СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ТУБЕРОЗНЫМ СКЛЕРОЗОМ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ТУБЕРОЗНЫМ СКЛЕРОЗОМ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ


RU (11) 2271201 (13) C2

(51) МПК
A61K 31/194 (2006.01)
A61K 31/205 (2006.01)
A61K 38/43 (2006.01)
A61P 25/28 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.03.10 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004112461/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.04.23 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.04.23 
(43) Дата публикации заявки: 2005.10.20 
(45) Опубликовано: 2006.03.10 
(56) Аналоги изобретения: ТЕМИН П.А. и др. Туберозный склероз. Клиника, диагностика, лечение// Вестник практической неврологии, 1998, №4, с.228-241. RU 2148399 C1, 10.05.2000. RU 2131730 C1, 20.06.1999. ЯХНО Н.Н. Болезни нервной системы. М.: Медицина, 1995, с.593-594. РЛС, Энциклопедия лекарств, вып.9, 2002, с.468. 
(72) Имя изобретателя: Белоусова Елена Дмитриевна (RU); Пивоварова Александра Михайловна (RU); Сухоруков Владимир Сергеевич (RU); Селина Светлана Анатольевна (RU); Дорофеева Марина Юрьевна (RU); Шабельникова Екатерина Игоревна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Московский научно-исследовательский институт педиатрии и детской хирургии Министерства здравоохранения Российской Федерации (Государственное учреждение науки) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 125412, Москва, ул. Талдомская, 2, Московский НИИ педиатрии и детской хирургии МЗ РФ 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОЗНАВАТЕЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ТУБЕРОЗНЫМ СКЛЕРОЗОМ ПУТЕМ КОРРЕКЦИИ МИТОХОНДРИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ
Изобретение относится к медицине, в частности к педиатрии и психоневрологии, и может быть использовано при лечении познавательных нарушений у детей с туберозным склерозом путем применения препаратов, нормализующих энергетический обмен. Для этого вводят L-карнитин в дозе 20-30 мг/кг/сут в три приема, коэнзим Q10 в дозе 30-60 мг/сут однократно и лимонтар 10 мг/кг/сут однократно в первой половине дня в течение двух месяцев два раза в год. Способ обеспечивает улучшение показателей нервно-психического развития за счет коррекции митохондриальных изменений.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине (к педиатрии и психоневрологии). В основу работы положена идея о целесообразности лечения митохондриальных нарушений у детей с туберозным склерозом.

Туберозный склероз частое, тяжелое и некурабельное заболевание (Sampson J.R., Scahill S., Stephenson J.B. et a.l. Genetic aspects of tuberous sclerosis in the west of Scotland. J.Med Genet 1989; 26: 28-31). Туберозный склероз - это аутосомно-доминантное наследственное заболевание, для которого характерно полисистемное поражение нервной системы, кожи, внутренних органов, костной и эндокринной систем и органов зрения. Оно впервые было описано в конце прошлого века (Bourneville, Brissaud, 1881).

Частота туберозного склероза составляет 1:30000 населения. Распространенность среди новорожденных варьирует от 1:5800 до 1:10000 (Osborne J.P., Fryer A., Webb D. Epidemiology of Tuberous Sclerosis. Annals of the New York Academy of Sciences 1991; 615: 125-128).

В основе патогенеза туберозного склероза лежит развитие доброкачественных опухолей - гамартом, определяющихся в разных органах (сердце, почках, глазах, центральной нервной системе, коже). При этом вероятной причиной опухолеобразования является трансформация ряда клеточных элементов в так называемые РЕС-клетки (эпителиоидные мышечные клетки), характерной чертой которых являются нарушения митохондриального аппарата (М.Реа, F. Bonetti, G. Marginoni et al. Appacent Renal Cell Carcinomas in Tuberous Sclerosis Are Heterogeneous, The American Jornal of Surgical Pathology. 1998, 22. 2: 180-187).

Большинство случаев заболевания (80%) являются следствием мутации de novo. Болезнь отличается варьирующей экспрессивностью и почти 100% пенетрантностью. Молекулярно-генетические исследования, выполненные в последние годы, показали генетическую гетерогенность заболевания. Развитие туберозного склероза определяется двумя генами, локализованными в участке 34 длинного плеча хромосомы 9 (туберозный склероз 1-го типа - TSC1, кодирует белок гамартин) и в участке 13 короткого плеча хромосомы 16 (туберозный склероз 2-го типа - TSC2, кодирует белок туберин). Мозаицизм туберозного склероза встречается тогда, когда только часть клеток организма пациента содержит мутации в генах TSC1 или TSC2. Пациенты с мозаичным генотипом могут иметь полный спектр симптомов туберозного склероза (Sampson J.R. The TSC2 Gene and Tuberin. In: Tuberous Sclerosis. Kwiatkowski D.J. The TSC1 Gene: Identification, mutations and Mosaicism. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York-Oxford: Oxford University Press 1999; 275-287).

Поражения нервной системы являются особенно значимыми для прогноза туберозного склероза. Наиболее характерны:

- судорожные пароксизмы; 

- умственная отсталость;

- нарушения поведения;

- изменения в цикле сон-бодрствование.

В клинической картине доминирует умственная отсталость, варьирующая от умеренной до глубокой степени выраженности. Одной из главных причин, определяющих возникновение умственной отсталости, являются судороги, возникающие на первом году жизни. Другой причиной является наличие корковых гамартом (туберсов), локализующихся в теменной, височной и лобной долях головного мозга. В ряде публикаций показано, что число корковых туберсов у больных с туберозным склерозом коррелирует с нарушениями обучения и проявлениями аутизма (Sampson J.R. The TSC2 Gene and Tuberin. In: Tuberous Sclerosis. Kwiatkowski D.J. The TSC1 Gene: Identification, mutations and Mosaicism. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M.Gomes, J.Sampson, V.Whittemore. New York-Oxford: Oxford University Press 1999; 275-287).

Нарушение интеллекта при туберозном склерозе сочетается с изменениями поведения в виде аутизма, гиперактивности, агрессивности.

Аутизм или аутичные черты наблюдаются у 50% детей с туберозным склерозом. Установлено, что среди всех причин аутизма на долю туберозного склероза приходятся 5% (Curatolo P., Cusmai R., Cortesi F. et al. Neuropsychiatric aspects of tuberous sclerosis. Annals of the New York Academy of Sciences 1991; 615: 8-16). Аутизм при туберозном склерозе, как правило, возникает в раннем детском возрасте. Тем не менее, первые признаки аутизма нередко не фиксируются врачами, поскольку возникают на фоне задержки нервно-психического развития. Ранним признаком аутизма у детей первого года жизни является "безразличное отношение к состоянию комфорта". Ребенок равнодушен к родителям, вяло реагирует на голос матери, кормление грудью. Ребенок практически никогда не улыбается, апатичен, не проявляет интереса к игрушкам, практически не реагирует на обращенную к нему речь.

В более старшем возрасте ведущими признаками аутизма становятся нарушения коммуникации и "ригидность" поведения. Коммуникационные проблемы заключаются в первую очередь в трудностях речевого общения. Отмечено, что у многих детей с туберозным склерозом речь либо отсутствует, либо существенно задержана. Даже при наличии удовлетворительного запаса слов, дети обычно мало его используют. Многие фразы при этом строятся грамматически неверно. Частым проявлением речевых нарушений, сопутствующих аутизму, является эхолалия (повторение слов и даже целых предложений непосредственно после их произнесения или через некоторое время). Диалог с детьми затруднен и нередко он протекает по типу "вопрос-ответ".

"Ригидность поведения" проявляется в патологической фиксации на каком-либо одном виде деятельности (навязчивое стремление следовать какому-либо одному маршруту, беседовать на одну тему). Характерны также своеобразные "селективные" страхи (например, при громком лае собак). В то же время реальные ситуации, угрожающие жизни, часто недооцениваются пациентами.

Следует отметить, что не существует этиологического и патогенетического лечения туберозного склероза. Медикаментозная коррекция интеллектуальных нарушений при туберозном склерозе не разработана. Распространенное в обычной практике назначение детям с туберозным склерозом ноотропных препаратов и психостимуляторов не достаточно обосновано, так как отсутствуют объективные исследования, посвященные оценке эффективности этих препаратов у таких детей. В настоящее время лечение сводится к назначению противосудорожной терапии, которая не улучшает, а в определенном проценте случаев значительно ухудшает нарушение поведения и познавательные функции у детей с туберозным склерозом. Хирургическое вмешательство показано лишь в случае быстрого роста опухоли, вызывающего нарушение функции органа. Следовательно, актуальной задачей для таких детей является поиск новых путей коррекции высших психических функций.

Обоснованием к применению энерготропной терапии у данной категории пациентов явились следующие обстоятельства:

1. Наличие вторичных митохондриальных изменений при различных дегенеративных заболеваниях ЦНС, таких как болезнь Альцгеймера, Паркинсонизм, синдром Ретта Shapira A.H.V., De Vivo D., Харабадзе М.Н.), при мигрени и синдроме повышенной утомляемости (Hipolite I.J. 1994). 

2. Доказательства присутствия вторичных митохондриальных изменений у детей с туберозным склерозом (снижение цитохимических параметров основных митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови у всех детей с туберозным склерозом, изменений уровня молочной и пировиноградной кислот в крови, признаки митохондриальной недостаточности, выявленные в биоптате скелетных мышц).

3. Данные о том, что коррекция митохондриальных нарушений при синдроме Ретта приводила к улучшению когнитивных функций у детей (Харабадзе М.Н. Эффективность коррекции нарушений клеточной биоэнергетики у детей с синдромом Ретта: Автореф. дис.канд.мед. наук, М., 2002).

Приведенные выше обстоятельства делают необходимым поиск нового подхода к лечению митохондриальных нарушений у детей с туберозным склерозом. 

Цель изобретения: разработка нового способа коррекции нарушений когнитивных функций у детей с туберозным склерозом путем коррекции вторичной митохондриальной недостаточности. Поставленная цель достигается применением препаратов, нормализующих энергетический обмен (Казанцева Л.З., Юрьева Э.А., Николаева Е.А. и др. Основные методы лечения детей, страдающих митохондриальными заболеваниями. Методические указания №99/160. М.: Минздрав РФ, 2001., Materials of the 5 European Meeting on mitochondrial Pathology.: Italy 2001. Mitochondrion 2001).

К препаратам, нормализующим энергетический обмен, относятся:

1) L-карнитин в суточной дозе 20-30 мг/кг - участвует в бетта-окислении, ответственный за интенсивность энергетического метаболизма - регулирует отношение ацил-коэнзим А - свободный коэнзим А внутри митохондрий.

2) Коэнзим Q10 в суточной дозе 30-60 мг - убихинон - электронный челнок - естественный переносчик электронов от I и II-го комплекса к III-му в дыхательной цепи. Служит трансмембранным переносчиком ионов водорода. Дополнительное введение убихинона в организм повышает активность дыхательной цепи митохондрий, транспортируется к внутренней мембране митохондрий и стабилизирует их, взаимодействуя с липидными компонентами.

3) Лимонтар в суточной дозе 10 мг/кг. Янтарная кислота - является мощным антиоксидантным, интенсивным поставщиком электронов в дыхательной цепи, поддерживает транспорт кальция.

Способ коррекции митохондриальной недостаточности у детей с туберозным склерозом не имеет аналогов, так как митохондриальная недостаточность и ее связь с когнитивными нарушениями у детей с туберозным склерозом была выявлена впервые.

Описание способа лечения

При наличии у ребенка с туберозным склерозом когнитивных проблем: снижения двигательной и психической активности, общего фона настроения, нарушения концентрации, распределения и переключения внимания, нарушения поведения в виде агрессивных тенденций, эмоциональной лабильности, снижения памяти лечение начинается с введения энерготропных препаратов:

1) L-карнитин в суточной дозе 20-30 мг/кг в три приема.

2) Коэнзим Q10 в суточной дозе 30-60 мг, однократно.

3) Лимонтар в суточной дозе 10 мг/кг, однократно.

Все три препарата принимаются в течение двух месяцев.

Для выявления эффективности предлагаемого способа коррекции митохондриальных нарушений были обследованы и проанализированы результаты у 49 детей в возрасте от 1 года до 15 лет (28 мальчиков и 21 девочек) с диагнозом туберозный склероз. Подавляющее число пациентов имели интеллектуальные нарушения и нарушения поведения, приводящие к социальной дезадаптации. У 42 детей отмечалась эпилепсия (у 10 - генерализованная и у 32 - парциальная). Грубых двигательных нарушений у наблюдаемых детей не было. Степень тяжести течения заболевания определялась наличием и выраженностью эпилептического синдрома, познавательными нарушениями.

При обследовании всех больных в динамике осуществлялись оценка неврологического статуса, количественная оценка судорожных приступов, анализ когнитивных функций путем исследования памяти, внимания, эмоционально-волевой сферы.

Результаты исследования показали, что у всех детей с туберозным склерозом выявлены симптомы энцефалопатии, а именно - снижение двигательной и психической активности, общего фона настроения, нарушения концентрации, распределения и переключения внимания.

Отмечалось ухудшение вербально-мнестической функции по следующим параметрам:

1) Сужение объема памяти. 

2) Нарушение воспроизведения заданной последовательности стимулов.

3) Тормозимость следов в условиях гомогенной и гетерогенной интерференции.

4) Недостаточность слухоречевого гнозиса.

5) Дефекты регуляции и контроля.

При длительном течении заболевания отмечается тенденция к ухудшению слухоречевой памяти, добавляются дефекты регуляции и контроля, степень выраженности которых резко возрастает (р<0.01).

Дети с туберозным склерозом имели следующие особенности внимания:

1) Внезапное временное снижение устойчивости внимания.

2) Плохая переключаемость внимания.

3) Застревание или "соскальзывание" на предыдущем способе деятельности.

4) Инертность внимания. 

Высокая степень школьной дезадаптации связана с нарушением процессов направленного внимания программирования и контроля за протеканием произвольной деятельности, т.е. блока регуляции и контроля произвольных действий за протеканием психической деятельности. 

У большинства детей наблюдались поведенческие расстройства. Была выявлена достоверная корреляция между частотой встречаемости поведенческих нарушений и тяжестью течения заболевания.

В клинике нарушения поведения отмечаются:

1) Агрессивные тенденции.

2) Эмоциональная лабильность.

3) Истероформные проявления.

4) Асоциальные поступки.

5) Депрессивные расстройства.

Все выявленные изменения были статистически достоверны.

У всех детей доказательно отмечались признаки нарушений энергообмена. Об этом свидетельствовали:

1) Изменение уровня молочной и пировиноградной кислоты у части детей (17 человек). Уровень лактата был увеличен у 4 (в среднем 2,26 ммоль/литр при норме 1,0-1,7 ммоль/литр), а пирувата у 8 детей (в среднем 0,151 ммоль/литр при норме 0,05-0,09 ммоль/литр). Уровень пирувата понижен у 4 человек (в среднем 0,02 ммоль/литр);

2) Снижение цитохимических параметров основных митохондриальных ферментов в лимфоцитах периферической крови у всех детей с туберозным склерозом. Более выраженным было снижение активности ферментов альфа-глицерофосфатдегидрогеназы - 3,7±0,5 (норма - 10) условных единиц (р<=0,05) и глутаматдегидрогеназы - 4,3±0,48 (норма - 10) условных единицы (р<=0,05). При этом уровень лактатдегидрогеназы у большинства детей был близок к норме - 9,8±0,9 (норма от 8 до18) условных единиц (р<=0,05). 

При исследовании биоптатов скелетной мышцы практически у всех детей были выявлены признаки митохондриальной недостаточности - феномен RRF выявляется в 5-26% мышечных волокон, выявлены повышенные скопления конгломератов кальция, субсарколеммальных липидных включений. Более тяжелое течение заболевания в целом коррелирует с выраженностью изменений скелетной мышцы. При электронной микроскопии ультраструктурные изменения выявлены у всех детей. Отмечались следующие нарушения:

- пролиферация митохондрий с нарушением формы и размера дезорганизация крист;

- скопление аномальных митохондрий под сарколеммой;

- наличие в митохондриях паракристаллических включений.

Полученные результаты (снижение цитохимических показателей активности митохондриальных ферментов, повышение соотношения лактата, пирувата в сыворотке крови и изменения, выявленные в биоптате скелетных мышц) достоверно свидетельствуют о наличии полисистемных митохондриальных изменений у детей с туберозным склерозом.

После проведения курса терапии (L-карнитин в дозе (20-30 мг/кг/сут), коэнзим Q10 (в суточной дозе 30-60 мг) и лимонтар (10 мг/кг/сут) в первой половине дня в течение двух месяцев) отмечалась четкая положительная динамика клинических и лабораторных показателей:

1) Основной тенденцией для всех детей, проходивших лечение, явилось повышение двигательной и общей психической активности.

В отдельных случаях у детей до 3-х лет с грубой задержкой психоречевого развития на основании дневниковых записей родителей были отмечены (расчеты проводились по таблице углового критерия Фишера при сопоставлении двух выборок по %-ной доле эффекта):

- заметные положительные сдвиги в эмоционально-волевой сфере, проявляющиеся в увеличении частоты (в 80% случаев) заинтересованных речевых и тактильных контактов ребенка с родителями, улучшении общего фона настроения (р<0,05); 

- улучшение параметров устойчивости внимания, которое нашло свое отражение в увеличении продолжительности манипулятивных и игровых действий с предметами (75% случаев), а также количестве обращений или подходов детей к игровому материалу (90% случаев); 

- родители отмечали появление моторной и мимической активности (45% случаев).

Для анализа полученных результатов и определения достоверных отличий между показателями первым тестированием до приема терапии и последним обследованием после двухмесячной энерготерапии использовался метод математической статистики - Критерий t-Стьюдента. 

У детей школьного возраста наблюдались повышение качества оперативной памяти, увеличение объема непосредственной памяти, улучшение объема, концентрации, распределения и переключения внимания, а также преобладание позитивных эмоций и адекватных реакций, усиление толерантности.

2) В среднем активность СДГ увеличилась на 53% (р<=0,05), ГФДГ на 34% (р<=0,05), ГДГ на 30% (р<=0,05), ЛДГ на 10,5% (р<=0,05).

3) Уровень лактата и пирувата приблизились к возрастным нормам.

Клинические примеры

Пример 1. Больной Евгений Д., 15 лет, наблюдается в отделе психоневрологии и эпилептологии с 7 лет с диагнозом: Туберозный склероз. Синдром дефицита внимания. Симптоматическая парциальная эпилепсия. Поликистоз почек, множественные ангиомиолипомы почек.

Жалобы: на снижение памяти, внимания, подавленное настроение, расторможенность, низкую работоспособность, рассеянность, низкий уровень учебно-познавательной мотивации, высокий уровень тревожности, неуверенность в себе, плохую переносимость физических нагрузок, простые парциальные приступы 3-4 раза в неделю.

Анамнез жизни: семейный анамнез не отягощен. Ребенок от 4-й беременности, протекавшей с токсикозом 1 половины, на фоне анемии на 16-18 неделях. Роды 3-и срочные, физиологические. Масса тела при рождении - 3850 г, длина - 53 см, оценка по шкале Апгар - 8/8 баллов. Раннее психомоторное развитие по возрасту. 

Анамнез заболевания. Дебют судорожных парциальных приступов в 11 месяцев. Диагноз туберозный склероз был выставлен в 1996 году в МНИИП и ДХ МЗ РФ.

В 1997 г. были выявлены множественные ангиомиолипомы почек, в 2002 г. - кисты почек.

Объективные данные. Физическое развитие среднее, гармоническое. На коже выявляются множественные гипопигментные пятна, ангиофиброма лица, участок "шагреневой кожи", околоногтевые фибромы, пигментное пятно на правой голени, ангиома в подлопаточной области справа. Масса - 60 кг. Тоны сердца ясные. Тахиаритмия в покое, ЧСС - 90-110 уд. в 1 мин. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на + 1 см, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный. Дизурических явлений нет.

Нейропсихический статус:

Результаты психологического обследования до лечения: 

Внимание 

- Коэф. концентрации - 169 зн. (Корр. Проба Бурдона (Б.Бурдона, 1895 г.)

- Коэф. устойчивости - 184 зн. (Корр. Проба Бурдона)

- Объем - 7 ед. (Точечные таблицы. Суходольский Г.В. Основы математической статистики для психологов. - М.,1972)

- Переключение - ср.38 сек (Таблицы Шульте. Сидоренко Е.В. Методы математической обработки в психологии. - М.: Высшая школа, 1996)

Память 

- Непосредственная - 10 слов с 4-го предъявления (10 слов Лурия А.Р. Высшие корковые функции человека - М., Академический проект, 2000)

- Долговременная - 6 слов (10 слов Лурия А.Р. - отсроченное восприятие.)

- Зрительная - 10 слов с 4-го предъявления ()

- Опосредованная - 9 слов и словосочетаний ("Пиктограммы" Блейхер В.М., Крук И.В. Патопсихологическая диагностика. К. - 1986)

В неврологическом статусе: ЧМН - без особенностей, сухожильные и периостальные рефлексы, живые, несколько преобладают в левых конечностях; мышечный тонус физиологический. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно, в позе Ромерга - устойчив.

Дополнительные методы исследования:

УЗИ щитовидной железы: 16.05.02:

В средней трети правой доли, по задней поверхности - гипоэхогенный участок с неровным, нечетким контуром 0,18×0,38 см (гипертрофированный фолликул?)

УЗИ внутренних органов: 16.05.02: печень, желчный пузырь, поджелудочная железа, селезенка - не увеличены. Почки - расположены обычно, контур неровный. ЦЭК не изменен. В паренхиме обеих почек - ангиомиолипомы максимальным размером: справа до 0,5 см, слева - до 0,4 см; парные линейные сигналы повышенной эхогенности (стенки мелких кист). В правой почке определяются единичные кисты, максимальным диаметром до 0,4 см. Подвижность почек в пределах нормы.

Уровень молочной и пировиноградной кислоты до назначения курса энерготропной терапии: 2.5; 0,17; коэффициент соотношения лактата и пирувата 14.7

Цитохимический анализ лимфоцитов до лечения: СДГ - 13.1 (норма - 18-23), ГФДГ - 1.1 (норма - 11-14), ГДГ 2.8 (норма - 10-15), ЛДГ - 8.6 (норма - 10-17), в СДГ, ГФДГ, ЛДГ гранулы варьируют в размерах, встречаются кластеры.

Биопсия мышечной ткани: 

Перимизий несколько расширен, признаки васкулита. Распределение типов мышечных волокон - мозаичное. Распределение липидов в мышечных волокнах в норме, за исключением небольшого числа волокон (чаще сгруппированных) имеющих их субсарколеммальные скопления. В большинстве волокон - значительное количество диффузно распределенных мелкоочаговых конгломератов кальция. В части волокон определяются сравнительно крупные зерна активности пероксисомных ферментов. В 6-8% волокон обнаружен умеренно выраженный феномен СДГ-позитивных и СОХ-позитивных RRF. Активность СДГ и СОХ не изменена. Деструктивно-дистрофические процессы скелетной мышечной ткани с признаками нарушения обмена кальция и митохондриальной недостаточности, вероятно не связанной с дефектом митохондриальной ДНК

Магниторезонансная томография головного мозга - МР-картина туберозного склероза с мультифокальным поражением коры и белого вещества.

Данные психологического обследования после лечения 

Результаты психологического исследования:

Внимание 

- Коэф. концентрации - 196 зн.

- Коэф. устойчивости - 221 зн.

- Объем - 8 ед. 

- Переключение - ср. 29 сек

Память 

- Непосредственная - 10 слов с 3-го предъявления

- Долговременная - 6 слов 

- Зрительная - 10 слов с 3-го предъявления

- Опосредованная - 10 слов и словосочетания

Анализ: Наблюдается общая тенденция улучшения результатов по всем параметрам исследования внимания и памяти, наиболее значимые из них: повышение концентрации (на 16%) и устойчивости внимания (на 17%), увеличение скорости переключения внимания (24%).

Уровень молочной и пировиноградной кислоты после проведения курса энерготропной терапии: 1.7; 0.09; коэффициент соотношения лактата и пирувата 18.9

Цитохимический анализ лимфоцитов после лечения: СДГ - 18.5 (норма - 18-23), ГФДГ - 5.2 (норма - 11-14), ГДГ 9 (норма - 10-15), ЛДГ - 11.9 (норма - 10-17), в СДГ, ГФДГ, ЛДГ гранулы варьируют в размерах, но количество кластеров значительно уменьшилось.

Таким образом, применение энерготропной терапии привело к улучшению когнитивных функций и нормализации лабораторных показателей у ребенка с туберозным склерозом.

Пример 2. Алеша Е., 1990 г.р., наблюдается в Детском научно-практическом противосудорожном центре МЗ РФ с февраля 1996 г. с диагнозом: Туберозный склероз, олигофрения в степени дебильности, синдром гиперактивности и дефицита внимания, симптоматическая парциальная эпилепсия. Гиганто-клеточная астроцитома. Множественные ангиомиолипомы почек. Множественные кисты почек. Кальцификат печени. Ангиомиолипома печени. Множественные гамартомы дисков зрительных нервов OU. Множественные рабдомиомы сердца. Сопутствующие диагнозы: Дизметаболическая нефропатия (гиперуратурия). Пиелоэктазия справа. Увеличение размеров желчного пузыря. Пролапс митрального клапана. Мегалокорнеа OU. HmAst OU. Жалобы: на расторможенное поведение, неустойчивость внимания, низкую работоспособность, быструю утомляемость, низкую учебную мотивацию, эмоциональную неустойчивость, отставание в развитии, периодические головные боли, периодическое повышение артериального давления, беспокойство и возбудимость.

Результаты психологического обследования до лечения:

Психологический диагноз - олигофрения в степени дебильности, гиперактивность, дефицит внимания, высокая утомляемость, низкая работоспособность, низкий уровень учебно-познавательной мотивации, эмоциональная неустойчивость.

Результаты психологического обследования до лечения:

Внимание 

- Коэф. концентрации - 9 зн.

- Коэф. устойчивости - 17 зн.

- Объем - 4 ед.

- Переключение - ср. 129 сек.

Память 

- Непосредственная - 4 слова с 5-и предъявлений

- Долговременная - 2 слова

- Зрительная - 5 слов с 5-го предъявления

- Опосредованная - 3 фигуры

Анамнез жизни. Семейный анамнез: не отягощен. Ребенок от 2-й беременности, протекавшей без осложнений. Роды срочные, стремительные. Вес - 3900 г, рост - 52 см. Оценка по шкале Апгар - 8/8 баллов. Раннее психомоторное развитие с задержкой.

Анамнез заболевания. Дебют инфантильных спазмов в 5 месяцев. В 15 месяцев инфантильные спазмы эволюционировали в парциальные приступы. В настоящее время получает Депакин-хроно "500" 1000 мг/сутки и Ламиктал - 100 мг/сутки. Ремиссия с августа 1999 г. В октябре 1998 г. при динамическом МРТ-исследовании головного мозга выявлена гиганто-клеточная астроцитома. Наблюдается нейрохирургом НИИ нейрохирургии РАМН им Н.Н.Бурденко.

Объективные данные. Физическое развитие среднее, гармоничное. Выявляются множественные стигмы дизэмбриогенеза, множественные гипопигментные пятна, аденома Прингля, фиброматозные бляшки на лбу, участок "шагреневой" кожи, пятно кофейного цвета. Тоны сердца звучные, ясные, аритмичные. ЧСС - 80 уд. в 1 мин, АД - 120/70 Hg. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень выступает из-под края реберной дуги на 1 см, селезенка не пальпируется. Симптом Пастернацкого отрицательный, дизурических явлений нет.

В неврологическом статусе: ЧМН - без особенностей. Легкое оживление сухожильных и периостальных рефлексов в левых конечностях, мышечный тонус физиологический. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. В позе Ромберга - устойчив.

Дополнительные методы исследования:

1. Биохимический анализ крови: 04.03.03: изменений не выявлено.

2. Биохимический анализ мочи: 04.03.03: изменений не выявлено.

3. УЗИ внутренних органов: 06.03.03.

Заключение: кальцификат печени, ангиомиолипома печени, реактивные изменения сосудов, протоков печени. Увеличение желчного пузыря, утолщение стенки желчного пузыря, осадок в просвете желчного пузыря. Реактивные изменения поджелудочной железы. Содержимое в желудке натощак. Диффузные изменения почек, соответствующие основному заболеванию (туберозный склероз). Правосторонняя пиелоэктазия. 

4. ЭКГ: 28.03.03: Лежа: синусовая аритмия. Патологическое отклонение ЭОС вправо. Неполная блокада правой в.п. Гиса. Поворот сердца правым желудочком вперед. Стоя: учащение ритма до ЧСС 90-95 в 1 мин.

5. ЭХО-КГ: 16.03.03: Признаков пороков сердца не выявлено. Гиперэхогенные образования в миокарде задней стенки левого желудочка и межжелудочковой перегородки, (рабдомиома сердца) 

6. МРТ исследование головного мозга: 16.02.03: на полученных изображениях желудочки мозга не деформированы, боковые - умеренно расширены, симметричны. На латеральных стенках боковых желудочков определяются субэпендимарные узлы диаметром до 7 мм. Возле межжелудочкового отверстия справа отмечается округлой формы образование умеренно гиперинтенсивное на Т2И диаметром 5×6×8 мм, возле левого межжелудочкового отверстия имеется субэпендимальный узел, вероятнее всего кальцифицированный, диаметром 6 мм. В колене мозолистого тела, перивентрикулярно возле переднего рога левого бокового желудочка, субкортикально в теменной доле слева определяются ликворные кисты диаметром 4-6 мм.

В лобных, теменных долях с обеих сторон отмечаются корковые туберсы диаметром до 20 мм. 

Срединные структуры не смещены. Борозды больших полушарий головного мозга и мозжечка без особенностей.

Селлярная область и цереброспинальный переход без видимых изменений.

Заключение: МР-картина туберозного склероза. Объемное образование возле правого межжелудочкового отверстия, без видимой динамики. Умеренная внутренняя сообщающаяся гидроцефалия без признаков нарушения ликвородинамики.

Уровень молочной и пировиноградной кислоты до назначения курса энерготропной терапии: 2.8; 0.57 коэффициент соотношения лактата и пирувата 40.9

Цитохимический анализ лимфоцитов до лечения: СДГ - 12.43 (норма - 18-23), ГФДГ - 3.03 (норма - 11-14), ГДГ 3.06 (норма - 10-15), ЛДГ - 11.06 (норма - 10-17), в СДГ, ГФДГ, ЛДГ гранулы варьируют в размерах, встречаются кластеры.

Основные морфологические характеристики скелетной мышечной ткани соответствуют норме. При окраске по Коссу отмечается скопление многочисленных некрупных конгломератов кальция. При выявлении активности дыхательных ферментов отмечается нормальная активность сукцинатдегидрогеназы, сниженная активность цитохром-С-оксидазы, наличие многочисленных RRF (СОХ-негативных). Распределение липидов - без патологии, за исключением некоторых участков с небольшими субсарколеммальными скоплениями мелких судан-позитивных гранул. Признаки нарушения обмена кальция и митохондриальной недостаточности.

Данные психологического обследования после лечения

Результаты психологического исследования после лечения:

Внимание 

- Коэф. концентрации - 17 зн.

- Коэф. устойчивости - 26 зн.

- Объем - 5 ед.

- Переключение - ср. 101 сек

Память 

- Непосредственная - 6 слов с 5-го предъявления

- Долговременная - 3 слова

- Зрительная - 6 слов с 5-го предъявления

- Опосредованная - 5 фигур

Анализ: Наблюдается общая тенденция улучшения результатов по всем параметрам исследования внимания и памяти; наиболее значимые из них: повышение концентрации (на 52%) и устойчивости внимания (на 65%), увеличение скорости переключения внимания (на 28%), улучшение уровня непосредственного (на 50%) и опосредованного запоминания (на 60%).

Уровень молочной и пировиноградной кислоты после проведения курса энерготропной терапии: 1.8; 0.11 коэффициент соотношения лактата и пирувата 16.3

Цитохимический анализ лимфоцитов после лечения: СДГ - 16 (норма - 18-23), ГФДГ - 6.5 (норма - 11-14), ГДГ 8.6 (норма - 10-15), ЛДГ - 14.7 (норма - 10-17), в СДГ, ГФДГ, ЛДГ гранулы варьируют в размерах, но количество кластеров значительно уменьшилось. 

Таким образом, применение энерготропной терапии привело к улучшению когнитивных функций и нормализации лабораторных показателей у ребенка с туберозным склерозом.

Пример 3. Максим Д., 5 лет, наблюдается в отделе психоневрологии и эпилептологии с диагнозом: Туберозный склероз. Задержка речевого развития. Поликистоз почек. Сопутствующие диагнозы: Дизартрия. Новообразование крыла носа справа. Гиперметропический астигматизм. OD - катаракта полярная передняя.

Жалобы на легкое отставание в речевом развитии, неустойчивость внимания.

Анамнез жизни. Семейный анамнез: мать ребенка больна туберозньм склерозом. Ребенок от 1-й беременности, протекавшей без существенных особенностей. Роды срочные, плановое кесарево сечение. Масса тела - 3510 г, длина тела - 50 см. Оценка по шкале Апгар - 7/8 баллов. Моторное развитие по возрасту.

Анамнез заболевания. В 4 месяца - эпизод застывания. Несколько месяцев принимал Люминал. В 10 месяцев - генерализованный судорожный приступ. В настоящий момент противосудорожной терапии не получает. 

Объективные данные. При осмотре выявляются гипопигментные пятна, участок "шагреневой кожи", стигмы дизэмбриогенеза, на волосистой части головы - очаги разреженных, истонченных волос, на лбу и на крыле носа справа - узловатые, бугристые образования. В области левой грудной железы пальпируется опухолевидное образование диаметром до 0,3 см, плотно-эластическое, безболезненное. Череп гидроцефальной формы. Масса - 19 кг, рост - 117 см. Тоны сердца звучные, ритмичные. Систолический шум на верхушке. ЧСС - 90 уд. в 1 мин. Дыхание везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги, селезенка не пальпируется. 

Нейропсихологический статус:

Результаты психологического исследования до лечения:

Внимание 

- Коэф. концентрации - 6 зн.

- Коэф. устойчивости - 6 зн.

Память 

- Непосредственная - 5 слов с 3-го предъявления

- Долговременная - 6 слов с 3-го предъявления

- Зрительная - 6 слов

В неврологическом статусе: очаговой неврологической симптоматики нет. В контакт вступает охотно, активно интересуется игрушками, окружающими предметами, книгами. В активной речи - отдельные слова, короткая фраза. Обращенную речь понимает на "предикативном" уровне, запас знаний - ниже возрастной нормы. Артикуляционный аппарат - дизартрия. Мелкая моторика - развита недостаточно.

Дополнительные методы исследования

1. Общий анализ крови: без патологии

2. Общий анализ мочи: 27.10.03: без изменений 

3. Биохимический анализ крови: 27.10.03 - изменений не выявлено

4. Биохимический анализ мочи: 28-29.10.03: кальций - 2,4 ммоль/с (2,5-7,0) остальные показатели без изменений

5. УЗИ внутренних органов: 01.10.03: Заключение: Увеличение объема почек. Диффузные изменения в паренхиме почек, которые соответствуют заболеванию "туберозный склероз". Реактивные изменения поджелудочной железы.

6. ЭКГ: 01.10.03: легкая синусовая тахикардия. Вертикальное положение эос. Стоя: некоторое учащение ритма.

7. ЭХО-КГ: 01.10.03: признаков пороков сердца не выявлено. Выраженная зернистость миокарда. Фальшхорды. 

8. ЭЭГ: 02.10.03: Заключение: патологическая ЭГ (бодрствование). Интермиттирующее замедление фоновой активности. Эпилептической активности нет.

9. УЗИ щитовидной железы: 01.10.03.

Заключение: структурных изменений не выявлено.

Уровень молочной и пировиноградной кислоты до назначения курса энерготропной терапии: 2.9; 0.23 коэффициент соотношения лактата и пирувата 12.6.

Цитохимический анализ лимфоцитов до лечения: СДГ - 10.45 (норма - 18-23), ГФДГ - 7.31 (норма - 11-14), ГДГ - 5.4 (норма - 10-15), ЛДГ - 9.2 (норма - 10-17), в СДГ, ГФДГ, ЛДГ гранулы варьируют в размерах, встречаются кластеры.

Консультация офтальмолога: 01.10.03: Глазное дно - ДЗН бледно-розовый, контуры четкие, сосуды не изменены, очаговых изменений нет. OD - помутнение на передней капсуле в центре.

Данные психологического обследования после лечения

Внимание 

- Коэф. концентрации - 7 зн.

- Коэф. устойчивости - 7 зн.

Память 

- Непосредственная - 8 слов с 3-го предъявления

- Долговременная - 7 слов с 3-го предъявления

- Зрительная - 9 слов

Анализ: Наблюдается общая тенденция улучшения результатов по всем параметрам исследования внимания и памяти; наиболее значимые из них: улучшение уровня непосредственного (на 38%) и образного запоминания (на 33%).

Уровень молочной и пировиноградной кислот после проведения курса энерготропной терапии: 2.1; 0.11 коэффициент соотношения лактата и пирувата 19.1.

Цитохимический анализ лимфоцитов после лечения: СДГ - 15.6 (норма - 18-23), ГФДГ - 11.3 (норма - 11-14), ГДГ 9.34 (норма - 10-15), ЛДГ - 12 (норма - 10-17), в СДГ, ГФДГ, ЛДГ гранулы варьируют в размерах, но количество кластеров значительно уменьшилось.

Таким образом, данные нашего исследования и приведенные клинические примеры свидетельствуют о том, что предложенный способ коррекции митохондриальных изменений при туберозном склерозе у детей является эффективным методом лечения познавательных нарушений.


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ лечения познавательных нарушений у детей с туберозным склерозом, включающий коррекцию вторичных митохондриальных изменений путем энерготропной терапии, заключающейся во введении L-карнитина в дозе 20-30 мг/кг/сут в три приема, коэнзима Q10 в дозе 30-60 мг/сут однократно и лимонтара 10 мг/кг/сут однократно в первой половине дня в течение двух месяцев два раза в год.