа.

Выводы

1. Применение тимогена внутримышечно и интраназально в период одномоментной отмены психофармакотерапии у труднокурабельных больных шизофренией оказалось эффективным для преодоления терапевтической резистентности.

2. Предложенный способ позволил повысить эффективность лечения терапевтически резистентных больных шизофренией за счет увеличения числа пациентов с положительным клиническим эффектом в 2 раза по сравнению со способом-прототипом.

3. Предложенный способ позволяет снять резистентность к психофармакотерапии у 6 из 8 больных (75%), получавших тимоген на фоне одномоментной отмены психофармакологических препаратов.

Список литературы

1. Абрамов В. В. Интеграция иммунной и нервной систем. - Новосибирск: Наука, 1991. - 168 с.

2. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний. - М.: Медицина, 1974. - 471 с.

3. Авруцкий Г. Я., Недува А.А. Лечение психически больных. - М.: Медицина, 1988. - 528 с.

4. Ашмарин И.П. Пути пролонгации действия нейропептидов // Вестник РАМН. - 1992. - Вып. 8. - С. 7-10.

5. Вальдман A.B., Козловская М.М., Арефолов В.А. Нейрохимический и поведенческий анализ эффекта пептидов в регуляции адаптивных процессов // Нейропептиды: их роль в физиологии и патологии. - Томск, 1985. - С. 36-37.

6. Ветлугина Т. П. Методологические принципы клинической психонейроиммунологии. Клинико-иммунологические аспекты // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 1997. - N 3 (4). - С. 8-9.

7. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции. - Новосибирск, 1993.

8. Невидимова Т.И. Методологические принципы клинической психонейроиммунологии. (Сообщение И). Клинико-экспериментальные и терапевтические подходы // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 1997. - N 3(4). - С. 9-11.

9. Никифорова O.A. Состояние системы иммунитета у труднокурабельных больных шизофренией при комплексной психофармакотерапии с включение тимогена: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 1994. - 24 с.

10. Чипенс Г.И., Корнева Е.А., Склярова С.Н. Взаимодействие иммунной и центральной нервной систем: изыскание носителей афферентных сигналов. - Рига, 1987. - 55 с.

11. Ader R. , Cohen N., Felten D. Psychoneuroimmunology: interactions between the nervous system and the immune system // Lancet, 1995.- Jan 14. - 345(8942). - P. 99-103.

12. Lenfant M., Haumont J., Horak P. e.a. in vivo immunomodulating activity of PK 11195, f structurally unrelated ligand for "peripheral" benzodi-azepine binding sites. The possible involvement of central nervous system receptors // Immunotherapy. - 1988. - Vol. 4. - lss. 2. - P. 125. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ лечения терапевтически резистентных больных шизофренией, включающий одномоментную отмену психотропных средств, отличающийся тем, что на фоне одномоментной отмены психотропных средств вводят иммуномодулирующий препарат тимоген внутримышечно или интраназально по 1 мл 0,01% раствора (100 мкг/мл) ежедневно в течение 5 дней.