ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ/ГИПЕРАКТИВНОСТИ

ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ/ГИПЕРАКТИВНОСТИ


RU (11) 2163802 (13) C2

(51) 7 A61K31/135 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 97113060/14 
(22) Дата подачи заявки: 1996.01.04 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1996.01.04 
(31) Номер конвенционной заявки: 08/371,341 
(32) Дата подачи конвенционной заявки: 1995.01.11 
(33) Страна приоритета: US 
(43) Дата публикации заявки: 1999.06.20 
(45) Опубликовано: 2001.03.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1993, т.1, с. 116-125. US 4994486 А1, 19.02.1991. 
(71) Заявитель(и): ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) 
(72) Автор(ы): Джон Х. ХЕЙЛИГЕНШТЕЙН (US); Гари Д. ТОЛЛЕФСОН (US) 
(73) Патентообладатель(и): ЭЛИ ЛИЛЛИ ЭНД КОМПАНИ (US) 
(74) Патентный поверенный: Лебедева Наталья Георгиевна 
(85) Дата соответствия ст.22/39 PCT: 1997.08.11 
(86) Номер и дата международной или региональной заявки: US 96/00091 (04.01.1996) 
(87) Номер и дата международной или региональной публикации: WO 96/21430 (18.07.1996) 
Адрес для переписки: 129010, Москва, ул. Большая Спасская 25, стр.3, ООО "Городисский и Партнеры", Лебедевой Н.Г. 

(54) ЛЕЧЕНИЕ СИНДРОМА ДЕФИЦИТА ВНИМАНИЯ/ГИПЕРАКТИВНОСТИ 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии. Пациенту вводят эффективное количество томоксетина. Способ позволяет повысить эффективность лечения. 15 з.п.ф-лы. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Настоящее изобретение относится к области фармацевтической химии и психиатрии и обеспечивает способ лечения психического расстройства, известного как синдром дефицита внимания/гиперактивности.

Предпосылки к созданию изобретения

В течение последних десятилетий признается, что значительное количество детей являются устойчиво гиперактивными и они могут фиксировать свое внимание столь непродолжительно, что не успевают в школе и зачастую испытывают трудности в личных взаимоотношениях. Раньше таких детей, без сомнения, признавали неисправимыми, наказывали и даже помещали в специальные учреждения. Тем не менее достаточно давно поняли, что эти дети не могут контролировать свою гиперактивность и невнимание, и медицина начала попытки оказания им помощи. Некоторое время для лечения таких детей применяли метилфенидат (RitalinTM), и он часто значительно улучшал их способность действовать и сосуществовать с другими людьми в школе и дома. Однако у этого лекарственного средства есть недостатки, такие как необходимость приема несколько раз в день и возникновение эффекта обратного действия по мере постепенного исчезновения действия каждой дозы. Кроме того, у некоторых пациентов это лекарство вызывает сонливость и потерю аппетита. Метилфенидат обладает как норадренергической, так и дофаминергической активностью.

В некоторых случаях синдрома дефицита внимания/гиперактивности (attention-deficit/hyperactivity disorder-ADHD) применяют также имипрамин, дезипрамин, нортриптилин, амитриптилин и кломипрамин. Эти трициклические лекарства, однако, обладают рядом физиологических механизмов и как класс имеют тенденцию вызывать ряд побочных эффектов и требуют тщательного наблюдения и подбора доз.

В последнее десятилетие психиатры пришли к пониманию того, что ADHD представляет собой расстройство не только детского возраста, но часто продолжается и у взрослого человека. Очевидно, что гиперактивность и малое время фиксации внимания создают серьезные помехи во взрослой жизни человека, но лишь недавно такие пациенты получили возможность лечиться.

Необходимость безопасного и удобного лечения ADHD, подходящего как для детей, так и для взрослых и не имеющего недостатков метилфенидата, остается проблемой в психиатрии.

Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества томоксетина.

Настоящее изобретение также обеспечивает применение томоксетина для производства лекарственного средства для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности; и применение томоксетина для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности.

Томоксетин является хорошо известным лекарственным средством с химическим названием (R)-(-)-N-метил-3-(2-метилфенокси)-3-фенилпропиламин. Он постоянно применяется в форме соли, и эти соли также включаются в термин "томоксетин", используемый в настоящем документе. Смотри, например, Gehlert et al. , Neuroscience Letters 157, 203-06 (1993), для обсуждения механизма действия томоксетина как ингибитора обратного захвата норэпинефрина. Томоксетин довольно активен в том, что касается этой функции, и, более того, практически не имеет другого действия на центральную нервную систему в концентрациях или дозах, при которых он эффективно ингибирует обратный захват норэпинефрина. Так, он практически не имеет побочных эффектов и с полным основанием считается селективным лекарственным средством.

Томоксетин является исключительно безопасным лекарственным средством, а его применение при ADHD как у взрослых, так и у детей, является превосходным лечением этого расстройства в силу улучшенных показателей его безопасности. Помимо этого томоксетин эффективен в относительно малых дозах, как будет обсуждаться ниже, и может безопасно и эффективно назначаться один раз в день. Таким образом, полностью устраняются неудобства, связанные с многократным приемом лекарства пациентами, особенно детьми и неорганизованными взрослыми.

Эффективная доза томоксетина при ADHD находится в пределах от около 5 мг в день до около 100 мг в день. Предпочтительная доза для взрослых находится в пределах от около 10 до около 80 мг в день, и наиболее предпочтительная доза для взрослых находится в пределах от около 20 до около 60 мг в день. Разумеется, доза для детей меньше и находится в пределах от около 5 мг в день до около 70 мг в день, более предпочтительно, от около 10 до около 60 мг в день, и еще более предпочтительно, от около 10 до около 50 мг в день. Оптимальную дозу для каждого пациента, как обычно, должен подобрать лечащий врач, принимая во внимание габариты пациента, другие лекарственные средства, которые ему требуются, тяжесть расстройства и все прочие обстоятельства пациента.

Поскольку томоксетин хорошо всасывается при пероральном приеме и требует только одного приема в день, нет причин (или их мало), в силу которых его следует вводить каким-либо другим путем, кроме перорального. Его можно получать в форме чистых стабильных кристаллов, и, таким образом, его легко изготавливать в виде обычных пероральных фармацевтических форм, таких как таблетки, капсулы, суспензии и т.п. При его изготовлении применимы обычные фармацевтические способы. Его можно вводить, если есть на то причины при специфических обстоятельствах, и в виде других фармацевтических форм, таких как растворы для инъекций, инъекции замедленного всасывания, суппозитории и т. п., которые хорошо известны и изучены фармацевтами. Но все же практически всегда предпочтительно вводить томоксетин в виде таблетки или капсулы, и поэтому рекомендуются именно эти фармацевтические формы.

Пациенты, страдающие ADHD, довольно легко выявляются, и большинство людей имело контакты с детьми, если даже не со взрослыми, у которых есть некоторые или все симптомы этого расстройства. Самым лучшим описанием этого расстройства являются диагностические критерии ADHD, опубликованные Американской ассоциацией психиатров в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, четвертая версия (1994), которые приводятся ниже.

Диагностические критерии синдрома дефицита внимания/гиперактивности

A. Один из (1) или (2):

(1) шесть или более следующих симптомов невнимательности сохраняются в течение по крайней мере 6 месяцев в степени, которая мешает адаптации и не согласуется с уровнем развития:

Невнимательность

(a) часто не способен сосредоточиться на деталях или делает при выполнении школьных заданий, работы или другой деятельности ошибки по небрежности,

(b) часто испытывает трудности в поддержании внимания при выполнении заданий или игре,

(c) при прямом обращении к нему часто создается впечатление, что он не слушает,

(d) часто не следует инструкциям и не способен закончить школьное задание, домашнюю работу или обязанности на рабочем месте (не из-за противодействующего поведения или неспособности понять инструкции),

(e) часто испытывает трудности, организуя задания и какую-либо деятельность,

(f) часто избегает, испытывает нелюбовь или неохотно принимает участие в заданиях, которые требуют продолжительного умственного усилия (таких как школьные или домашние задания),

(g) часто теряет вещи, необходимые для выполнения заданий или какой-либо деятельности (например, игрушки, школьные задания, карандаши, книги или инструменты),

(h) часто отвлекается на внешние раздражители,

(i) часто забывчив в том, что касается повседневной деятельности.

(2) шесть или более следующих симптомов гиперактивности/импульсивности сохраняются в течение по крайней мере 6 месяцев в степени, которая мешает адаптации и не согласуется с уровнем развития:

Гиперактивность

(a) часто беспокойно двигает руками или ногами или ерзает при сидении,

(b) часто покидает свое место в классе или в других ситуациях, в которых требуется длительное сидение на месте,

(c) часто резвится или карабкается в неподходящих ситуациях (у подростков или взрослых может ограничиваться субъективными ощущениями неутомимости),

(d) часто испытывает трудности, принимая участие в спокойных играх или прочих видах деятельности,

(e) часто находится "в вечном движении" или действует "как будто внутри моторчик",

(f) часто слишком много говорит,

Импульсивность

(g) часто "выпаливает" ответы прежде, чем полностью выслушает вопросы,

(h) часто испытывает трудности при ожидании где-либо своей очереди,

(i) часто перебивает или навязывается окружающим (например, вмешивается в разговоры или игры).

В. Некоторые симптомы гиперактивности/импульсивности или невнимательности, которые приводили к срыву, когда имели место в возрасте до 7 лет.

C. Некоторые срывы из-за этих симптомов имеют место в двух или более местах (например, в школе (или на работе) и дома).

D. Должны быть четкие свидетельства клинически значимого срыва в социальной, учебной или производственной деятельности.

E. Эти симптомы не проявляются исключительно во время течения всеобъемлющего эволюционного расстройства, шизофрении или другого психотического заболевания и не объясняются больше другим душевным расстройством (например, расстройством настроения, тревожным расстройством, диссоциативным расстройством или расстройством личности).

Как можно видеть, ADHD является расстройством, состоящим из двух компонентов - дефицита внимания и гиперактивности, которые являются до некоторой степени независимыми. Лечение томоксетином эффективно у пациентов, которые прежде всего страдают от каждого из компонентов или от комбинированного расстройства.

В то время как ADHD все еще рассматривается, главным образом, как расстройство детского возраста, в настоящее время есть понимание того, что многие пациенты, страдающие ADHD, а именно 50%, продолжают страдать этим расстройством по мере взросления, через подростковый возраст и до взрослого состояния. Biederman и его коллеги всесторонне изучали взрослых пациентов, страдающих ADHD, и нашли множество случаев. Смотри, например, Biederman et al. Am. J. Psychiatry 150, 1792-98 (1993). Они установили, что в случае ADHD взрослых часто обнаруживают среди родителей и взрослых братьев или сестер детей, страдающих ADHD. Таким образом, представляется, что это заболевание не только переходит во взрослую жизнь пациента, но и является наследственным.

Статья Biederman et al., которая цитировалась только что, а также другая статья тех же авторов, Am. J. Psychiatry 148, 564-77 (1991), описывают изучение пациентов, страдающих ADHD, у которых имелось также одно или более других психических расстройств. Эти авторы указывают, что подобная сопутствующая психическая патология достаточно распространена среди пациентов, страдающих ADHD, и, разумеется, затрудняет диагностирование и лечение таких пациентов. Томоксетин эффективен для лечения ADHD, даже если ситуация пациента осложняется сопутствующими одним или более дополнительными расстройствами.

Простое перечисление вышеприведенных диагностических критериев говорит о серьезности проблемы ADHD и ущерба, который он наносит пациенту. Человек, страдающий умеренно тяжелым ADHD, практически полностью не способен концентрироваться и, следовательно, не способен делать сколько-нибудь значимую работу или учиться; постоянно раздражает окружающих его или ее людей и надоедает им в силу своей бесполезной импульсивной деятельности, которую вызывает это расстройство; причиняет дополнительные расходы своей семье по уборке и восстановлению повреждений и разрушений, вызванных им или ею. В школьном возрасте такой пациент может значительно мешать учителю выполнять поставленные перед классом задачи, поскольку ребенок, страдающий ADHD, постоянно дезорганизует класс, отвлекает остальных детей и расходует на себя усилия учителя. Таким образом, совершенно очевидно, что требуется усовершенствованное лечение ADHD и что настоящее изобретение, соответственно, важно для множества людей.

Способ настоящего изобретения эффективен для лечения пациентов-детей, подростков и взрослых, и значительной разницы в симптомах или деталях схемы лечения у пациентов различных возрастных групп не существует. В целом, однако, для целей настоящего изобретения ребенком считается пациент моложе возраста полового созревания, подростком считается пациент с возраста полового созревания до приблизительно 18 лет и взрослым считается пациент в возрасте 18 лет и старше. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества томоксетина.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента невнимания.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента гиперактивности/импульсивности.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что лечению подвергается комбинированный синдром дефицита внимания/гиперактивности.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациентом является взрослый человек.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента невнимания.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента гиперактивности/импульсивности.

8. Способ по п.5, отличающийся тем, что лечению подвергается комбинированный синдром дефицита внимания/гиперактивности.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациентом является подросток.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента невнимания.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента гиперактивности/импульсивности.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что лечению подвергается комбинированный синдром дефицита внимания/гиперактивности.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что пациентом является ребенок.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента невнимания.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что лечению подвергается синдром дефицита внимания/гиперактивности с преобладанием компонента гиперактивности/импульсивности.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что лечению подвергается комбинированный синдром дефицита внимания/гиперактивности.