СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ, ЧАСТО И/ИЛИ ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ОРВИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ, ЧАСТО И/ИЛИ ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ОРВИ


RU (11) 2271828 (13) C2

(51) МПК
A61K 38/21 (2006.01)
A61P 37/02 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.03.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 2001101610/14 
(22) Дата подачи заявки: 2001.01.18 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2001.01.18 
(43) Дата публикации заявки: 2002.11.20 
(45) Опубликовано: 2006.03.20 
(56) Аналоги изобретения: Национальная программа «Бронхиальная астма у детей». Стратегия лечения и профилактика, М. 1997. RU 2154493 С2, 20.08.2000. RU 2140215 C1, 27.10.1999. KR 9006743, 20.09.1990. ЗАЙЦЕВА О.В. и др. Система интерферона и бронхиальная астма. Аллергология. М., 2000, №4, стр.7-12. МАЛИНОВСКАЯ В.В. Новый отечественный комплексный препарат виферон и его
применеение в перинатологии и педиатрии при инфекционной патологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии. М, 1999, 44, №3, стр.36-43. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России. Издание седьмое, исправленное и дополненное. Редактор акад. РАМН Ю.Ф.ИСАКОВ идр., 2001, стр.Б120-Б121. CARLSEN KH Acute astma in children - anaphylaxis. Tidsskr Nor Laegeforen. 1993 May 30; 113(14):1725-9.

(72) Имя изобретателя: Зайцева Ольга Витальевна (RU); Малиновская Валентина Васильевна (RU); Зайцева Светлана Владимировна (RU); Самсыгина Галина Андреевна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Общество с ограниченной ответственностью "Ферон" (RU) 
(98) Адрес для переписки: 117279, Москва, ул. Введенского,дом.24,корп.2,кв.37 Сергееву Андрею Викторовичу 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ, ЧАСТО И/ИЛИ ДЛИТЕЛЬНО БОЛЕЮЩИХ ОРВИ
Изобретение относится к медицине, к педиатрии, пульмонологи и аллергологии, и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы (БА) у детей часто и/или длительно болеющих ОРВИ. В период ремиссии вводят ректально Виферон, причем детям в возрасте 3-6 лет вводят Виферон-1 (150000 ME в одной свече), а детям 7-14 лет - Виферон-2 (500000 ME в одной свече), ежедневно 2 раза в сутки в течение 10 дней и далее в течение 4 недель через день. Данное изобретение способствует сокращению числа обострений БА, уменьшению степени тяжести приступа БА, уменьшению частоты ОРВИ, продлению периода ремиссии БА за счет активации системы интерферона. 6 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения бронхиальной астмы у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ.

В последние годы во всем мире отмечается тенденция к увеличению заболеваемости бронхиальной астмой (БА) у детей и нарастанию ее тяжести (1, 2, 3, 5). В настоящее время эта проблема приобрела не только медицинское, но и социально-экономическое значение (5).

Наиболее эффективным лечением БА является элиминация причинно-значимого аллергена, однако на практике это возможно крайне редко. В настоящее время разработана и внедрена в практику комплексная противовоспалительная (базисная) терапия БА, выбор которой зависит от степени тяжести заболевания (5). Базисная терапия направлена прежде всего на подавление аллергического воспаления, однако сопутствующая вирусная инфекция способствует развитию частых обострений БА и ухудшает течение и прогноз заболевания (1, 2).

Известно, что регулятором развития воспалительной реакции является комплекс некоторых цитокинов и система интерферона, в частности. Результаты наших исследований свидетельствуют о том, что у детей с БА имеет место нарушение функционирования системы интерферона, что согласуется с данными литературы (1, 2, 3). Это служит основанием для разработки ряда новых подходов к комплексному лечению БА с использованием препаратов интерферона или его индукторов.

Сущность изобретения состоит в том, что предложен новый способ лечения БА у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ, в период ремиссии БА путем введения препарата Виферон дополнительно к базисной противовоспалительной терапии, соответствующей тяжести заболевания.

Виферон® представляет собой комплекс рекомбинантного 2b интерферона и препаратов антиоксидантного действия (-токоферола ацетата и аскорбиновой кислоты) в ректальных суппозиториях. Виферон обладает противовирусным, иммуномодулирующим и протективным эффектами. Препарат не обладает побочными действиями рекомбинантных интерферонов, вводимых парентерально, к нему не вырабатываются инактивирующие антитела. Виферон является единственным препаратом из класса рекомбинантных ИФН, официально разрешенным фармакологическим комитетом МЗ РФ к применению у детей, включая новорожденных. Препарат выпускается в трех вариантах, различающихся по количеству входящего в его состав рекомбинантного ИФН: Виферон®-1 содержит 150000 ME в одной свече, Виферон®-2 содержит 500000 ME в одной свече, Виферон®-3 - 1000000 ME в одной свече. Форма введения препарата в виде ректальных суппозиториев обеспечивает его эффективность при приеме с интервалом в 12 часов и является более удобной в педиатрии, по сравнению с парентеральными способами введения.

Для оценки эффективности нового способа терапии БА у детей нами проведено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование в соответствии с международными стандартами GCP. Виферон применялся в сочетании с базисной терапией, соответствующей тяжести заболевания у 30 детей с БА в период ремиссии заболевания. 18 детей с БА в стадию ремиссии получали базисную терапию и плацебо (суппозитории из масло какао). Группы были сравнимы по возрасту, полу и тяжести течения заболевания. Среднетяжелая форма БА была установлена у половины всех больных, пациенты с тяжелыми и легкими формами БА распределились приблизительно поровну.

Виферон-1 назначался детям в возрасте 3-6 лет, Виферон-2 - детям в возрасте 7-14 лет. Нами разработана оригинальная схема введения препарата: Виферон применяли в виде ректальных свечей 2 раза в сутки 10 дней ежедневно, затем 4 недели - через день. Исследование интерферонового статуса проводилось всем детям до назначения Виферона, через 6 недель от начала терапии и у части детей в катамнезе (через 3 и 6 месяцев от начала терапии Вифероном).

Оценка степени тяжести БА и назначение комплексной терапии проводились с учетом рекомендаций «Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (5). Объективным показателем, характеризующим степень нарушения бронхиальной проходимости у детей старшего возраста, являлось изучение функции внешнего дыхания (ФВД) методом пневмотахометрии (ПТМ) и пикфлуометрии (ПФМ) в динамике. Клинико-лабораторное и аллергологическое обследование соответствовало стандартному обследованию больных с БА, кроме того, включало в себя изучение интерферонового статуса в динамике. 

Интерфероновый статус изучался по методу Григорян (4). Состояние системы ИФН оценивали по общему количеству сывороточного ИФН, уровню продукции лейкоцитами ИНФ в ответ на вирусные индукторы (вирус болезни Ньюкасла, штамм Канзас (ВБН)) и уровню продукции лимфоцитами ИНФ в ответ на митогены (фитогемагглютинин (ФГА) и стафилококковый энтнротоксин(СЭА)). В исследовании использовали диплоидную культуру фибробластов человека M19.

Существенными признаками предложения является использование препарата рекомбинантного интерферона -2b в комплексной терапии детей с БА в стадии ремиссии заболевания, разработаны дозы и режим введения препарата. Это дало возможность получить новый результат - сократить частоту обострений БА у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), уменьшить степень тяжести приступа, уменьшить частоту ОРВИ, продлить период ремиссии БА.

Для раскрытия сущности изобретения приведены результаты клинического исследования заявленного способа:

1. Клинический эффект - сократилась частота обострений БА у детей, часто болеющих ОРВИ, уменьшилась степень тяжести приступа, продлился период ремиссии БА.

2. Экономический эффект - уменьшилась частота госпитализаций, уменьшилась стоимость терапии приступного периода.

3. Благоприятное влияние на интерфероновый статус - способность к продукции лейкоцитами -ИНФ эффективно повышалась до уровня здоровых и сохранялась у большинства детей в течение полугода наблюдения.

4. Протективный эффект - сокращение частоты последующих ОРВИ.

Таблица 1. 
Клиническая эффективность заявленного способа по сравнению с известным (наблюдение в катамнезе 6 месяцев, М+m). 
Клинические симптомы Базисная терапия + Виферон Базисная теапия + плацебо 
Частота обострений БА(за 6 месяцев) 0,5±0,1 1,7±0,3 
Тяжесть приступа (в баллах) 3,4±0,5 5,2±0,1 
Длительность периода ремиссии (мес) 5,1±0.6 2,3±0,8 
Частота ОРВИ (за 6 месяцев) 1,2±0,2 4,9±0,1 
Таблица 2. 
Динамика ИФН статуса больных с БА в стадии ремиссии, получавших терапию Вифероном, в зависимости от тяжести заболевания (М+m, МЕ/мл) 
ИФН сывороточный ИФН ИФН 
Степень тяжести БА До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 
Легкая N=8 3,96±1,28 3,16±1,26 66,07±1,38 90,79±1,8** 6,31±1,18 7,08±1,18 
Средняя N=15 3,72±1,12 3,09±1,12 74,13±1,31 84,14±1,23** 7,94±1,23 12,3±1,5* 
Тяжелая N=7 3,76±1,19 2,81±1,12 74,99±1,45 100±1,48** 6.68±1,23 8,32±1,18 
*Р<0,05 **р<0,001 


Таблица 3. 
Динамика ИФН статуса больных с БА в стадии ремиссии, получавших терапию плацебо, в зависимости от тяжести заболевания (М+m, МЕ/мл) 
ИФН сывороточный ИФН ИФН 
Степень тяжести БА До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения 
Легкая N=5 3,78±1,02 3,48±1,25 67,27±1,45 66,89±1,05 6,48±1,08 7,01±1,15 
Средняя N=9 3,74±1.22 3,23±1,08 72,25±1,18 74,18±1,31 7,54±1,12 8,3±0,5 
Тяжелая N=4 3,78±1,29 3,02±1,08 70,87±1,67 72,15±1,33 6.98±1,03 7,22±1,14 


Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами: 

Пример 1. Коршунов Павел, 12 лет, и.б. №1125, находился в отделении с 22.03.00. по 12.04.00. Клинический диагноз: Бронхиальная астма, атопическая, тяжелое течение, ремиссия. Сенсибилизация к бытовым, пыльцевым аллергенам. Хронический гастродуоденит с повышенной кислотообразующей функцией желудка, неполная ремиссия. Поступил повторно, планово, для проведения дообследования.

При осмотре состояние удовлетворительное. Физическое развитие по возрасту. Кожные покровы бледные, чистые. Слизистые полости рта чистые. Носовое дыхание затруднено. В легких дыхание проводится во все отделы симметрично везикулярное, хрипов нет. сердечные тоны отчетливые, ритмичные. Чсс-88, АД-110/60. Живот при глубокой пальпации б/болезненный. Печень не увеличена. Симптом Пастернацкого отрицателен с обеих сторон. Мочеиспускание свободное. Стул ежедневно. Половое развитие по возрасту.

Из анамнеза известно, что ребенок родился от I беременности, протекавшей с токсикозом I половины, I роды, срочные, физиологические. При рождении длина 56 см., вес 4400 г., оценка по Апгар 8/9 баллов. Наследственность не отягощена. Находился на грудном вскармливании до 6 месяцев. На первом году жизни перенес ОРВИ, в последующие годы - ОРВИ 6-7 раз в год. В возрасте 1 года появились проявления атопического дерматита. Диагностирована непереносимость белков коровьего молока. 

Первое возникновение бронхообструктивного синдрома в возрасте 10 лет, на фоне ОРВИ. Далее частота приступов 8-9 раз в год, обострение чаще связано с эмоциональным напряжением, переменой погоды, ОРВИ. В течение последнего года отмечено непрерывно-рецидивирующее течение заболевания - еженедельные ночные приступы удушья. Базисная терапия нестероидными противовоспалительными средствами (кромогликат натрия) эффекта не дала. Неоднократно госпитализировался. Последние 3 месяца получал базисную терапию среднетерапевтическими дозами ингаляционных стероидов (фликсотид) в сочетании с теопеком с умеренным положительным эффектом: на фоне ОРВИ, которые возникают практически ежемесячно, ухудшаются показатели пикфлоуметрии, отмечаются приступы затрудненного дыхания, что требует применения ингаляций симпатомиметиков. Иногда необходимо вмешательство «Скорой помощи».

Терапия Вифероном-2 начата в период ремиссии БА в дополнение к базисной терапии. Интерфероновый статус исследован до начала лечения, через 6 недель, 3 месяца и 6 месяцев от начала тепапии.

Табл.4 
Сроки обследования Показатели ИФН-статуса (МЕ/мл) 
Сывороточный ИФН ИФН ИФН 
28.03.00 (до лечения) 4 16 4 
15.05.00 4 128 4 
27.06.00 2 64 8 
26.09.00. 4 64 4 


За период наблюдения (6-месячный катамнез) тяжелых приступов БА не было, приступы средней тяжести отмечались три раза (на фоне физической нагрузки дважды и один раз - на фоне ОРВИ), купировались однократной ингаляцией сальбутамола. ОРВИ отмечалась однократно. Клиническое улучшение в течении БА можно связать с уменьшением интеркуррентных вирусных инфекций, являющихся у данного ребенка триггером обострения БА.

Пример 2.

Парфенов Саша, 4 года, и.б. №11099, поступил в стационар 15.02.00 с рецидивирующим бронхообструктивным синдромом в стадии обострения. Клинический диагноз: бронхиальная астма, атопическая, течение средней тяжести, приступный период. Атопический дерматит, стадия обострения. Из анамнеза известно, что у ребенка с отягощенным семейным анамнезом по атопии (у мамы - бронхиальная астма) с 3-х месячного имеют место проявления атопического дерматита. С 6-месячного возраста, на фоне ОРВИ, которые отмечаются 3-4 раза в год, при аускультации выслушивались свистящие хрипы. Трижды отмечались приступы затрудненного свистящего дыхания. В результате проведенного клинико-лабораторного и аллергологического обследования ребенку был поставлен диагноз бронхиальная астма, атопическая, течение средней тяжести, приступный период и назначена базисная терапия: ингаляции тайледа через спейсер 2 раза в сутки, ингаляции сальбутамола через небулайзер 3 раза в сутки, затем - по потребности.

В постприступном периоде в комплексной терапии был назначен Виферон-1. Интерфероновый статус исследован до начала лечения, через 6 недель, 3 месяца и 6 месяцев от начала терапии.

Табл.5 
Сроки обследования Показатели ИФН-статуса (МЕ/мл) 
Сывороточный ИФН ИФН ИФН 
02.03.00. (до лечения) 8 32 8 
10.04.00 4 320 4 
06.06.00 4 64 8 
14.09.00. 4 128 4 


За период наблюдения (6-месячный катамнез) приступов БА не было. ОРВИ перенес однократно. Клиническое улучшение в течении БА можно связать назначением адекватной противовоспалительной (базисной) терапии и с уменьшением интеркуррентных вирусных инфекций, являющихся у данного ребенка триггером обострения БА.

Пример 3.

Фетисова Катя, 8 лет, и.б. №11246, поступила в стационар 12.05.00 на плановую госпитализацию. Клинический диагноз: бронхиальная астма, атопическая, легкое течение, период ремиссии. Из анамнеза известно, что у ребенка с отягощенным семейным анамнезом по атопии (у бабушки-поллиноз) с 6-месячного возраста отмечается рецидивирующий бронхообструктивный синдром, как правило, на фоне ОРВИ, которые отмечаются 3-4 раза в год. В возрасте 6 лет ребенку был поставлен диагноз бронхиальная астма, атопическая, легкое течение. Получает базисную терапию: ингаляции интала 4 раза в сутки, с удовлетворительным эффектом, однако на фоне ОРВИ всегда ухудшаются показатели пикфлоуметрии. В комплексе с базисной противовоспалительной терапией ребенку был назначен Виферон-2. Интерфероновый статус исследован до начала лечения, через 6 недель, 3 месяца и 5,5 месяцев от начала терапии. 

Табл.6 
Сроки обследования Показатели ИФН-статуса (МЕ/мл) 
Сывороточный ИФН ИФН ИФН 
15.05.00. (до лечения) 2 32 8 
27.06.00 4 128 16 
28.08.00 8 64 8 
31.10.00. 4 128 4 


За период наблюдения (6-месячный катамнез) приступов БА не было. ОРВИ перенесла однократно. Клиническое улучшение в течении БА можно связать с уменьшением интеркуррентных вирусных инфекций, являющихся у данного ребенка триггером обострения БА.

Таким образом, из представленных данных следует, что заявленный способ позволяет объективно улучшить лечение детей с БА, часто и/или длительно болеющих ОРВИ. Заявленный способ обладает рядом преимуществ: 

- Клинический эффект - сократилась частота обострений БА у детей, часто болеющих ОРВИ, уменьшилась степень тяжести приступа, продлился период ремиссии БА.

- Экономический эффект - уменьшилась частота госпитализаций, уменьшилась стоимость терапии приступного периода

- Благоприятное влияние на интерфероновый статус - способность к продукции лейкоцитами -ИНФ эффективно повышалась до уровня здоровых и сохранялась у большинства детей в течение полугода наблюдения.

- Протективный эффект - сокращение частоты последующих ОРВИ.

Источники информации 

1. Аллергичские болезни у детей. Руководство для врачей / Под ред. М.Я.Студеникина, И.И.Балаболкина. М., М., 1998, 344 с.

2. Бронхиальная астма у детей. Под ред. С.Ю.Каганова. М., М., 1999 (прототип).

3. Бронхиальная астма. Под ред. А.Г.Чучалина. В 2 томах. М., 1997.

4. Григорян С.С. Индукторы интерферонов: действие на интерфероновый статус в норме и патологии. // Автореф. дис.... к.м.н. - Москва. - 1992.

5. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". М., 1997.


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения бронхиальной астмы у детей, часто и/или длительно болеющих ОРВИ, включающий базисную терапию, отличающийся тем,что дополнительно в период ремиссии вводят ректально Виферон, причем детям в возрасте 3-6 лет вводят Виферон-1 (150000 ME в одной свече), а детям 7-14 лет - Виферон-2 (500000 ME в одной свече), ежедневно 2 раза в сутки в течение 10 дней и далее в течение 4 недель через день.