СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЗИСТЕНТНЫМИ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЗИСТЕНТНЫМИ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИИ


RU (11) 2178298 (13) C1

(51) 7 A61K31/55, A61K31/505, A61K31/515, A61K31/4166, A61K31/4245, G01N33/48 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 06.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2002.01.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2000131884/14 
(22) Дата подачи заявки: 2000.12.20 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2000.12.20 
(45) Опубликовано: 2002.01.20 
(56) Аналоги изобретения: ЛОУРЕНС Д.Р., БЕНИТТ П.Н. Клиническая фармакология. - М., 1993, т.2, с.131-143. RU 2108094 С1, 10.04.1998. RU 2118537 С1, 10.09.1998. RU 2120283 С1, 20.10.1998. RU 2080863 С1, 10.06.1997. 
(71) Имя заявителя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 
(72) Имя изобретателя: Громов С.А.; Хоршев С.К.; Смирнов Д.П. 
(73) Имя патентообладателя: Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В.М. Бехтерева 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С РЕЗИСТЕНТНЫМИ К ФАРМАКОТЕРАПИИ ФОРМАМИ ЭПИЛЕПСИИ 

Изобретение относится к медицине, а именно к психотерапии и неврологии. Антиэпилептические препараты вводят 2-3 раза в сутки с постепенным увеличением суточных доз. При появлении побочных эффектов в течение 2-3 недель, соответствующих 3-5 периодам полувыведения препарата, сохраняют суточную дозу и кратность приема антиэпилептических препаратов до получения стабильного снижения концентрации свободной фракции препарата в крови на 25-50%. После чего при сохранении суточной дозы препаратов увеличивают кратность приема не менее чем в два раза. По достижении стабильных показателей концентрации свободной фракции препарата в крови в случае недостаточного терапевтического эффекта увеличивают суточную дозу в пределах допустимой. Способ позволяет устранить нежелательные побочные эффекты и повысить эффективность лечения. 2 з. п. ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к медицине, а именно к психотерапии и неврологии, и может быть использовано при лечении больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии.

Лечение больных эпилепсией с резистентными к медикаментозной терапии видами припадков обычно требует назначения высоких суточных доз антиэпилептических препаратов (АЭП), применение которых часто сопровождается нежелательными реакциями. Приемы борьбы с последними довольно хорошо освещены в литературе и чаще всего сводятся к уменьшению суточных доз АЭП [1] .

Наиболее близким к предлагаемому является способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии, включающий применение антиэпилептических препаратов [2] . В данном способе лечения борьба с нежелательными побочными эффектами, возникающими при приеме больными больших суточных доз, при кратности приема лекарств 2-3 раза в сутки, заключается в уменьшении суточной дозы, что в свою очередь приводит к снижению достигнутого терапевтического эффекта и учащению приступов.

Технический результат настоящего изобретения состоит в повышении эффективности лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии, при устранении нежелательных побочных эффектов от больших суточных доз антиэпилептических препаратов (АЭП).

Указанный технический результат достигается тем, что в способе лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии, включающем применение антиэпилептических препаратов 2-3 раза в сутки по схеме, с постепенным увеличением суточной дозы, согласно изобретению при появлении побочных эффектов в течение 2- 3 недель, соответствующих 3-5 периодам полувыведения препарата, сохраняют суточную дозу и кратность приема антиэпилептических препаратов до получения стабильной концентрации препарата в крови, после чего, при сохранении суточной дозы антиэпилептического препарата, проводят дисперсную фармакотерапию путем увеличения кратности приема антиэпилептических препаратов не менее чем в два раза, при этом каждые 2-3 дня, утром, через 1-3 часа после приема препарата, осуществляют контроль концентрации свободной фракции антиэпилептического препарата в крови, до получения стабильных показателей, при снижении концентрации свободной фракции препарата в крови на 25-50% от первоначальной концентрации, после чего в случае недостаточного терапевтического эффекта увеличивают суточную дозу, в пределах допустимой, под контролем концентрации свободной фракции антиэпилептического препарата в крови.

В период, соответствующий 3-5 периодам полувыведения препарата, возможно применение сиднокарба по 1/4 таблетки в сутки.

Сущность способа поясняется примером.

Больная К. , 22 года (1976 г. р. ), библиотекарь.

Поступила в отделение лечения эпилепсии НИПИ им. В. М. Бехтерева, 30.11.98 г. Выписана 18.01.99. История болезни N 2272.

Диагноз: эпилепсия с частыми парциальными сложными приступами и изменениями личности, аномалия развития головного мозга.

В процессе лечения выяснилось, что у больной резистентная к фармакотерапии форма эпилепсии.

Начато лечение под контролем его эффективности предлагаемым способом.

Лечение больной начали проводить гексамидином по 250 мг 3 раза в день, постепенно увеличивая дозу на 250 мг каждые 3 дня, доведя ее таким образом до 1500 мг/сутки (6 таблеток в сутки! Кратность приема составила 3 раза в сутки по 2 таблетки). После чего дозу увеличивали на 125 мг (1/2 табл. ) и, когда она составила 2250 мг/сутки (9 табл. /сутки), на 3-й день приема этой дозы появились симптомы нежелательного действия препарата в виде сонливости, тошноты, головокружения. Указанную дозу сохранили на 2 недели при неизменной кратности препарата для получения стабильной концентрации препарата, снимая побочные эффекты приемом 1/4 таблетки сиднокарба. Когда концентрация свободной фракции фенобарбитала (основного метаболита гексамидина) достигла стабильного уровня 22,8 мг/л при сохранении суточной дозы 2250 мг/сутки (9 таблеток), начали проводить дискретную фармакотерапию, увеличив кратность приема в 3 раза (1 таблетка х 9 раз в сутки), за счет чего разовая доза сократилась с 3 таблеток до 1 таблетки.

Каждые 2-3 дня, утром, через 1-3 часа после приема препарата делали анализ крови для определения концентрации свободной фракции гексамидина в крови. Если при приеме лекарств 3 раза в день по 3 таблетки концентрация свободной фракции в крови составляла 22,80,8 мг/л, то после начала применения дискретной фармакотерапии (1 таблетка х 9 раз в сутки) она снизилась до 14,00,8 мг/л, побочные эффекты исчезли, что дало возможность увеличить суточную дозу до 2375 мг/сутки (9,5 таблеток в сутки) под контролем концентрации свободной фракции АЭП в крови, которая увеличилась незначительно. Побочные эффекты не возобновлялись.

Больная была выписана в удовлетворительном состоянии с рекомендацией приема 9,5 табл. /сутки гексамидина, приступы не возобновлялись.

Предложенный нами новый дисперсный способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии основан на клиническом материале, включающем 214 больных указанной категории.

Суть способа заключается в устранении возникновения пикообразующих подъемов концентрации свободной фракции антиэпилептических (АЭП) препаратов в крови, ответственных за развитие побочных эффектов.

АЭП оказывает свое терапевтическое воздействие за счет образования в организме разного рода физико-химических связей с молекулами, выполняющих в тканях роль рецепторов и имеющих сродство к определенному препарату. Содержание АЭП в области каждого из рецепторных участков находится в равновесии с общим содержанием свободной, не связанной с белками фракции препарата в ткани [3] .

Достижение оптимальной терапевтической эффективности АЭП и ее объективная оценка невозможны без контроля за изменением концентрации АЭП в крови, которая во многом определяет степень терапевтического воздействия.

Лечение больных с резистентными к медикаментозной терапии видами припадков обычно требует назначения высоких суточных доз АЭП, применение которых часто сопровождается нежелательными последствиями. В связи с этим возникла необходимость разработки способа фармакотерапии эпилепсии, позволяющего снять побочные эффекты АЭП, но не приводящего к ухудшению состояния больного.

Клинические материалы исследования составили 214 больных эпилепсией (105 мужчин и 109 женщин), у которых ранее проводимая терапия была малоэффективна. Возраст больных составил от 15 до 58 лет, длительность заболевания от 1 года до 36 лет. Генерализованными судорожными приступами страдали 80 пациентов, парциальными приступами - 62, парциальными сложными - 70.

Анализировались больные, получавшие лечение бензоналом, фенобарбиталом, гексамидином, дифенином и финлепсином (наиболее доступные для больных препараты).

Способ осуществляется следующим образом. Монотерапией, в начальной суточной дозе 1/2-1 1/2 таблетки, назначаемые в 2-3 приема. Эта доза обычно не позволяла получить существенного терапевтического эффекта, поэтому ее постепенно повышали на 1/2 таблетки каждые 3-5 суток, сохраняя 2-3-кратный прием до полного или частичного прекращения приступов или появления первых симптомов непереносимости препаратов (вялость, сонливость, тошнота и др. ). Далее, в течение 2-3 недель, соответствующих 3-5 периодам полувыведения препарата сохраняли суточную дозу и кратность АЭП до получения стабильной концентрации препарата в крови. В этот период возможно применение сиднокарба по 1/4 таблетки в сутки для устранения побочных эффектов. После стабилизации концентрации препарата в крови, сохраняя суточную дозу АЭП, проводят дисперсную фармакотерапию, увеличивая кратность приема препаратов, как минимум в два раза. Число приемов составляло 4-6 раз в сутки, за счет чего уменьшалась разовая доза. Дисперсную фармакотерапию проводили под контролем концентрации АЭП в крови. Каждые 2-3 дня, утром, через 1-3 часа после приема лекарств, брали пробы крови для определения уровня свободной фракции АЭП в крови до получения стабильных результатов.

Количественный анализ концентрации АЭП в крови проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на аппарате "Милихром-4" по ранее разработанной нами методике [4] .

Результаты определения уровня концентрации, связанной с белками, и свободной фракции препарата в крови свидетельствуют о том, что колебания уровня свободной фракции дифенина при 3-разовом его назначении в сутки (между очередными приемами) составили 1 мг/л (от 2-3 мг/л). В случае увеличения приемов препарата до 6 раз в сутки диапазон колебаний концентрации его свободной фракции уменьшился с 2,5 раза и составил 0,4 мг/л (от 2,2 до 2,6 мг/л).

В свою очередь колебания уровня связанной с белками фракции независимо от количества приема лекарств оставались неизменными - в пределах 0,2 мг/л (от 15,3 до 15,5 мг/л). Такую же картину мы наблюдали в случае с финлепсином.

Таким образом, при незначительном изменении уровня связанной с белками фракции концентрация свободной фракции подвергается отчетливым волнообразным колебаниям, существенно повышаясь после каждого очередного приема (см. табл. 1). При делении суточной дозы препаратов на большее число приемов колебания уровня свободной фракции существенно снижаются, определяя тем самым значительное уменьшение выраженности нежелательных эффектов. Анализ результатов определения концентрации общей и свободной фракции АЭП в сыворотке 44 больных эпилепсией на высоте максимальных проявлений побочных эффектов до и после увеличения частоты приемов показывает, что общая концентрация препарата в сыворотке крови существенно не изменялась (4-9%). Иная картина наблюдалась в отношении не связанной с сывороточными белками фракции препаратов. Уменьшение ее концентрации во всех случаях статистически достоверно и для дифенина составляет 47% (3,00,18 мг/л при 3-разовом приеме и 1,60,05 мг/л при 6-разовом), для фенобарбитала - 25% (соответственно 22,12,5 и 16,41,1 мг/л), для финлепсина - 26% (2,80,15 и 2,10,11 мг/л).

Полного исчезновения нежелательных эффектов при увеличении числа приемов удалось добиться у 28 из 44 больных. Частичное снижение интенсивности нежелательных побочных эффектов отмечено у 12 больных.

Суточную дозу АЭП, получаемую больными в 6 приемов после исчезновения интоксикации снижения концентрации свободной фракции АЭП в крови и при сохранении приступов, удалось увеличить на 10-20%, что позволило довести число больных со значительным улучшением состояния (сокращение частоты приступов более чем на 75%) до 39 (88,6%). Выявленные изменения концентрации свободной фракции АЭП при увеличении кратности их приема объясняют причину уменьшения степени выраженности побочных эффектов. Благодаря этому становятся возможным дальнейшее увеличение суточной дозы назначенных АЭП и максимальное использование "скрытых" лечебных резервов препарата.

Полученные результаты позволяют считать, что в клинической практике при оценке адекватности доз АЭП следует ориентироваться на уровень свободной фракции, а не на общий, как принято.

Как показали результаты исследований, терапевтическая эффективность АЭП при предлагаемом способе лечения существенно возросла: отмечено повышение эффекта бензонала в 3,8 раза, гексамидина в 3,2 раза, дифенина и финлепсина в 2,2 раза. Количество больных, у которых был достигнут полный контроль над приступами, возросло в 2 раза (дифенин) и в 12 раз (бензонал). Суточные дозы АЭП при данном способе лечения возросли в 1,5-2 раза, определив соответствующий рост концентраций препарата в крови в 1,6-2,5 раза.

Приведенные данные наглядно демонстрируют, сколь значительны невостребованные возможности монотерапии и как резко снижается число так называемых резистентных форм эпилепсии при правильной оптимизации лекарственной терапии.

С интоксикацией дополнительно можно бороться назначением психостимулирующих препаратов, повышающих сопротивление организма и улучшающих функциональное состояние мозга. Нами установлено, что при назначении отечественного препарата сиднокарба в дозе 1,25 мг/л (1/4 таблетки в сутки) отмечается существенное снижение побочных эффектов. У больных исчезает сонливость, уменьшаются нарушения координации движения и т. д. Назначение сиднокарба в небольших дозах позволяет контролировать нежелательные эффекты АЭП на протяжении длительного времени (несколько месяцев).

Предлагаемый способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии позволяет повысить эффективность медикаментозной терапии за счет применения предельно допустимых терапевтических доз препаратов и устранить возникающие в таких случаях побочные эффекты.

Клинико-фармакологическим обоснованием способа является существенное снижение пикообразующего подъема концентрации свободной фракции АЭП в крови, обусловленной более равномерным поступлением их в кровь за счет уменьшения разовой дозы и увеличения приемов препаратов при неизменной суточной дозе.

Предложенный способ позволяет повысить терапевтическую эффективность противоэпилептического лечения до 88,6%.

Способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии разработан авторами и прошел апробацию в НИПИ им. В. М. Бехтерева.

Список литературы

1. Эди М. Ж. , Тайрер Д. Х. Противосудорожная терапия. - М. , 1983.

2. Лоуренс Д. Р. , Бенитт П. Н. Клиническая фармакология. - М. , 1993. - Т. 2. - С. 131-143.

3. Холодов Л. Е. , Яковлев В. П. Фармакокинетика. - М. , 1985.

4. Громов С. А. , Смирнов Д. П. , Хоршев С. К. Совершенствование фармакотерапии эпилепсии с различной степенью резистентности к лекарственному лечению. // Невролог. журн. - 1998. - N 2. - С. 25-27. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения больных с резистентными к фармакотерапии формами эпилепсии, включающий введение антиэпилептических препаратов 2-3 раза в сутки с постепенным увеличением суточной дозы, отличающийся тем, что при появлении побочных эффектов в течение 2-3 недель, соответствующих 3-5 периодам полувыведения препарата, сохраняют суточную дозу и кратность введения антиэпилептических препаратов до получения стабильного снижения концентрации свободной фракции препарата в крови на 25-50%, после чего при сохранении суточной дозы препарата увеличивают кратность приема не менее чем в два раза и по достижении стабильных показателей концентрации свободной фракции препарата в крови, в случае недостаточного терапевтического эффекта, увеличивают суточную дозу в пределах допустимой.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в период полувыведения препарата применяют сиднокарб по 1/4 таблетки в сутки.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что при увеличении кратности приема антиэпилептического препарата осуществляют контроль свободной фракции его в крови каждый 2-3 дня, утром через 1-3 ч после приема препарата.