СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕФРОСКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕФРОСКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ


RU (11) 2270608 (13) C1

(51) МПК
A61B 8/00 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - действует 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.02.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2004120056/14 
(22) Дата подачи заявки: 2004.07.02 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2004.07.02 
(45) Опубликовано: 2006.02.27 
(56) Аналоги изобретения: KAWAUCHI A et al. Evaluation of reflux kidney using renal resistive index. J. Urol. 2001. Vol.165, №6, р.2010-2. RU 2170055 C2, 10.07.2001. ОЛЬХОВА Е.Б. и др. Эхографическая оценка ренальной гемодинамики у детей разного возраста. Лучевая диагностика. Заболевание почек. - М.: Медицина, 2002, с.30-43. ПЫКОВ М.И. Современные возможности лучевой диагностики в педиатрической практике. Автореф. дисс. д.м.н. - М., 1999, с.43. 
(72) Имя изобретателя: Хворостов Игорь Николаевич (RU); Смирнов Иван Евгеньевич (RU); Зоркин Сергей Николаевич (RU); Дворяковский Игорь Вячеславович (RU); Скутина Лариса Евгеньевна (RU); Белова Наталья Ремовна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Государственное учреждение Научный центр здоровья детей РАМН (ГУ НЦЗД РАМН) (RU) 
(98) Адрес для переписки: 119991, Москва, ГСП-1, Ломоносовский пр-кт, 2/62, Гос. учреждение Научный центр здоровья детей РАМН 

(54) СПОСОБ ДИАГНОСТИКИ НЕФРОСКЛЕРОЗА У ДЕТЕЙ
Изобретение относится к медицине, а именно к способам диагностики нефросклероза у больных с обструктивными уропатиями, и может быть использовано в урологии, нефрологии, педиатрии. Проводят ультразвуковое допплерографическое исследование почек в режиме цветного дуплексного картирования с вычислением индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почек, при этом индекс резистентности вычисляют по известной формуле дважды до и через 2 часа после однократного перорального приема специфического блокатора рецепторов ангиотензина II (подтип AT1) - лозартана в дозе 0,8 мг/кг и при сохраняющихся значениях индекса резистентности 0,73-1,00 диагностируют нефросклероз. Способ позволяет выявить группы риска по формированию нефросклероза при обструктивных уропатиях и других формах патологии почек, правильно определить тактику, организовать лечение и сократить сроки нахождения больных в стационаре. 3 табл.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Изобретение относится к медицине, а именно к способам диагностики нефросклероза у больных с обструктивными уропатиями, и может быть использовано в урологии, нефрологии, педиатрии.

Обструктивным уропатиям (ОУ) принадлежит одно из ведущих мест в структуре формирования нефросклероза и хронической почечной недостаточности (ХПН) у детей и взрослых (Папаян А., Савенкова Н. Клиническая нефрология детского возраста. - С.-Петербург, СОТИС, 1997, С.458-532). Длительное бессимптомное течение ОУ до появления клинических симптомов или осложнений определяют необходимость разработки и внедрения информативных и малоинвазивных методов обнаружения нефросклероза (Chevalier RL Effects of ureteral obstruction on renal growth.Kidn. Int. - 2001. - Vol.165. - P.228-236).

Известен способ гистологической диагностики нефросклероза, основанный на микроскопическом исследовании образцов ткани почек, полученных путем чрескожной пункционной биопсии или открытым способом в ходе операции. Исследование проводят под наркозом. Для забора ткани почек используют пункционные иглы Сильвермена или Менгини. Участок ткани, полученный при биопсии, помещают в буферный раствор формалина (рН 7,4) с последующей обработкой образцов и их окрашиванием. Для правильной оценки гистологического исследования в полученном участке почки должно быть 10-30 почечных клубочков. Нефросклероз диагностируют при выраженном разрастании коллагеновых волокон и наличии фибропластических изменений внутри и вокруг клубочков почки с образованием рубцов в интерстиции органа (Шулутко Б.И. Патология почек: Клинико-морфологическое исследование. - Л.: Медицина, 1983. - С.10-30).

Недостатки этого способа - необходимость стационарного наблюдения за больным, недостаточная информативность, связанная с отсутствием точного выбора участка ткани при чрескожной биопсии, травматичность и высокий риск осложнений во время проведения биопсии (в виде внутренних кровотечений, разрывов капсулы и паренхимы органа) и при заборе почечной ткани, что значительно ограничивает применение этого способа. (Папаян А., Савенкова И. Клиническая нефрология детского возраста, - С.-Петербург, СОТИС, 1997. - С.510-545).

Известен способ диагностики нефросклероза, основанный на рентгенологической оценке состояния функционирующей паренхимы почек. Способ проводится путем внутривенного введения йод-содержащих контрастных препаратов с выполнением серии рентгеновских снимков, которые позволяют косвенно оценить степень склеротических изменений ткани почки (Папаян А.В., Савенкова Н.Д. Клиническая нефрология детского возраста. - С.-Пб.: СОТИС, 1997. - С.326).

Недостатком этого способа является высокая лучевая нагрузка на больных при серийном выполнении рентгеновских снимков, развитие осложнений в виде токсических и аллергических реакций, связанных с введением высокоосмолярных растворов, и низкая чувствительность метода в оценке степени рубцевания почек, что ограничивает его диагностическую ценность.

Известен способ радиоизотопной диагностики нефросклероза, заключающийся во внутривенном введении пациенту радиофармацевтических препаратов, меченных радиоактивным технецием (Tcm99 ) с последующим подсчетом радиоактивности ткани почки в гамма-камере. По данным интенсивности и характеру распределения радиофармпрепарата измеряют объем функционирующей паренхимы и степень нефросклероза (Mandell G.A., Egglis D.F., Gilday D.L. Procedure guideline for cortical scintigraphy in children.- Society of Nuclear medicine. - J. Nuclear. Med. - 1997. - Vol.38. - P.1644-1651).

Недостатком этого способа является дороговизна использования изотопного оборудования, необходимость специализированных отделений и радиофармпрепаратов, высокая опасность лучевого повреждения других органов, что ограничивает использование указанного способа для визуализации нефросклероза. 

Известен способ диагностики нефросклероза путем ультразвукового сканирования почек в режиме цветного допплеровского картирования (ЦДК) с вычислением индекса резистентности (ИР) на сегментарных (СА), дуговых (ДА) и междолевых (МА) артериях почки по следующей формуле:

ИР=(V макс.сист.-V мин.диаст.)/V мак.сист., где 

ИР - индекс резистентности;

V мак.сист - максимальная систолическая скорость кровотока (мл/мин);

V мин.диаст - минимальная диастолическая скорость кровотока (мл/мин).

Нормативное значение ИР=0,7±0,02 (Pourcelot L. Application de l'examen Doppler a l'etude de la circulation peripherique. - Specia. ACD. Paris. - 1980. - P.125).

Анализ измерений ИР показал, что значение ИР=0,71 и более на междолевых артериях указывает на склеротические изменения в паренхиме почки (Kawauthi A.., Yamao Y., Ukimura О. et al. Evaluation of reflux kidney using renal resistive index. - J. Urol. 2002 - Vol 165. - №6. - P.2010-2012). Этот способ выбран нами в качестве прототипа. 

Однако указанный способ имеет ряд существенных недостатков. 

Во-первых, исследование скорости кровотока в междолевых артериях не полностью отражает состояние почечного кровотока и не позволяет точно оценивать скорость кровотока на границе между мозговым и корковым слоями почки.

Во-вторых, скоростные характеристики почечного кровотока у детей имеют существенные отличия от взрослых людей, что делает невозможным экстраполяцию результатов способа-прототипа на детей.

В-третьих, обструкция мочевого тракта у детей существенно изменяет скоростные параметры почечного кровотока, что обусловливает неправильную трактовку получаемых данных особенно при диагностике нефросклероза.

В-четвертых, вычисление средних значений индекса резистентности на междолевых артериях без учета сегментарного строения почки может приводить к ошибочному заключению о степени выраженности нефросклероза.

Задачей данного изобретения является разработка неинвазивного и информативного способа диагностики нефросклероза у детей.

Поставленная задача решается тем, что проводят ультразвуковое допплерографическое исследование почек в режиме цветного дуплексного картирования с вычислением индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почек, при этом индекс резистентности вычисляют по известной формуле дважды до и через 2 часа после однократного перорального приема специфического блокатора рецепторов ангиотензина II (подтип AT1) - лозартана в дозе 0,8 мг/кг и при значениях индекса резистентности 0,73-1,00 диагностируют нефросклероз.

Способ осуществляется следующим образом. Состояние почечного кровообращения анализируется методом цветного дуплексного картирования с вычислением индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почек, которое проводится до и после перорального приема лозартана в дозе 0,8 мг/кг. Этот препарат назначается однократно за 2 часа до исследования, так как к этому времени достигается максимальная концентрация лозартана и его активного метаболита в крови. Учитывая антигипертензивное действие препарата, измеряется уровень системного артериального давления до и через 2 часа после перорального приема лозартана. Допплерография (ДГ) выполняется на ультразвуковом диагностическом аппарате LOGIQ-9, GE Medical Systems (США) с применением конвексного датчика 6-8 МГц. Сканирование проводится со стороны спины при расположении датчика по длине оси почки в режиме цветного дуплексного картирования (ЦДК). После установки датчика оценивается изображение крупных сосудов, затем после коррекции настроек аппарата определяется скорость кровотока в сегментарных и дуговых артериях почек. Индекс резистентности на дуговых и сегментарных артериях почек рассчитывается по 5 комплексам допплерографической кривой с использованием стандартных настроек аппарата по известной формуле:

ИР=(V макс.сист.-V мин.диаст.)/V мак.сист., где

ИР - индекс резистентности; 

V мак.сист - максимальная систолическая скорость кровотока (мл/мин);

V мин.диаст - минимальная диастолическая скорость кровотока (мл/мин).

Существенным отличием заявляемого способа от известного способа цветного дуплексного картирования является то, что вычисление индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почек проводится после перорального приема лозартана - специфического блокатора рецепторов ангиотензина II (подтип АТ1), устраняющего внутриорганную вазоконстрикцию, что позволяет расширить диапазон расчетных значений индекса резистентности до 1,00 и с высокой достоверностью диагностировать нефросклероз. 

Учитывая, что специфические рецепторы ангиотензина II (подтип AT1) распределены преимущественно в гломерулах и сосудах коркового вещества почки, использование лозартана представляется целесообразным для повышения точности вычисления индекса резистентности на указанных почечных сосудах при различной выраженности нефросклероза. 

Лозартан (Losartan) 2-Бутил-4-хлор-1-[[2-(1Н-тетразол-5-ил)[1,1-бифенил]-4-ил]-метил]-1Н-имидазол-5-метанол (в виде калиевой соли)



Лозартан является непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II, имеющим высокое сродство и избирательность к рецепторам подтипа AT1. Подвергается интенсивному метаболизму в печени. Имеет короткий период полувыведения (1,5-2,5 ч). Антигипертензивный эффект сохраняется более 24 ч, что определяется действием его активного метаболита, который в 10-40 раз более активен, чем сам лозартан, и имеет продолжительный период полувыведения (6-7 ч). Лозартан не влияет на скорость клубочковой фильтрации, практически не оказывает побочных эффектов и устраняет все гемодинамические эффекты ATII (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. - 2004. - Вып.11. - С.495-496). Выбранная доза лозартана для однократного перорального приема внутрь - 0,8 мг на 1 кг массы тела.

Клинические примеры. 

1. Дмитрий Ш, 9 лет (история болезни 2134/04) поступил в урологическое отделение ГУ НЦЗД РАМН с диагнозом: Гидронефроз 3 стадии справа. Рост 136 см. Вес 30 кг. По данным экскреторной урографии отмечается уменьшение размеров правой почки, функция резко снижена, контрастирование собирательной системы определяется через 2 часа. Левая почка обычных размеров. Нарушения пассажа контрастного препарата не выявлено. Отмечается расширение лоханки, без дилатации собирательной системы. Проведена радиоизотопная сцинтиграфия с Tc99mDMSA. Левая почка размером 124×48 мм. В среднем и верхнем сегменте определяются очаги снижения накопления радиофармпрепарата. Распределение по сегментам 53,75,57%. Правая почка размером 114×42 мм. Распределение фармпрепарата - 30%. Распределение по сегментам - 29%,32%,32%. Достаточное количество паренхимы определяется только по латеральному краю. Заключение: выраженное снижение объема функционирующей паренхимы правой почки. Удельное распределение слева - 100%, справа - 52%. Следовательно, обнаруженное при реносцинтиграфии с Tcm99 DMSA снижение накопления радиофармпрепарата в правой почке соответствует сцинтиграфическим проявлениям нефросклероза. Ребенку выполнена пластика пиелоуретрального сегмента справа по поводу гидронефроза 3 стадии. В послеоперационном периоде проведена фармакодопплерография с лозартаном (перорально 24 мг однократно). АД до проведения пробы - 110/70 мм рт.ст., через 2 часа - 105/70 мм рт.ст.

Результаты исследований почечного кровотока в режиме ЦДК представлены в таблице 1.

Таблица 1. 
Изменения индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почки до и после проведения пробы с лозартаном (24 мг) у больного Дмитрия Ш. 9 лет 
А

Р

Т

Е

Р

И

Я Левая почка Правая почка 
ЦДК ЦДК с лозартаном ЦДК ЦДК с лозартаном 
Сегмент почки Сегмент почки Сегмент почки Сегмент почки 
ВС СС НС ВС СС НС ВС СС НС ВС СС НС 
СА 0.64 0.63 0.65 0.62 0.61 0.62 0.68 0.68 0.66 0.67 0.65 0.62 
ДА 0.67 0.69 0.68 0.60 0.68 0.67 0.78 0.76 0.79 0.74 0.73 0.75 


Здесь и в таблицах 2-3 приняты следующие сокращения: СА - сегментарная артерия, ДА - дуговая артерия, ВС - верхний сегмент, СС - средний сегмент, НС - нижний сегмент, ЦДК - цветное допплеровское картирование.

Как показано, полученные значения индекса резистентности на дуговых артериях правой почки оказались выше нормативных значений в среднем на 20% и таковых показателей контралатеральной почки до и после проведения фармакодопплерографии с лозартаном. Эти изменения свидетельствуют о развитии нефросклероза в интерстиции правой почки, несмотря на проведенное оперативное лечение. При динамическом наблюдении данного больного указанные изменения сохранялись, что подтверждает формирование склеротических изменений в правой почке даже после оперативной коррекции гидронефроза. 

2. Айрат О, 13 лет (История болезни 2584/04) поступил в урологическое отделение ГУ НЦЗД РАМН с диагнозом: Двусторонний необструктивный нерефлюксирующий мегауретер. Пузырно-зависимая форма. Нейромышечная дисплазия мочеточников. Состояние после наложения Т-образных кутанеостом. Хронический обструктивный пиелонефрит, латентное течение. ХПН 1 ст. Рост 136 см. Вес 29,5 кг. На урограммах отмечены признаки нефросклероза в виде неровности контуров обеих почек, в нефрофазе, появление очагов сниженного накопления контрастного препарата по полюсам почек. При ультразвуковом исследовании определяются косвенные признаки нефросклероза обеих почек: левая почка размером 106×42 мм, слои не дифференцируются, кровоток обеднен по полюсам; правая почка размером 90×42 мм, толщина коркового слоя до 9 мм, кровоток резко обеднен. Проведена фармакодопплерография с лозартаном (перорально 24 мг, однократно). АД до проведения пробы - 120/70 мм рт.ст., через 2 часа - 110/80 мм рт.ст.

Результаты исследований почечного кровотока в режиме ЦДК представлены в таблице 2.

Таблица 2. 
Изменения индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почки до и после пробы с лозартаном (24 мг) у больного Айрат О. 13 лет. 
А

Р

Т

Е

Р

И

Я Левая почка Правая почка 
ЦДК ЦДК с лозартаном ЦДК ЦДК с лозартаном 
Сегмент почки Сегмент почки Сегмент почки Сегмент почки 
ВС СС НС ВС СС НС ВС СС НС ВС СС НС 
СА 0.77 0.68 0.81 0.74 0.66 0.80 1.00 0.71 1.00 1.00 0.70 1.00 
ДА 1.00 0.72 1.00 1.00 0.72 1.00 1.00 0.72 1.00 1.00 0.71 1.00 


В данном случае состояние почечной паренхимы оценено после наложения разгрузочных кутанеостом, т.е. был устранен гидродинамический механизм, который мог приводить к росту индекса резистентности. Несмотря на это, значения ИР на дуговых артериях верхнего и нижнего сегментов правой и левой почки, на сегментарных артериях правой почки как до, так и после введения лозартана оказались выше нормативных значений в среднем в 1,4 раза, при сохранении нормальных параметров кровотока в средних сегментах. Снижение индекса резистентности на сегментарных артериях левой почки в среднем на 10% свидетельствует о сохраненных параметрах кровотока и отсутствии нефросклероза. Таким образом, обнаруженное у больного повышение ИР до 1.00 до и после фармакодопплерографии с лозартаном свидетельствует об отсутствии кровотока в верхних и нижних сегментах обеих почек, что является подтверждением развития необратимых склеротических изменений в паренхиме почки и указывает на плохой прогноз заболевания. 

3. Артем А., 11 мес (История болезни 2434/04) поступил в урологическое отделение ГУ НЦЗД РАМН с диагнозом: Гидронефроз 3 стадии слева. Рост 75 см. Вес 10 кг. На урограммах отмечено расширение собирательной системы левой почки, истончение паренхимы, замедленная эвакуация контрастного препарата. При ультразвуковом исследовании определяются косвенные признаки нефросклероза слева - уменьшение толщины коркового слоя до 10 мм, обеднение внутриорганного кровотока, больше выраженное по полюсам. Проведена фармакодопплерография с лозартаном (перорально 8 мг, однократно). АД до проведения пробы - 100/60 мм рт.ст., через 2 часа - 100/60 мм рт.ст.

Результаты исследований почечного кровотока в режиме ЦДК представлены в таблице 3.

Таблица 3. 
Изменения индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почки до и после пробы с лозартаном (9 мг) у больного Артема А. 11 мес. 
А

Р

Т

Е

Р

И

Я Левая почка Правая почка 
ЦДК ЦДК с лозартаном ЦДК ЦДК с лозартаном 
Сегмент почки Сегмент почки Сегмент почки Сегмент почки 
ВС СС НС ВС СС НС ВС СС НС ВС СС НС 
СА 0.69 0.75 0.69 0.65 0.71 0.65 0.70 0.70 0.69 0.64 0.64 0.63 
ДА 0.74 0.75 0.69 0.69 0.71 0.53 0.68 0.65 0.70 0.64 0.57 0.65 


Снижение индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях среднего сегмента левой почки до аналогичных значений контралатеральной почки после введения лозартана свидетельствует о высоких резервных возможностях почечного кровообращения и отсутствии нефросклероза. Обнаруженное увеличение индекса резистентности в данном случае может быть обусловлено нарушением проходимости на уровне лоханочно-мочеточникового сегмента и повышением активности ангиотензина II, что привело к увеличению индекса резистентности. Блокада ангиотензина II способствовала восстановлению индекса резистентности до нормальных значений. При последующем наблюдении этого больного в динамике после операции увеличения индекса резистентности не выявлено, что свидетельствует об отсутствии прогрессирования нефросклероза.

Таким образом, вычисление индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почек по известной формуле, проводимое дважды до приема и после перорального приема лозартана - специфического блокатора рецепторов ангиотензина II (подтип АТ1), устраняющего внутриорганную вазоконстрикцию, позволяет расширить диапазон расчетных значений индекса резистентности до 1,00 и с высокой достоверностью диагностировать нефросклероз. При этом фармакодопплерография в режиме цветного допплеровского картирования с лозартаном позволяет адекватно определять внутриорганный кровоток в почках, оптимизировать тактику лечения больных в зависимости от формы патологии и оценивать эффективность проведенной терапии. Прием лозартана не вызывает побочных реакций, что указывает на безопасность его применения у обследованных детей.

Способ не требует инвазивных вмешательств и позволяет осуществлять динамический контроль за состоянием почечной ткани.

Внедрение предложенного способа позволит широко использовать его при диспансеризации детей для выявления групп риска по формированию нефросклероза при обструктивных уропатиях и других формах патологии почек, правильно определить тактику, организовать лечение и сократить сроки нахождения больных в стационаре.


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Способ диагностики нефросклероза у детей, включающий ультразвуковое допплерографическое исследование почек в режиме цветного дуплексного картирования с вычислением индекса резистентности на сегментарных и дуговых артериях почек, отличающийся тем, что индекс резистентности вычисляют дважды до и через 2 ч после однократного приема лозартана перорально в дозе 0,8 мг/кг, и при сохраняющихся значениях индекса резистентности 0,73-1,00 через 2 ч, диагностируют нефросклероз.