СПОСОБ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЯ ТЕРАПИИ АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

СПОСОБ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЯ ТЕРАПИИ АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ


RU (11) 2157101 (13) C1

(51) 7 A61B5/16 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 30.01.2009 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(21) Заявка: 99119471/14 
(22) Дата подачи заявки: 1999.09.15 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1999.09.15 
(45) Опубликовано: 2000.10.10 
(56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: АБЛАХАТОВ Ю.И., ЛАПИН И.П. "Нестабильность и стабильность выбора цвета и плацебо-реактивность психических больных" - в журн.: Обозрение психиатрии и мед.психологии, 1994, 4, стр.80-83. 
(71) Заявитель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 
(72) Автор(ы): Лапин И.П. 
(73) Патентообладатель(и): Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 
Адрес для переписки: 193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева 3, НИПИ им. В.М. Бехтерева, патентно-информационный отдел, Алексеевой Н.Ю. 

(54) СПОСОБ ПЛАЦЕБО-КОНТРОЛЯ ТЕРАПИИ АФФЕКТИВНЫХ РАССТРОЙСТВ 

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в психиатрии. Тест Люшера предъявляют через равные промежутки времени в течение 1-5 ч. Выбранные цвета располагают по степени их предпочтения и сравнивают в четырех выборах. При стабильности выбора цвета во всех четырех пробах пациента относят к абсолютным плацебо-нереакторам. При нестабильности выбора цвета в первых двух пробах, который сохраняется в последующих, - к отрицательным плацебо-реакторам. Способ позволяет сократить сроки диагностики. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине и может быть использовано в разных ее областях для осуществления плацебо-контроля лекарственной терапии.

Потребность в контроле истинной эффективности лечения существовала, по-видимому, очень давно, во всяком случае для думающих и сомневающихся врачей. Недавно стало известно из исторического источника, что еще в 18-м веке студент-медик высказывал желание точнее узнать об истинной эффективности разных методов лечения.

Как заметил J. Н. Gaddum (1959), выдающийся английский фармаколог, "больные могут поправляться несмотря на лекарства или благодаря им".

Ставшие сенсационными в 1930-40-е годы новые методы лечения психических заболеваний: электрошоковая терапия, инсулиновая кома и префронтальная лобэктомия десятилетиями не подвергались контрольной проверке, и только после появления в 50-е годы психотропных препаратов начались систематические контрольные испытания в клинике с применением плацебо.

В принципе любое лечение требует контроля за истинной эффективностью. Очевидно, что установление истины о действии лекарства или другого способа лечения имеет первостепенное практическое и теоретическое значение, особенно при тех заболеваниях, которые характеризуются частыми спонтанными периодами ухудшения или улучшения. К таким относятся и аффективные расстройства.

В конце 50-х - начале 60-х годов научные вопросы методологии выдвинулись на первый план. Были серьезные дебаты о необходимости контрольных испытаний. Опытные клиницисты, утверждали, что "слепые" контроли не нужны, ибо они могут легко различать эффекты плацебо и лекарства, так как хорошо знают каждого больного и динамику симптоматики у него без лекарств и с лекарствами. Выдвигали возражения против контроля, основанные на том, что трудно объективно измерять психопатологические симптомы и точно учитывать влияние совокупности психосоциальных влияний на спонтанные колебания психопатологической динамики

К началу 70-х годов эти дебаты отошли на задний план, так как большинство врачей убедилось в необходимости и полезности плацебо-контроля. В последнее время мнения колебались, от убеждений, что необходимо расширить применение плацебо-контроля для получения еще более полезной информации о пациентах и заболеваниях, до скептических вопросов о том, безвредно ли плацебо и так ли уж оно необходимо. Тем не менее "в настоящее время "золотым стандартом" научно-обоснованной и доказательной медицины (evidence based medicine) стали случайно-выборочные, плацебо-контролируемые, двойные слепые исследования. Многие западные медицинские журналы уже просто не принимают к публикации статьи, не отвечающие этому требованию [1].

Этические и научные аспекты применения плацебо-контроля для оценки подлинной эффективности новых лекарств регламентируются профессиональными обществами и ассоциациями. Так, Канадская Психиатрическая ассоциация предписывает, что любое новое психотропное средство должно быть оценено в сравнении с плацебо и с наиболее эффективными из применяемых в настоящее время средств. Это относится и к случаям, когда плацебо-эффект настолько высокий, что он близок к результату лечения наиболее эффективными препаратами.

Нельзя не учитывать и того, что высокий плацебо-эффект, в частности при психиатрических заболеваниях, может маскировать истинный результат лечения лекарством, что чаще всего случается, когда недостаточно совершенно спланировано испытание или когда процедура испытания вообще не стандартизирована.

Роль плацебо-эффекта в оценке эффективности лекарств и значение психологических факторов для фармакотерапии критически проанализированы в обзорной литературе [2-5].

Определения плацебо-эффекта довольно просты, мало отличаются друг от друга, их весьма много. Все они относят к плацебо-эффекту любые изменения, происходящие с человеком после приема (инъекции, ингаляции, растирания, втирания мази и т.п.) плацебо, процедуры, имитирующей ту или иную лечебную методику (например, физиотерапевтическую, психотерапевтическую).

Одно из наиболее признанных определений "плацебо" следующее (Shapiro А., 1978): "Плацебо - любой компонент лечения, который намеренно используется ввиду его неспецифического, психологического или психофизиологического действия или который используют ради его ожидаемого, но неизвестного больному и врачующему направленного неспецифического влияния на больного, симптом или болезнь". В более развернутом и более раннем определении (Shapiro А. , 1961) отмечено, что терапевтическая процедура может быть выполнена как с сознанием того, что она является плацебо, так и без него, может быть активной (не инертной) или пассивной (инертной) процедурой, что поэтому все медицинские процедуры вне зависимости от их специфичности (прием лекарств внутрь или парэнтерально, ингаляции, хирургические операции или исследования, психотерапевтические методики) могут считаться плацебо. Подчеркнуто, что плацебо следует дифференцировать с плацебо-эффектом, который может возникнуть или не возникнуть в ответ на плацебо, может быть положительным или отрицательным. Известны случаи благоприятного влияния на симптоматику (например, боль, рвота, запор, дисфункция кишечника и др.) совершенного в операционной разреза кожи на животе (или брюшной стенки).

Осознание роли плацебо может значительно преуменьшаться слишком узким определением плацебо, как специально подчеркнуто в литературе, например "плацебо - препарат или вещество, даваемое для удовлетворения символической потребности пациента в лекарстве и применяемое в качестве контроля в исследованиях истинной эффективности лекарства.".

Таким образом, термин плацебо подразумевает несколько - типов явлений.

Во-первых, лекарственные формы без специфического фармакологического (физико-химического) действия. Это наиболее распространенное в наше время понятие плацебо.

Во-вторых, всякая деятельность, проводимая с каким-нибудь средством или без него и направленная на выздоровление больного. Плацебо можно признать и препараты, не являющиеся фармакологически индифферентными, но которые оказывают безразличное для данного заболевания действие. Примерами такой деятельности является необоснованно широкое применение витаминопрепаратов и общеукрепляющих средств. Критическому анализу такой практики (источники литературы здесь опускаются во избежание повторений) уделено специальное внимание [6] . Подчеркнуто, что несмотря на повсеместное широкое использование комплекса витаминов в купировании алкогольного абстинентного синдрома, почти нет научных работ, доказывающих (! ) эффективность витаминов в лечении именно алкогольного абстинентного синдрома. Было высказано предположение, что эффективность витаминов "подразумевалась" из-за их общепризнанной полезности. Она принималась на веру без критики. Может быть, под влиянием житейской веры в то, что "маслом каши не испортишь". Данных сравнения результатов купирования с применением витаминов и без них найти не удалось. На примере никотиновой кислоты показано, что даже кажущаяся весьма вероятной связь между дефицитом этого витамина и эффектом его витаминопрепаратов на самом деле не подтверждается. Содержание никотиновой кислоты в крови у больных алкоголизмом ниже нормы, однако введение даже больших доз ее не оказывает достоверного терапевтического эффекта на психотическую симптоматику при алкоголизме и других заболеваниях. В монографии [5] приведены доказательства необоснованности и такой распространенной рутинной рекомендации, как введение глюкозы с инсулином у больных с алкогольным абстинентным синдромом. Такую рекомендацию обычно связывают с намерением улучшить восстановление углеводного обмена тканей, уменьшить часто наблюдаемую при алкоголизме и, в частности, в период абстиненции гипогликемию, ускорить окисление и выведение этанола, уменьшить отечность тканей. Еще один пример благих намерений и веры в то, что "глюкоза и инсулин должны помогать". В действительности же у больных с алкогольным абстинентным синдромом нет гипогликемии, а у части из них обнаружена гипергликемия натощак. Кроме того, в первые фазы (нарастания и высшей) синдрома значительно повышена активность симпатического отдела нервной системы (ссылки см. в списке литературы цитируемой монографии), вследствие чего имеется явная или скрытая наклонность к гипергликемии под влиянием усиленного катехоламинами гликогенолиза. Поэтому обоснованно применять глюкозу следует главным образом после выхода больного из абстинентного синдрома, при выраженных состояниях астении и при выявленных поражениях печени. Вполне вероятно, что назначение "вслепую" витаминопрепаратов, глюкозы и инсулина оказывало действие благодаря плацебо-эффекту.

В широком смысле плацебо могут быть и врачебная деятельность, и процедура лечения, и разнообразные средства, и лица. В хирургической операции имеется элемент плацебо.

Психологический компонент всех этих воздействий используется как сознательно, чтобы способствовать улучшению состояния пациента, так и неосознанно. К сознательному применению относятся мистические ритуалы разных исторических периодов, "изгнание злых духов", "снятие сглаза, порчи или наговора", жертвоприношения, амулеты и т.п. К неосознанным или частично осознаваемым причисляют оптимизм среды, обнадеживающую, вызывающую доверие атмосферу, создаваемую врачом, персоналом, родными, друзьями.

Положительный плацебо-эффект - это положительные сдвиги после плацебо, например улучшение самочувствия или сна, показателей функционирования сердечно-сосудистой или дыхательной системы, появление новых планов, чувства радости, оптимизма, ослабление или исчезновение болезненных симптомов, например урежение и облегчение приступов бронхиальной астмы или стенокардии, прекращение тошноты или головной боли, уменьшение боли и увеличение объема движений при радикулите, ослабление боли и улучшение ходьбы при облитерирующем эндоартериите и т. д. Положительный плацебо-эффект дифференцируют с терапевтическим эффектом лекарственного средства при установлении подлинной эффективности препарата.

Отрицательный плацебо-эффект - прямо противоположные изменения: ухудшение показателей здоровья или болезни, появление нежелательных явлений или болезненных симптомов, например сонливости или бессонницы, тревоги, паники, апатии, тошноты, рвоты, головной боли, запора или поноса, снижение или повышение аппетита, появление зуда, затруднений при глотании или дыхании и т.д.

Отрицательный плацебо-эффект дифференцируют с побочными и токсическими эффектами лекарственных средств.

Лица, у которых отмечен любой плацебо-эффект называются плацебо-реакторами (placebo reactors) или плацебо-респондерами (placebo responders). В литературе на русском языке используется в основном первое название. Лица, у которых не наблюдается никаких изменений после плацебо, называются плацебо-нереакторами (placebo nonreactors, placebo nonresponders) или абсолютными плацебо-нереакторами.

В соответствии с типом плацебо-эффекта различают положительных, отрицательных и микст плацебо-реакторов (positive, negative, mixt placebo responders).

Плацебо-эффект настолько присущ природе человека, что его можно исключить только путем наркоза или сна.

Фундаментом плацебо-эффектов является функционирующая нервная система, которая доводит факт лечения до сознания человека. По мнению Haas с соавторами [7], "лекарство тем менее важно, чем выше квалификация врача". Производящий хорошее впечатление и любезный врач мало пригоден для испытания лекарства, потому что он неосознанно своим влиянием управляет реакциями больного. Положительный эффект плацебо основан на убедительном и привлекательном поведении врача. Конечно, имеется также и "анти- плацебо" - тип врача. Врачу такого типа недостает силы, чтобы убедить пациента в том, что он может ожидать что-то хорошее от данного лекарства.

Одной из наиболее "индивидуализированных" методик контроля эффективности лекарств в процессе длительного лечения считают такую (ее можно, наверно, называть "этапной" или "периодической"), где каждый больной служит себе контролем [2].

Попеременно назначают пациенту лекарство и плацебо [5]. Последовательность может быть двоякой: сначала одну-две-три недели (в зависимости от конкретного случая) препарат, потом на такой же срок плацебо или наоборот. Состояние больного оценивают к концу, скажем, третьей недели (когда он получал препарат), потом к концу шестой недели, то есть после трех недель приема плацебо. Если затем назначают второе лекарство, его эффективность (в конце девятой недели, если все средства назначались на одинаковый срок) оценивают сравнением в изменениях состояния пациента в конце приема первого лекарства и в конце периода приема плацебо.

Эта методика, достоинство которой в сравнении пациента с самим собой, имеет и серьезный недостаток: практически невозможно сделать поправку на спонтанную динамику симптомов (то есть без всякого лечения). Несомненно, что выраженность симптомов у пациента в конце третьей, шестой и девятой недель пребывания в стационаре будет разной и без всякого лечения за счет спонтанной динамики заболевания (или данного рецидива), воздействия среды, общения с посетителями, новостями из "внешнего мира" и др.

Недостатками известных способов плацебо-контроля с помощью приема плацебо является то, что:

во-первых, требует многосуточного наблюдения - чтобы отметить влияния плацебо на сон, самочувствие, аппетит, работоспособность (не проявляющиеся, как известно, тотчас после приема); во-вторых, сталкивается с неизбежным осложнением, состоящим в том, что плацебо-эффекты не стабильны во времени: в один день могут быть, в другой - отсутствовать, то есть отражают плацебо-реактивность только в данный момент исследования, а потому не могут строго прогнозировать; в-третьих, требуют препарат плацебо в лекарственной форме (таблетка, драже, капсула), не отличимой от применяемых лекарств; фабричное же производство таких препаратов у нас в стране не налажено; в-четвертых, плацебо-эффект у конкретного пациента в значительной мере зависит от личности врача, проводящего тестирование, и от его отношения к плацебо.

Наиболее близким к предлагаемому является способ плацебо-контроля терапии аффективных расстройств, включающий использование теста Люшера, определения стабильности выбора цвета и прогнозирования плацебо-реактивности [8].

Недостатками известного способа является низкая точность плацебо-контроля из-за невозможности выявления абсолютных плацебо-нереакторов и отрицательных плацебо-реакторов.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении точности способа плацебо-контроля. Этот результат достигается тем, что в предлагаемом способе плацебо-контроля терапии аффективных расстройств в тесте Люшера определяют стабильность выбора цвета и прогнозируют плацебо-реактивность, при этом цвета предъявляют в течение 1-5 часов и предпочтение цветов сравнивают в четырех выборах: при одинаковом выборе во всех четырех пробах пациента относят к абсолютным плацебо-нереакторам, сохранение типа выбора первых двух проб (стабильный или нестабильный) в последующих пробах выявляет отрицательных плацебо-реакторов.

Метод основан на многолетних наблюдениях автора, открывших возможность прогноза у больных с аффективными расстройствами и у больных с неврозами как абсолютной плацебо-нереактивности (АПНР), так и отрицательной плацебо- реактивности (ОПР) по стабильности предпочтения цвета, то есть без использования плацебо.

Лица с АПНР отличаются от всех других лиц, у которых плацебо вызывает какие-либо эффекты (плацебо-эффекты: положительные, или отрицательные, или те и другие - микст), тем, что индивидуальное предпочтение цвета в тесте Люшера у них абсолютно не изменяется в четырех пробах, проводимых в течение одного часа.

Лица с ОПР, отмечающие после приема плацебо отрицательные явления, сходные с побочными эффектами лекарств (например, тошноту, запор, слабость, сонливость: головную боль и т.п.), отличаются от лиц, не имеющих отрицательных плацебо-эффектов, тем, что у них начальная нестабильность предпочтения цвета (по сравнению первого выбора со вторым) сохраняется и во всех последующих пробах.

Оба приема диагностики (прогнозирования) АПНР и ОПР имеют то большое преимущество, что выполняются строго объективно, не требуют высокой квалификации персонала (цветовой метод Люшера - стандартная процедура психологического исследования, выполняемая лаборантом) и в течение даже одного часа (сходные результаты получены и при тестировании в течение 1-5 часов).

Использована классическая психологическая методика цветового теста Люшера. Пациенту (или здоровому испытуемому-добровольцу) предъявляют 8 стандартных цветных карточек. Они традиционно обозначены цифрами: 0 - серый (Се), 1 - синий (Си), 2 - зеленый (Зе), 3 - красный (Кр), 4 - желтый (Же), 5 - фиолетовый (Фи), 6 - коричневый (Ко), 8 - черный (Че). Для точности методики принципиально важно пользоваться высококачественным набором цветных карточек, что, например 0 (Се) - это люшеровский серый, а 2 (Зе) - именно люшеровский зеленый. Наборы, изготовленные в разных типографиях, обычно не стандартизованы и отличаются по цвету. Автор пользовался несколькими наборами карточек, полученными от доктора Макса Люшера из Швейцарии. Сейчас стандартные карточки набора изготовляет фирма "Иматон" Госстандарта России (Санкт-Петербург), производящая обеспечение психологической практики. Карточки раскладывают произвольно на листе белой бумаги.

Валидность методики установлена диагностикой по результатам теста Люшера АПНР у 668 пациентов и ОПР - у 426 пациентов.

Обычно тест проводят 4 раза через каждый 15 минут, то есть в течение одного часа. Испытуемому предлагают выбрать самый предпочитаемый цвет. Просто цвет карточки, отказавшись от любых ассоциаций и сравнений с цветом какого-либо любимого объекта (цветка, ткани, и т.п.). Номер карточки исследователь записывает в протокол, переворачивает, забирает ее с листа и складывает в конверт. - "Теперь выберите предпочитаемый цвет из оставшихся семи", - следующая инструкция. И так далее пока не останутся две карточки.

Таким образом в протоколе в конце теста будет четыре ряда цифр (обозначающих цвет), по 8 цифр в каждом ряду. Место цифры в ряду показывает степень предпочтения: цифры на первых местах соответствуют наиболее предпочитаемым цветам, на последних - наименее предпочитаемым (или отвергаемым).

Сравнением мест цветов в четырех выборах определяют, стабильный или нестабильный выбор.

Критерием является величина коэффициента ранговой корреляции (Kкритич.-r). Она определяется с помощью стандартного пакета ЭВМ. Если он меньше или равен 0,745 - выбор нестабильный, больше 0,745 - стабильный. Когда выбор абсолютно стабильный (не меняется место ни одного из цветов во всех четырех пробах) r = 1.

Пример 1. Пациент С. 36 лет. Диагноз (по МКБ-10):

Рекуррентное депрессивное расстройство (F 33)

Выборы - Места цветов

1-й - 1 2 5 3 0 6 7 4

2-й - 1 2 5 3 0 6 7 4

3-й - 1 2 5 3 0 6 7 4

4-й - 1 2 5 3 0 6 7 4

И без подсчета коэффициента ранговой корреляции видно, что выбор абсолютно стабильный. Kкритич.(r) = 1.000.

Последующее определение плацебо-реактивности установило, что пациент С. является абсолютным плацебо-нереактором: у него не было никаких изменений после приема драже плацебо.

Пример 2. Пациентка Л., 42 года. Диагноз (по МКБ-10):

Депрессивный эпизод (F 32), Умеренный депрессивный эпизод с соматическими симптомами (F32.11)

Выборы - Места цветов

1-й - 1 2 5 3 0 6 7 4

2-й - 5 3 6 1 2 7 0 4

3-й - 7 2 3 6 5 4 1 0

4-й - 5 6 7 3 1 2 0 4

r 1-2=0,5238 - r 3-4=0,4047

Выбор нестабильный:

(r < 0,745) - (r < 0,745)

Начальная нестабильность выбора (сравнение 2-го выбора с 1-м) сохраняется (сравнение 4-го выбора с 3-м), r < 0,745.

Последующее определение плацебо-реактивности установило, что больная относится к отрицательным плацебо-реакторам: после приема драже плацебо, заполняя регистрационную анкету, она отметила несколько отрицательных плацебо-эффектов (жалоб): снижение тонуса и работоспособности, ухудшение аппетита, ухудшение сна, появление головной боли утром.

Для диагностики отрицательной плацебо-реактивности степень нестабильности выборов, следующих за начальным (сравнение 1-2), не имела значения.

Итак, пациент имеет абсолютно стабильный выбор цвета во всех четырех пробах теста Люшера - пациент относится к абсолютным плацебо-нереакторам. Нестабильный выбор цвета в первых двух пробах сохраняется в последующих - пациент относится к отрицательным плацебо-реакторам.

Таким образом, предложенный способ позволяет сократить сроки плацебо-контроля с 1 месяца до 1-2 дней и значительно расширить диапазон диагностики плацебо-реактивности за счет включения абсолютной нереактивности и отрицательной плацебо- реактивности (побочных эффектов).

Способ разработан автором и прошел апробацию в Санкт-Петербургском научно-исследовательском психоневрологическом институте имени В.М.Бехтерева, Санкт-Петербургском государственном медицинском университете имени академика И.П. Павлова, Ленинградском областном наркологическом диспансере и Дружносельской областной психиатрической больнице

Источники информации (литература)

1. Зорин Н.А. Об интерпретации наукометрических данных в психиатрии. Социальная и клиническая психиатрия. - 1999. - Т. 9. - вып. 2. - С. 62-68.

2. Лапин И. П. Психологические факторы фармакотерапии. - Клин. мед. - 1990. - N 8. - С. 17-23.

3. Лапин И.П., Анналова Н.А. Психология фармакотерапии. - Харьк. мед. ж. - 1997. - N 2. - С. 54-58.

4. Shapiro A. K. The placebo effect. In: Principles of Psychopharmacology. - 1978. - New York-Academic Press. - P. 441-459.

5. Prien R.F. Mehtods and models for placebo use in pharmacotherapeutic trials. Psyсhopharmacol. Bull. - 1988. - V. 24. - P. 4-8.

6. Бокий И.В., Лапин И.П. Алкогольный абстинентный синдром. Медицина. - Л. - 1976.- 119 с.

7. Haas H. et al., Das Placebo-Problem. Fortschritte der Arzneimittelforschung (ed. Jucker E.). - 1959. - Bd.l. - S.279.

8. Аблахатов Ю.И., Лапин И.П. Нестабильность и стабильность выбора цвета и плацебо-реактивность психически больных. Журн. Обозрение психиатрии и мед. психологии. - 1994. - вып. 4. - С. 80-83. - Прототип. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



Способ плацебо-контроля терапии аффективных расстройств, включающий предъявление теста Люшера, определение степени стабильности выбора цвета и прогнозирование плацебо-реактивности, отличающийся тем, что тест Люшера предъявляют через равные промежутки времени в течение 1 - 5 ч, выбранные цвета располагают по степени их предпочтения и сравнивают в четырех выборах; при стабильности выбора цвета во всех четырех пробах пациента относят к абсолютным плацебо-нереакторам, при нестабильности выбора цвета в первых двух пробах, который сохраняется в последующих, - к отрицательным плацебо-реакторам.