СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ

СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ


RU (11) 2164688 (13) C1

(51) 7 G01N33/68, G01N33/564 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 2000113165/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.05.29 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.05.29 
(43) Дата публикации заявки: 2001.03.27 
(45) Опубликовано: 2001.03.27 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: ГРОМОВ С.А. и др. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. - СПб.: Образование, 1993, с.170-182. RU 2112243 С1, 27.05.1998. SU 1762899 А1, 23.09.1992. RU 2099009 С1, 20.12.1997. RU 2115931 С1, 20.07.1998. EP 0558747 А1, 08.09.1993. WO 94/06345 А2, 31.03.1994. US 5349962 А, 27.09.1991. US 5811244 А, 22.09.1998. 
(71) Заявитель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 
(72) Автор(ы): Громов С.А.; Хоршев С.К.; Поляков Ю.И.; Дамбинова С.А. 
(73) Патентообладатель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 
Адрес для переписки: 193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева 3, НИПИ институт им. В.М. Бехтерева, патентно-лицензионный отдел, гл. специалисту Алексеевой Н.Ю. 

(54) СПОСОБ ОЦЕНКИ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФАРМАКОТЕРАПИИ ЭПИЛЕПСИИ 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано при оценке эффективности фармакотерапии эпилепсии. Дополнительно к электроэнцефалографическому мониторингу определяют в крови пациента содержание аутоантител к квискавалат-связывающему мембранному белку (КМБ). Определение проводят при помощи теста пароксизмальной активности (ПА-тест) до начала фармакотерапии и в динамике через каждые 15-20 дней. При этом при снижении уровня содержания аутоантител к КМБ не менее чем на 10 условных единиц (у.е.) при каждом последующем тестировании оценивают фрмакотерапию как эффективную. Способ позволяет объективизировать адекватность назначенной терапии, оптимизировать ее с учетом результатов тестирования, что особенно важно в случаях с редкими и бессудорожными пароксизмами. 2 ил. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии и неврологии, и может быть использовано при оценке эффективности лечения эпилепсии.

В настоящее время общепринято, что медикаментозная терапия (фармакотерапия) должна быть комплексной. Она включает в себя, кроме препаратов непосредственно противоэпилептического действия, ряд лекарственных средств, воздействующих на некоторые стороны патогенеза заболевания. Основная роль в этом комплексе отводится противосудорожной терапии, в которой могут использоваться различные сочетания противоэпилептических препаратов.

Принцип подбора оптимальных доз противоэпилептических средств играет очень важную роль, особенно в начале лечения эпилепсии, когда следует использовать только один препарат. Например, один из наиболее доступных антиэпилептических препаратов (АЭП): бензонал, гексамидин, дифенин или финлепсин.

Если фармакотерапия вновь поступившего в клинику больного ранее не включала в себя исследуемого препарата, лечение им начиналось с приема 1 таблетки в сутки с последующим плавным повышением дозы до наиболее часто используемой в практике (3 табл./сутки) с постепенной отменой предыдущей терапии. При хорошей переносимости больной принимал эту дозу 7-10 суток, до получения стабильного уровня препарата в крови, позволяющего объективно оценить лечение.

Если при приеме больным стандартных доз у него появлялись нежелательные эффекты (симптомы интоксикации), то суточная доза назначалась в 4-6 приемов. В случае прекращения припадков терапия считалась оптимальной, а доза адекватной.

При отсутствии лечебного эффекта или слабой его выраженности дозу увеличивают на 1/2 табл./сутки каждые 3 - 5 суток, доводя до той, которая обеспечивала получение контроля над припадками или приводила к симптомам непереносимости (вялость, сонливость, дискомфорт, тошнота и т.д.). При возникновении интоксикации дозу снижали до полного или частичного исчезновения ее проявлений. Такая методика подбора дозы АЭП, близкой к максимально переносимой, обычно создает в крови больного концентрацию, находящуюся в пределах установленного для данного препарата диапазона терапевтических концентраций. При этом каждому больному подбирается строго индивидуальная, адекватная данному виду приступа и максимально эффективная доза АЭП. Эффективность лечения оценивается по числу приступов [1]. Данная оценка эффективности лечения пригодна только для оценки лечения больных с частыми приступами.

На современном уровне знаний уже недостаточно ориентироваться лишь на динамику клинических симптомов (в основном, припадков) и переносимость препаратов больными, надо объективизировать процесс лечения и его влияние на головной мозг и больного в целом.

Если раньше при назначении противосудорожных препаратов врач ориентировался прежде всего на динамику припадков, то теперь, кроме этого, необходимо учитывать показатели электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и иметь представления о том, что происходит с лекарством в организме больного.

Наиболее близким к предложенному является способ оценки эффективности фармакотерапии эпилепсии путем электроэнцефалографического мониторинга, осуществляемого в начале и конце курса лечения [2].

Этот метод оценки эффективности лечения эпилепсии наиболее эффективен при оценке результатов лечения у больных с высокой пароксизмальной активностью.

Было проведено исследование по определению оптимальных доз антиконвульсантов под клинико-электроэнцефалографическим контролем. Выяснилось, что если основной целью являлось стремление полностью подавить пароксизмальную активность, то это часто приводило к интоксикации и ухудшению клинических и ЭЭГ-показателей; если же вводились дозы антиконвульсантов, которые подавляли припадки, но пароксизмальная активность на ЭЭГ сохранялась, то наступала ремиссия припадков, в процессе которой постепенно исчезали пароксизмы и на ЭЭГ. Следовательно, основной задачей врача является подбор такой противоэпилептической терапии, которая позволяет получить контроль над припадками, а не над пароксизмальной активностью, регистрируемой на ЭЭГ.

При этом следует отметить, что в случаях протекания эпилепсии с редкими и бессудорожными пароксизмами, быстро оценить адекватность рекомендуемой фармакотерапии при помощи ЭЭГ крайне сложно. Особенно за короткий период пребывания больного в стационаре. Очевидной становится необходимость достаточно быстрой объективизации результатов коррекции фармакотерапии.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении надежности и достоверности оценки эффективности фармакотерапии эпилепсии у больных с редкими и бессудорожными пароксизмами.

Этот результат достигается тем, что в известном способе оценки эффективности фармакотерапии путем электроэнцефалографического (ЭЭГ) мониторинга, согласно изобретению, дополнительно определяют в крови пациента содержание аутоантител к квисквалат-связывающему мембранному белку (КМБ) при помощи теста пароксизмальной активности (ПА-тест) до начала фармакотерапии и в динамике через каждые 15-20 дней. В случае снижения уровня содержания аутоантител к КМБ не менее чем на 10 условных единиц (у. е.) при каждом последующем тестировании фармакотерапию оценивают как эффективную.

Метод клинико-биохимической оценки эффективности фармакотерапии эпилепсии основан на современных знаниях о природе и молекулярных механизмах развития пароксизмальной активности головного мозга.

Одна из наиболее распространенных точек зрения на возможные молекулярные механизмы возникновения эпилепсии обосновывается данными о нарушении баланса медиаторного метаболизма в головном мозгу и соотношения возбуждающего нейромедиатора-глутамата и тормозного ГАМК.

В литературе представлены многочисленные свидетельства, касающиеся участия глутамат- и ГАМК-ергических систем мозга в патогенезе эпилепсии [3]. Возможность определения количества глутамата и ГАМК в биологических жидкостях больных эпилепсией подтверждает справедливость такой концепции.

В настоящее время существуют убедительные данные, свидетельствующие в пользу вовлечения глутаматных рецепторов в механизмы гипервозбудимости нейронных элементов в генерации эпилептиформных нарушений в головном мозгу.

Было проведено изучение зависимости между степенью поражения глутаматных рецепторов и накоплением аутоАТ к ним в крови больных эпилепсией. На основе этого принципа был создан клинико-биохимический тест пароксизмальной активности (ПА-тест) [4]. Данный тест предназначен для полуколичественного определения в крови пациента аутоантител (аутоАТ) к квисквалат-связывающему мембранному белку (КМБ), являющемуся структурной частью глутамат-связывающего мембранного белка (ГМБ), выделенному из ткани головного мозга человека. Показатель содержания аутоАТ в крови является объективизирующим критерием состояния пациента в дополнение к существующим диагностическим методам обследования.

Квисквалат-связывающий мембранный белок (КМБ) является компонентом сложного рецептора белка мембран нейронов, нарушение функции которого приводит к патологическим изменениям в центральной нервной системе.

Следует отметить, что при использовании антигена из глутамат-связывающего мембранного белка нервной ткани в качестве реагента, невозможно однозначно определить степень вовлеченности медиаторных и пептидергических систем в патогенез заболевания, что очень важно для выбора тактики лечения. Этот реагент не обладает достаточной специфичностью для разных нозологических форм нервно-психических заболеваний, в частности эпилепсии.

Все указанные недостатки исключены при использовании квисквалат-связывающего мембранного белка (КМБ).

Увеличение уровня аутоантител к КМБ коррелирует с наличием и предрасположенностью к пароксизмальным состояниям и эпилепсии.

Сорбция КМБ на поверхность твердого носителя, например полистиролового 96-луночного планшета, позволяет избирательно извлекать аутоантитела из сыворотки крови.

Образовавшийся комплекс "антиген-антитело" выявляется с помощью вторых антител против иммуноглобулинов человека, конъюгированных с пероксидазой. Уровень аутоантител к КМБ оценивают по изменению окраски субстратной смеси, регистрируемой с помощью спектрометра при длине волны 492 нм.

ПА-тест система для анализа крови пациентов представляет собой набор реагентов для проведения иммуноферментного твердофазного метода. В основе метода лежит высококонтактное связывание изолированного очищенного антигена мозга с поверхностью полистирола, в результате чего она приобретает свойство сорбента, способного избирательно извлекать специфические антитела из крови пациента.

В процессе проведения исследования мы использовали комплексный подход к оценке эффективности фармакотерапии эпилепсии, который включал электроэнцефалографический метод обследования и биохимический - определения титра аутоантител к квисквалат-связывающему мембранному белку.

Впервые на основе комплексных данных, включающих результаты биохимического теста пароксизмальной активности (ПА-теста), разработаны и предложены новые критерии оценки эффективности антиконвульсантной терапии у взрослых.

В процессе лечения ПА-тест дает возможность объективизировать адекватность назначенной терапии, оптимизировать ее с учетом результатов тестирования, что особенно важно в случаях с редкими и бессудорожными пароксизмами.

Немаловажно, что благодаря небольшой стоимости анализа и относительной простоте и быстроте его проведения ПА-тест может найти широкое применение в учреждениях практического здравоохранения.

В результате массовых обследований установлено, что клинико-биохимический ПА-тест является специфическим для эпилепсии.

Начать исследования представилось необходимым со сравнения уровней аутоАТ к КМБ в сыворотке крови больных эпилепсией (144 человека) и контрольными группами больных с неврологической патологией без пароксизмальных расстройств (42 человека) и клинически здоровых испытуемых (29 человек). Результаты сравнения представлены в диаграмме 1.

Как видно на диаграмме 1, среднее значение титра аутоАТ к КМБ в сыворотке крови в группе больных эпилепсией достоверно выше, чем в группе больных без пароксизмальных расстройств. Учитывая, что по этому показателю группа больных с неврологической патологией без пароксизмальных расстройств и группа клинически здоровых испытуемых значимо не отличаются, указанные группы рассматриваются как единая контрольная группа.

Таким образом, высокие значения титра аутоАТ к КМБ в сыворотке крови характерны именно для больных эпилепсией.

Нами установлено, что для женщин характерен более высокий титр, эта закономерность типична для всех контингентов обследованных лиц, как страдающих, так и не страдающих пароксизмальными расстройствами эпилептической природы.

Исследования показали, что нормы аутоАТ к КМБ в сыворотке крови человека, рекомендуемые для практического использования при диагностике эпилепсии и оценке эффективности ее лечения, составляют: для мужчин - менее 120 у.е. для женщин - менее 160 у.е.

Повышение уровня аутоАТ к КМБ свыше 120 у.е. для мужчин и 160 у.е. для женщин может свидетельствовать о повышенной пароксизмальной активности головного мозга и риске развития эпилептического процесса.

Анализ динамики уровня аутоАТ к КМБ в сыворотке крови в процессе терапии показал значимое его снижение в случаях терапии больных эпилепсией с положительным клиническим эффектом, чего не происходит при эффективном лечении больных с другой патологией.

Степень снижения уровня аутоАТ к КМБ не зависит от типа проводимой медикаментозной терапии, а связана только с эффективностью лечения.

Результаты проведенного исследования дают основания полагать, что ПА-тест может быть с успехом использован для объективизации эффективности терапии. Тест позволяет вести контроль за течением болезненного процесса в период активного лечения, особенно при недостаточной убедительности клинических и электроэнцефалографических критериев.

ПА-тест целесообразно использовать в качестве дополнительного диагностического критерия эффективности терапии при эпилепсии, особенно в случаях с редкими пароксизмальными расстройствами.

В процессе исследований нами установлено, что лечение можно считать эффективным при снижении уровня содержания аутоАТ к КМБ не менее чем на 5-10 у. е. при тестировании, проводимом каждые 20 дней с начала лечения, при этом общее снижение данного показателя за курс эффективного лечения должно составить не менее 20 у.е.

Сущность способа поясняется примерами.

Пример 1.

Больная К., 22 лет (1976 г.р.), библиотекарь.

Поступила в отделение лечения эпилепсии НИПИ им. В.М.Бехтерева 30.11.98, выписана 18.01.99, история болезни N 2259.

Диагноз: эпилепсия с частыми парциальными сложными приступами и изменением личности, аномалия развития головного мозга, киста прозрачной перегородки.

При поступлении в клинику больная предъявляла жалобы на приступы появления ощущения "пробегания неприятной волны из области живота к голове", сопровождаемого чувством распирания головы, после чего на несколько секунд отключается сознание. Падений, судорог не бывает. Частота - до 1-2 в месяц. Кроме этого, беспокоит ухудшение памяти, стала излишне раздражительна и вспыльчива. Считает себя больной с 16 лет, когда спустя месяц после ушиба головы с сотрясением головного мозга появились вышеуказанные приступы. На протяжении двух лет скрывала свое заболевание. С 20-летнего возраста регулярно, без эффекта, принимала бензонал по 100 мг 3 раза в день. В июне 1998 г. на консультации в НИПИ им. В.М.Бехтерева было рекомендовано к проводимому лечению добавить финлепсин 200 мг 3-4 раза в день, но больная ограничивается ("боюсь отравиться") приемом этого препарата в дозе 100 мг (1/2 табл.) 3 раза в день (1 1/2 табл./сут).

Общесоматический статус: признаков патологии внутренних органов не выявлено.

Неврологический статус: определяется легкая слабость конвергенции, сглаженность левой носогубной складки, неустойчивость в позе Ромберга.

Психический статус: некоторое снижение памяти, интеллекта, эмоциональная лабильность, легкая дисфория.

Начато лечение под контролем его эффективности предлагаемым методом.

1 декабря 1998 года перед началом проведения противоэпилептической терапии больной была сделана электроэнцефалография (ЭЭГ), которая показала нерезко выраженную склонность к пароксизмальным нарушениям биоэлектрической активности мозга с непостоянным ее акцентом на области правого полушария. Одновременно определили содержание аутоантител к квисквалат-связывающему мембранному белку (КМБ) в крови пациентки при помощи теста пароксизмальной активности (ПА-тест).

Забор крови произвели натощак в объеме 0,05 мл. Рабочее разведение сыворотки крови 1 : 40; 1 : 60; 1 : 80. Сыворотку крови исследуют на наличие в ней специфических аутоантител к КМБ головного мозга человека. Анализ сыворотки крови проводили непосредственно после взятия крови с помощью набора "ПА-ТЕСТ". Сорбция КМБ на поверхность твердого носителя, например полистиролового 96-луночного планшета, позволяет избирательно извлекать аутоантитела из сыворотки крови. Образовавшийся комплект "антиген - антитело" выявляется с помощью вторых антител против иммуноглобулинов человека, конъюгированных с пероксидазой.

Уровень аутоАТ к КМБ оценивали по изменению окраски субстратной смеси, регистрируемой с помощью спектрофотометра при длине волны 492 нм.

До начала лечения у больной показатели ПА-теста 292 у.е.

Лечение больной проводили финлепсином, постепенно увеличив к 15 дню пребывания больной в стационаре дозу до 600 мг/сут (1 табл. 3 раза в день). Указанная доза не вызывала у больной нежелательных эффектов.

Проведенный на 20-й день лечения ПА-тест показал снижение уровня содержания аутоАТ к КМБ на 25 у.е., что свидетельствовало о эффективности проводимого лечения (выбор лекарства и его доза). Спустя две недели фон настроения у больной выровнялся, эмоциональная лабильность стала незначительна. Больная отметила улучшение общего самочувствия. Концентрация финлепсина на 10-й день приема дозы в 600 мг/сут составляла 9,4 мг/л, на 39-е сутки нахождения в клинике больная была выписана в удовлетворительном состоянии и отсутствием приступов с рекомендацией приема финлепсина в дозе 600 мг/сут.

Уровень содержания аутоАТ к КМБ по ПА-тесту на момент выписки составил 210 у.е. Общее снижение за курс лечения - 82 у.е.

Спустя 1 год и 2 месяца приступы не возобновлялись. ПА-тест 171 у.е. Снижение уровня AT к КМБ в общей сложности на 121 у.е. говорит об эффективности проведенного лечения. Норма для женщин - до 160 у.е.

Пример 2.

Больной Л. 33-х лет (1964 г.р.), инвалид 2-й группы.

Поступил в отделение лечения эпилепсии НИПИ им. В.М.Бехтерева 05.10.97, выписан 04.12.97, история болезни N 1751.

Диагноз: эпилепсия с частыми первично-генерализованными тонико-клоническими приступами и изменениями личности; церебральный слипчивый арахноидит, умеренно выраженная водянка головного мозга.

При поступлении больной предъявлял жалобы на общесудорожные приступы частотой до 15-20 в месяц, ухудшение памяти, характера ("стал вспыльчивым").

Общесоматический статус: данные в пределах возрастной нормы.

Неврологический статус: рассеянная органическая микросимптоматика в виде ослабления конвергенции, сглаженности левой носогубной складки, неубедительная анизорефлексия глубоких рефлексов.

Психический статус: снижение памяти, интеллекта, критики, замедленность темпа мышления; больной вязок, эгоцентричен, назойлив.

КТ - патологии не отмечено.

МРТ головного мозга: слипчивый арахноидит, осложненный внутренней водянкой.

ЭЭГ - выраженная склонность к пароксизмальным нарушениям биоэлектрической активности головного мозга.

ПА-тест 201 у.е.

Учитывая, что проводимая ранее терапия при амбулаторном лечении (смесь Серейского N 1 по 1 порошку 3 раза в день, гексамидин по 250 мг 3 раза в день, бензонал по 100 мг 3 раза в день) не давала какого-либо лечебного эффекта, и, принимая во внимание то обстоятельство, что часто уменьшение количества принимаемых препаратов и их доз ведет к улучшению состояния больного, мы, предварительно определив концентрацию фенобарбитала (основного метаболита гексамидина) в плазме крови (10,2 мг/л) в первый день нахождения больного в клинике, отменили ему прием смеси Серейского N 1 и бензонала и оставили назначенный ранее гексамидин в дозе по 250 мг 3 раза в день.

Учитывая адаптацию больного к значительным суточным дозам АЭП, мы увеличивали дозу гексамидина на 250 мг/сут (1 табл./сутки) каждые 3 дня, доведя ее таким образом до 1500 мг/сут (6 табл.сут), после чего дозу увеличивали на 125 мг (1/2 табл.), и на 30-й день лечения она составляла 2375 мг/сут (9,5 табл. /сут), на 3-й день ее приема (32-й день лечения) появились симптомы нежелательного действия препарата в виде сонливости, головокружения, нарушения походки. Доза снижена до предыдущей - 2250 мг/сут (9 табл.). На протяжении недели побочные эффекты исчезли, отмечалась лишь легкая сонливость в утренние часы. На фоне терапии данной дозой с 22 дня пребывания в клинике (день, когда у больного отмечался последний приступ, ПА-тест 180 у.е. - 20-й день нахождения в отделении) и по 60-й день, когда он был выписан в удовлетворительном состоянии с рекомендацией приема 2250 мг - 9 табл./сут гексамидина, приступы не возобновлялись. Концентрация фенобарбитала в плазме крови на 28-й день приема 2250 мг/сут (9 табл./сут гексамидина) равнялась 38,8 мг/л.

ПА-тест при выписке 150 у.е.

Спустя два года ПА-тест 131 у.е.

Норма для мужчин до 120 у.е.

Способ оценки эффективности фармакотерапии эпилепсии разработан авторами и прошел апробацию в Научно-исследовательском психоневрологическом институте им. В.М.Бехтерева в отделении лечения эпилепсии.

В процессе исследований нами установлено, что ПА-тест дает возможность объективизировать адекватность назначенной фармакотерапии, оптимизировать ее с учетом результатов тестирования, что особенно важно в случаях с редкими и бессудорожными пароксизмами.

Благодаря невысокой стоимости анализа, относительной простоте и быстроте его проведения, способ оценки эффективности лечения эпилепсии с помощью ПА-теста может найти широкое применение.

Метод ПА-теста можно использовать в качестве объективизирующего контроля за активизацией компенсаторных механизмов при получении контроля за припадками в процессе лечения.

Это очень важно при решении вопроса о сокращении объема противоэпилептической терапии и проблем, связанных с социально-трудовой реабилитацией и выздоровлением больных эпилепсией.

Тест позволяет вести контроль за течением болезненного процесса в период активного лечения, особенно при недостаточной убедительности клинических и электроэнцефалографических критериев.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Громов С.А., Лобзин B.C. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. - СПб: Образование, 1993. - С. 81-82.

2. Громов С.А., Лобзин B.C. Лечение и реабилитация больных эпилепсией. - СПб: Образование, 1993. - С. 170-182 - прототип.

3. Поздеев В.К. Медиаторные процессы и эпилепсия. - Л., 1983. - С. 112.

4. RU Патент N 2112243, кл. G 01 N 33/53, 1998 г. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ оценки эффективности фармакотерапии эпилепсии путем электроэнцефалографического мониторинга, отличающийся тем, что дополнительно определяют в крови пациента содержание аутоантител к квисквалат-связывающему мембранному белку (КМБ) при помощи теста пароксизмальной активности (ПА-тест) до начала фармакотерапии и в динамике через каждые 15 - 20 дней, при этом при снижении уровня содержания аутоантител к КМБ не менее чем на 10 условных единиц (у. е.) при каждом последующем тестировании оценивают фармакотерапию как эффективную.