СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И (ИЛИ) ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ (ВАРИАНТЫ)

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И (ИЛИ) ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ (ВАРИАНТЫ)


RU (11) 2268745 (13) C2

(51) МПК
A61K 38/43 (2006.01)
A61K 33/34 (2006.01)
A61K 33/14 (2006.01)
A61N 5/10 (2006.01)
A61P 7/06 (2006.01) 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие, но может быть восстановлен 

--------------------------------------------------------------------------------

Документ: В формате PDF 
(14) Дата публикации: 2006.01.27 
(21) Регистрационный номер заявки: 2003121205/14 
(22) Дата подачи заявки: 2003.07.08 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 2003.07.08 
(43) Дата публикации заявки: 2005.01.10 
(45) Опубликовано: 2006.01.27 
(56) Аналоги изобретения: КРАЙНОВА Т.А. и др. Изучение лечебного эффекта церулоплазмина при анемиях различного генеза. Вестник службы крови России. 2002, № 1, с.27-30. RU 2179447 C2, 20.02.2002, описание. ШАБАЛОВ Н.П. Детские болезни. - СПб.: Сотис, 1993, с.422-427. СОБОЛЕВА М.К. Патогенез анемии у детей при тяжелых бактериально-воспалительных заболеваниях. Автореф.
дис.д.м.н. - Новосибирск, 1994, с.26-42. КЛИМОВА Е.В. Механизм эритропоэтического эффекта церулоплазмина. Автореф. дис.к.м.н. - Челябинск, 2001, с.6-9, 14-20.

(72) Имя изобретателя: Чардымова Лариса Романовна (RU); Паршиков Вячеслав Владимирович (RU); Привалова Людмила Павловна (RU); Ефремова Любовь Михайловна (RU); Крайнова Татьяна Александровна (RU) 
(73) Имя патентообладателя: Нижегородская государственная медицинская академия (RU) 
(98) Адрес для переписки: 603005, г.Нижний Новгород, ул. Алексеевская, 1, НГМА, пат.пов. И.Н.Балишиной 

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И (ИЛИ) ЛЕЧЕНИЯ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ (ВАРИАНТЫ)
Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и гематологии, и может быть использовано в практике лечения хирургических и онкологических заболеваний у детей для профилактики и лечения анемии различной этиологии. Способ включает введение церулоплазмина в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту. При этом для профилактики и(или) лечения постгеморрагической анемии при хирургических операциях церулоплазмин вводят в течение 2-х дней до хирургической операции, интраоперационно и в течение 2-10 дней после операции. Для профилактики и(или) лечения анемии при гнойно-септических заболеваниях церулоплазмин вводят в течение 7-10 дней параллельно с проведением антибиотикотерапии. Для профилактики и лечения токсической анемии на фоне химиотерапии церулоплазмин вводят в дни химиотерапии на протяжении всего курса, для профилактики и лечения радиационной анемии на фоне лучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю на протяжении всего курса радиотерапии, для профилактики и лечения токсической и радиационной анемии на фоне химиолучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю в день проведения химиотерапии на протяжении всего курса химиолучевого лечения. Способ позволяет исключить вливания эритроцитарной массы и донорской крови при сокращении количества процедур введения церулоплазмина и уменьшения в 4 раза риска развития тяжелой анемии у детей за счет подбора особого режима введения церулоплазмина. 3 н. и 1 з.п. ф-лы.




ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ


Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии и гематологии, и может использоваться в практике лечения хирургических и онкологических заболеваний у детей для профилактики и лечения анемии различной этиологии (постгеморрагической, токсической, радиационной и др.).

Анемии - наиболее распространенные гематологические заболевания у детей. Несмотря на то, что в настоящее время накоплен богатый клинический опыт в диагностике и лечении железодефицитных, наследственных, гемолитических малокровий, не существует четко разработанных корригирующих мероприятий при данных состояниях. У практических врачей возникают трудности при курапии пациентов с проявлениями острой и хронической постгеморрагической анемии на высоте опухолевой интоксикации, на фоне иммунодефицита, индуцированного химиолучевой терапией. Нередко постгеморрагический диатез сохраняется у детей даже через несколько недель после оперативного вмешательства, что приводит к увеличению срока пребывания в стационаре и требует дополнительного наблюдения врачей поликлинической сети. Для пациентов онкохирургических стационаров требуется своевременная коррекция анемии ввиду необходимости проведения послеоперационной химиотерапии и лучевого лечения в четко установленные сроки, несоблюдение которых грозит повышением риска метастазирования и рецидива онкопроцесса.

В настоящее время наиболее распространенным способом коррекции анемий, в том числе у детей, является трансфузия эритроцитарной массы [1]. Трансфузия эритроцитарной массы и отмытых эритроцитов не всегда помогает в борьбе с развившимся малокровием, остается высокой опасность развития многочисленных гепатитов, присоединения ВИЧ-инфекции, а также дополнительной аллергизации ослабленного детского организма. Основными видами осложнений гемотрансфузий являются фебрильные и гемолитические реакции, развитие аллоиммунизации и рефрактерности к трансфузиям, заражение инфекционными заболеваниями, развитие реакции «трансплантат против хозяина». При переливании препаратов донорской крови сохраняется высокий риск инфицирования детей цитомегаловирусом, ВИЧ, вирусом Эшптейн-Бара, гепатитами, малярией, сифилисом, трансфузия крови от доноров с легкими формами гемоглобинопатий может вызвать смерть у новорожденных в состоянии гипоксии, привести к гиперкалиемии, гипокальциемии. По данным разных авторов, добавление в диету препаратов железа, фолиевой кислоты и витамина Е (токоферола) не предотвращает развития анемии [2].

За прототип предлагаемого изобретения выбран способ профилактики и лечения анемий у детей, включающий введение медикаментозного средства, а именно рекомбинантного эритропоэтина [3]. Способ заключается в том, что этот препарат вводили по 150 МЕ/кг подкожно 3 раза в неделю в течение 12 недель, однако высокая себестоимость рекомбинантного эритропоэтина и технические сложности его производства не позволяют в настоящее время широко внедрить его в практическую медицину, что и привело к поиску новых путей профилактики и лечения анемий у детей.

В задачу предлагаемого изобретения положено: разработка способа лечения анемий у детей с применением медикаментозного средства, обладающего невысокой себестоимостью и характеризующегося технической простотой производства при одновременно высокой эффективности коррекции и профилактики анемии.

Поставленная задача по варианту 1 достигается тем, что по пункту 1 формулы изобретения в качестве медикаментозного средства используют церулоплазмин, который вводят в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту в течение 2-х дней до операции, интраоперационно и в течение 2-10 дней после операции.

Поставленная задача по варианту 2 достигается тем, что по пункту 2 формулы изобретения в качестве медикаментозного средства используют церулоплазмин, который вводят в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту в течение 7-10 дней, параллельно с проведением антибактериальной терапии.

Поставленная задача по варианту 3 достигается тем, что по пункту 3 формулы изобретения в качестве медикаментозного средства используют церулоплазмин, который вводят в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту. При этом для профилактики и лечения токсической анемии на фоне химиотерапии церулоплазмин вводят в течение всего курса в дни химиолечения, для профилактики и лечения радиационной анемии на фоне лучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю на протяжении всего курса радиотерапии, а для профилактики и лечения токсической и радиационной анемии на фоне химиолучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю в день проведения химиотерапии на протяжении всего курса лучевой терапии. При этом суточную разовую дозу церулоплазмина в зависимости от возраста ребенка выбирают следующим образом: детям до 1 года - 50 мг, от 1 года до 12 лет - 100 мг, 13-18 лет - 200 мг.

Церулоплазмин - медьсодержащая оксидаза, относится к альфа-2-глобулиновой фракции плазмы крови человека. Медь составляет 0,27-0,32% от всей массы белка. Впервые в чистом виде этот фермент был получен в 1948 году Holmberg. Было установлено, что производные тканевой медьоксидазы способствуют развитию стволовых клеток крови и защищают их от повреждающего действия различных внешних факторов. Основными функциями церулоплазмина в организме является транспорт меди, мобилизация сывороточного железа для кроветворения, антиоксидантное действие и ингибирование перекисного окисления липидов, участие в реакциях острой фазы, регуляция уровня биогенных аминов в организме. Результаты расширенных клинических исследований позволили рекомендовать церулоплазмин для лечения анемий различных этиологий у взрослых. Установлено, что этот белок функционирует как феррооксидаза, окисляя двухвалентное железо до трехвалентного, которое встраивается в молекулу трансферрина и транспортируется в костный мозг, где и происходит синтез гема. С 1961 года начато клиническое применение церулоплазмина у взрослых на фоне калечащих оперативных вмешательств при опухолях, в комплексной терапии травматического и постгеморрагического шока, при лучевой болезни, ожогах, гнойно-септической патологии [4].

Ранее у детей церулоплазмин никогда не применялся. В предлагаемом изобретении впервые показана принципиальная возможность применения церулоплазмина у детей. Специально проведенные исследования авторов данной заявки показали возможность использования этого препарата в практике лечения детей различного возраста от 1 года до 18 лет с хирургическими и онкологическими заболеваниями. Разработаны условия (дозы, схемы, способ введения), при соблюдении которых применение церулоплазмина у детей не вызывает никаких побочных эффектов при высоких клинических результатах коррекции анемии. В частности, авторами данной заявки впервые установлено, что в детской практике наиболее эффективными являются: 1) разовые суточные дозы от 50 до 200 мг (в зависимости от возраста ребенка: до 1 года - 50 мг; от 1 года до 12 лет - 100 мг, 13-18 лет - 200 мг); 2) внутривенное введение со скоростью 40-50 капель в минуту (ранее в практике лечения церулоплазмином у взрослых использовалось внутривенное введение со скоростью 30-36 капель в минуту); 3) использование именно изотонического раствора хлорида натрия (во взрослой практике используется как изотонический раствор хлорида натрия, так и 5% раствор глюкозы). 

Разработаны и обоснованы схемы введения церулоплазмина у детей при профилактике и лечении различных анемий (3 варианта). 

Так, показано, что для профилактики и (или) лечения постгеморрагической анемии церулоплазмин детям необходимо вводить в течение 2-х дней до операции, интраоперационно и затем в течение 2-10 дней после операции. Это обосновано следующим образом: исследовались различные схемы введения под контролем результатов анализа крови и получены такие результаты: введение за 7-3 дня до операции давало такой же эффект, как и введение за 2 дня до операции; введение только за 1 день до операции не достаточно (эффект хуже, чем за 2 дня до операции);

введение после операции в течение более чем 10 дней не давало дальнейшего нарастания эффекта, т.е. после операции оптимально 2-10 дней введений). Интраоперационное введение церулоплазмина обязательно: если на этом этапе препарат не вводить, то наблюдается более низкий эффект коррекции, кроме того, в ходе оперативного вмешательства при кровопотере происходит значительная одномоментная утрата организмом железа и меди и выход церулоплазмина из тканей, что также быстро корригируется при введении экзогенного препарата.

При профилактике и лечении анемии при гнойно-септических заболеваниях у детей церулоплазмин необходимо вводить в течение 7-10 дней, параллельно с проведением антибактериальной терапии. Целесообразность применения такой схемы доказана авторами данной заявки следующим образом: именно одновременно с проведением антибиотикотерапии, курс которой в среднем составляет 7-10 дней, введение церулоплазмина обеспечивает оптимальный антианемический и антиоксидантный эффект. Именно на высоте интоксикации и лихорадки происходит массивное угнетение гемопоэза, кроме того, бактериальные агенты зачастую выделяеют гемолитические ферменты, способствующие разрушению эритроцитов, поэтому необходимо введение церулоплазмина сразу после вскрытия гнойного очага, параллельно с антибиотикотерапией. 

Для профилактики и лечения токсической анемии на фоне химиотерапии у детей с онкологическими заболеваниями церулоплазмин необходимо вводить на протяжении всего курса химиотерапии в дни проведения химиотерапии (например, ежедневно в течение 5 дней, если химиопрепараты вводятся по пятидневной непрерывной схеме; или при схеме химиотерапии №2 в дни химиолечения - 1-й, 8-й, 15-й). Следует отметить, что взрослым для профилактики и лечения токсической анемии на фоне химиотерапии церулоплазмин всегда вводят 3 раза в неделю. Как показали исследования авторов данной заявки, детям такая схема не подходит, т.к. цитопения и анемия развиваются у них на 7-10 день по окончании химиотерапии при 5-дневной схеме или перед вторым введением при 15-дневной схеме. У них более выражены симптомы интоксикации (тошнота, рвота, адинамия), что не позволяет принимать внутрь препараты железа, фолиевую кислоту, токоферол. Введение лейкоцитарных колониестимулирующих факторов имеет в качестве побочного действия свойство угнетать эритроидный росток костного мозга, поэтому необходимо именно внутривенное введение церулоплазмина параллельно и по окончании химиотерапии.

Для профилактики и лечения радиационной анемии на фоне лучевой терапии у детей церулоплазмин необходимо вводить на протяжении всего курса лучевой терапии 1 раз в неделю. Взрослым в этом случае показано введение церулоплазмина 3 раза в неделю. Авторами данной заявки впервые обоснована необходимость применения у детей схемы с введением 1 раз в неделю. Это обосновано клиническими и лабораторными данными, при введении церулоплазмина внутривенно капельно на фоне лучевой терапии 1 раз в неделю в течение 7-и недель не происходит развития анемии, что позволяет не прерывать лучевое лечение, при более частом назначении препарата эффект аналогичный. Если назначать церулоплазмин менее 1-го раза в неделю, развивается анемия, присоединяются признаки лучевой интоксикации (тошнота, рвота, лучевой гастрит, эзофагит), приходится прерывать лечение.

Предлагаемый способ осуществляют следующим образом: 

1. Для профилактики и (или) лечения постгеморрагической анемии при хирургических операциях у детей берут ампулу лиофиллизированного церулоплазмина, содержащую 100 мг, разводят препарат 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия до полного растворения порошка и получения раствора нежно голубого цвета. Этот раствор растворяют в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту. Детям до 1 года вводят 100 мл приготовленного раствора (50 мг церулоплазмина), от 1 года до 12 лет - 200 мл (100 мг церулоплазмина). Детям от 13 до 18 лет вводят 200 мл раствора, содержащего 200 мг церулоплазмина, т.е. берут 2 ампулы лиофиллизированного церулоплазмина по 100 мг, разводят препарат как указано выше и также вводят внутривенно капельно. Препарат вводят в течение 2-х дней до операции, интраоперационно и в течение 2-10 дней после операции.

2. Для профилактики и (или) лечения анемии у детей с гнойно-хирургическими заболеваниями берут ампулу лиофиллизированного церулоплазмина, содержащую 100 мг, разводят препарат 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия до полного растворения порошка и получения раствора нежно голубого цвета. Этот раствор растворяют в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту. Детям до 1 года вводят 100 мл приготовленного раствора (50 мг церулоплазмина), от 1 года до 12 лет - 200 мл (100 мг церулоплазмина). Детям от 13 до 18 лет вводят 200 мл раствора, содержащего 200 мг церулоплазмина, т.е. берут 2 ампулы лиофиллизированного церулоплазмина по 100 мг, разводят препарат как указано выше и также вводят внутривенно капельно. Препарат вводят в течение 7-10 дней ежедневно в дни проведения антибактериальной терапии.

3. Для профилактики и (или) лечения токсической и (или) радиационной анемии у детей с онкологическими заболеваниями берут ампулу лиофиллизированного церулоплазмина, содержащую 100 мг, разводят препарат 5 мл 0,9% раствора хлорида натрия до полного растворения порошка и получения раствора нежно голубого цвета. Этот раствор растворяют в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия и вводят внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту. Детям до 1 года вводят 100 мл приготовленного раствора (50 мг церулоплазмина), от 1 года до 12 лет - 200 мл (100 мг церулоплазмина). Детям от 13 до 18 лет вводят 200 мл раствора, содержащего 200 мг церулоплазмина, т.е. берут 2 ампулы лиофиллизированного церулоплазмина по 100 мг, разводят препарат как указано выше и также вводят внутривенно капельно. При этом для профилактики и лечения токсической анемии на фоне химиотерапии церулоплазмин вводят в дни химиотерапии на протяжении всего курса, для профилактики и лечения радиационной анемии на фоне лучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю на протяжении всего курса радиотерапии. Для профилактики и лечения токсической и радиационной анемии на фоне химиолучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю в день проведения химиотерапии на протяжении всего курса лучевого лечения.

Примеры конкретного исполнения способа приведены в виде выписок из историй болезни. 

Пример №1 одновременно иллюстрирует вариант №1 и вариант №3 предлагаемого способа, т.к. на различных этапах лечения у данного больного требовалась коррекция постгеморрагической (вариант №1) и токсической на фоне химиотерапии (вариант №3) анемий. Выписка из истории болезни №15888.

Больная П.В., 6 месяцев. Диагноз: Гепатобластома правой доли печени Т3 Н0 М0. Больна с августа 2002 года, когда мама обратила внимание на бледность кожных покровов ребенка, снижение аппетита, адинамию, выбухание в правом подреберье. Ребенок консультирован педиатром по месту жительства, выполнено УЗИ брюшной полости, где заподозрено новообразование печени, по экстренным показаниям девочка доставлена в онкологическое отделение ГУ «НОДКБ». При поступлении в общем анализе крови отмечался НВ 91 г/л. Эр 2,8, ЦПК 0,97, гематокрит 28%, Тр 308 тысяч, Ле 15400, палочкоядерных 2%, сегментоядерных 60%, Лимфоцитов 32%, Моноцитов 6%, СОЭ 8 мм/ч. Среди биохимических показателей выявлена гиперальфа-2-глобулинемия до 14,2%, общий белок 57,2 г/л, альбумины 55,2%, гаптоглобин 19,2, церулоплазмин свыше 400 мг/л, альфа-фетопротеин свыше 1000 ЕД/мл. По УЗИ определяется образование, заполняющее всю правую долю печени солидного характера с аномальной системой кровоснабжения. Далее по экстренным показаниям девочке было перелито 0,5 дозы отмытых эритроцитов соответствующей группы и резус-фактора после проведения проб на групповую, резусную и индивидуальную совместимость, однако уровень гемоглобина не поднялся выше 98 г/л, поэтому пациентке были назначены внутривенные вливания церулоплазмина по 50 мг на 100 мл изотонического раствора хлорида натрия в течение 2-х дней до оперативного вмешательства (лапароскопии, щипковой биопсии печени), интраоперационно, а также в течение 2-х дней после операции. В дальнейшем трансфузий не потребовалось, т.к. уровень гемоглобина сохранялся 115 г/л. Эр 3,5, ЦПК 0,98. Содержание церулоплазмина снизилось до 323 мг/л, нормализовался уровень альфа-2-глобулина и составил 9,5%. Девочка получила курс высокодозной химиотерапии, состоящий из 2-х блоков: карбоплатин 3,5 мг/кг 1-5 дни внутривенно капельно, доксорубицин 1 мг/кг 1, 2 дни внутривенно капельно, цисплатин 1,5 мг/кг 15, 16 дни внутривенно капельно. После 1-го блока, в ходе которого церулоплазмин не назначали, у пациентки развилась тяжелая анемия (НВ до 70 г/л, Эр 3, ЦПК 0,88), дважды переливались отмытые эритроциты по 0,5 дозы, но уровень НВ оставался не выше 98 г/л. На протяжении всего 2-го блока химиотерапии ребенку был назначен церулоплазмин по 50 мг внутривенно в инфузии на 100 мл 0,9% раствора хлорида натрия в каждый день химиотерапии, всего 7 вливаний. В контрольных анализах крови по окончании химиотерапии уровень НВ составил 116 г/л. Эр 3,7, ЦПК 0,91. Показаний для гемотрансфузий после второго блока химиотерапии не было.

Пример №2 иллюстрирует вариант №3 предлагаемого изобретения для случая профилактики и лечения токсической и радиационной анемии на фоне химиолучевой терапии. Выписка из истории болезни №15904. Больная Г.Т., 6 лет. Диагноз: Анапластическая астроцитома мозжечка ТЗ Н0 М0. Больна с июня 2002 года, когда появились головные боли по утрам, тошнота, рвота, шаткость походки, затруднение речи, осмотрена неврологом по месту жительства и направлена на консультацию к нейрохирургу ГУ «НОДКБ». В общем анализе крови НВ 120 г/л. Эр 4, ЦПК 0,9, Тр 252 тысячи, Ле 8200, сегментоядерных 61%, эозинофилов 7%, базофилов 1%, лимфоцитов 26%, моноцитов 5%, СОЭ 12 мм/ч, среди биохимических показателей уровень общего белка составил 79 г/л, отмечалась гиперальфа-2-глобулинемия до 13%, уровень церулоплазмина 400 мг/л. После консультации нейрохирурга рекомендована компьютерная томография головного мозга, где обнаружена опухоль задней черепной ямки. После предоперационной подготовки 05.09.02 выполнена операция - трепанация черепа, удаление опухоли мозжечка (гистологически анапластическая астроцитома). Послеоперационный период осложнился развитием анемии, в общем анализе крови от 08.09.02 НВ составил 75 г/л, Эр 2,4, ЦПК 0,93. Применялось переливание отмытых эритроцитов соответствующей группы и резус-фактора после проведения проб на групповую, резусную и индивидуальную совместимость (все отрицательные) в объеме 150 мл, но в контрольном анализе крови после переливания сохранялась анемия, уровень гемоглобина не поднялся выше 103 г/л. Эр составляли 3,3, ЦПК - 0,92. Далее девочка была переведена из отделения нейрохирургии в отделение детской онкологии, где ей было назначено химиолучевое лечение: ломустин 70 мг однократно внутрь, винкристин 1 мг внутривенно струйно 1 раз в неделю в течение 7 недель, лучевая терапия на очаг в суммарной общей дозе до 55 Грей. В качестве антианемического средства ей был назначен церулоплазмин внутривенно капельно по 100 мг на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия 1 раз в неделю (всего 7 недель), т.е. в течение всего курса химиолучевой терапии. Перед началом лечения пациентке было проведено полное клинико-лабораторное обследование, включающее общий анализ крови, где отмечались следующие показатели: НВ 98 г/л. Эр 3,2, ЦПК 0,92, Ле 18200, СОЭ 4 мм/ч. Среди биохимических показателей уровень общего белка составил 72,6 г/л, альбуминов - 53,4%, отмечалась гиперальфа-2-глобулинемия до 12%. Уровень нативного церулоплазмина превышал норму и составил 471,5 мг/л, таким образом у девочки была выявлена анемия средней степени тяжести и дефицит тканевого церулоплазмина. Не смотря на проведение тяжелого химиолучевого лечения, на фоне инфузий церулоплазмина было отмечено улучшение состояния ребенка, коррекция показателей гемодинамики. В контрольных анализах крови на протяжении 7-и недель повысился уровень гемоглобина до 118 г/л, эритроцитов до 3,6, ЦПК до 0,96, среди биохимических показателей нормализовался уровень нативного церулоплазмина до 79 мг/л, но сохранялась гиперальфа-2-глобулинемия до 12%. При стабильных показателях гемодинамики по окончании лечения девочка была выписана домой на запланированный перерыв под наблюдение невролога и педиатра. Прерывания терапии не было. Гемотрансфузий не проводилось.

Пример №3 иллюстрирует вариант №2 предлагаемого способа - применение церулоплазмина у пациента с гнойно-септическим заболеванием.

Выписка из истории болезни №4307.

Больной У.А., 3 года. Диагноз: Острый бронхит, острый ринит, фурункулез.

Заболел остро, после переохлаждения отмечался подъем температуры тела до 38,8, появилось покашливание, сначала серозные, а затем слизисто-гнойные выделения из носа. 

При поступлении отмечалась слабость, снижение аппетита, бледность кожных покровов, на коже волосистой части головы множественные фурункулы. В зеве - гиперемия дужек и задней стенки глотки. Из носа отмечались зеленоватые гнойные выделения. Аускультативно - в легких проводилось жесткое дыхание, проводные хрипы. В общем анализе крови - НВ 97 г/л (анемия средней степени). Эр 3, ЦПК 0,96, Тр 357 тысяч, Ле 7,6, палочкоядерных 12%, сегментоядерных 74%, лимфоцитов 6%, моноцитов 7%, СОЭ 70 мм/ч (нейтрофилез с палочкоядерным сдвигом, ускорение СОЭ). Биохимические показатели крови - общий белок 60 г/л, альбумины - 43,7%, отмечалась гиперальфа-2-глобулинемия до 20%, повышение уровня гаптоглобина до 22 ммоль/л (норма до 18), церулоплазмина до 472 мг/л (норма до 380). Рентгенологически в легких отмечалось усиление легочного рисунка.

В день поступления фурункулы были вскрыты, гной эвакуирован, полости промыты растворами антисептиков, наложены повязки с мазью «Левомеколь». Назначен церулоплазмин внутривенно капельно по 100 мг в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, всего 7 вливаний и параллельно антибактериальная терапия аугментином в течение 7 дней. В нос - интерферон по 1 капле 6 раз в сутки, промывание раствором фурациллина 1:1000 - 200.0 - 6 раз в сутки. Внутрь - сироп «Эриспал» по 1 чайной ложке 4 раза в сутки. Температура тела нормализовалась на 3-и сутки от начала терапии, также повысилась активность, улучшился аппетит. На 4-5 сутки отмечалась полная эпителизация пораженных участков кожи. Выделения из носа прекратились на 5-е сутки. Аускультативная картина в легких нормализовалась на 7-е сутки. В общем анализе крови НВ - 110 г/л. Эр 3,1, ЦПК 0,96, Тр 440 тысяч, Ле 4,4, сегментоядерных 33%, базофилов 3%, лимфоцитов 56%, моноцитов 8%, СОЭ 12 мм/ч. Нормализовался уровень церулоплазмина до 272 мг/л, гаптоглобина 5 ммоль/л. Ребенок выписан домой в удовлетворительном состоянии.

Пример №4 иллюстрирует вариант №3 предлагаемого изобретения для случая профилактики и лечения радиационной анемии на фоне лучевой терапии.

Выписка из истории болезни № 6748.

Больной А.Р., 10 лет. Диагноз: Фибриллярная астроцитома правой теменно-височной области головного мозга.

С апреля 2001 года жалобы на головные боли, тошноту, рвоту по утрам, консультирован неврологом и направлен на КТ головного мозга, где выявлен объемный процесс правой теменно-височной области, в июне 2001 года выполнена трепанация черепа, в ходе операции выявлена связь образования с глубинными структурами мозга и невозможность технически радикального удаления. Выполнена только биопсия образования (гистологически фибриллярная астроцитома). Послеоперационный период гладкий, на 10 сутки ребенок переведен в отделение детской онкологии для проведения лучевой терапии. При переводе в общем анализе крови НВ 94 г/л. Эр 3,12, ЦПК 0,9, Тр 204 тысячи, Ле 8000, сегментоядерных 65%, лимфоцитов 27%, моноцитов 4%, СОЭ 22 мм/ч. Среди биохимических показателей отмечалась гиперальфа-2-глобулинемия до 12%, повышение уровня церулоплазмина до 450 мг/л. Ребенку был назначен курс лучевой терапии на опухолевый очаг в общей суммарной дозе до 55 Грей и параллельно - 1 раз в неделю вливания церулоплазмина по 100 мг в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 7-и недель. В ходе лечения отмечалось улучшение самочувствия, отсутствовала тошнота по утрам, повысился аппетит. В общем анализе отмечались следующие показатели: НВ 137 г/л. Эр 4,1, ЦПК 1, Тр 248 тысяч, Ле 6600, палочкоядерных 1%, сегментоядерных 79%, эозинофилов 3%, лимфоцитов 11%, моноцитов 6%, СОЭ 10 мм/ч. Выявлено снижение уровня альфа-2-глобулинов до 8%, церулоплазмина до 169 мг/л. Прерывания лучевого лечения не было.

Пример №5 иллюстрирует вариант №1 предлагаемого изобретения для случая профилактики и лечения постгеморрагической анемии при хирургических операциях. Выписка из истории болезни №11137. Больная С.Ю., 8 лет, Диагноз: Удвоение подвздошной кишки. Заболевание заподозрено случайно, когда мама обратила внимание на увеличение в размерах правой половины живота, обратились к участковому педиатру, и при пальпации живота было выявлено образование в правой подвздошной области. По УЗИ определялось образование в правой подвздошной области объемом около 280 куб.см. В общем анализе крови отмечалась анемия легкой степени (НВ 100 г/л. Эр 3,2, ЦПК 0,95), Тр 245 тысяч, Ле 10000, палочкоядерных 5%, сегментоядерных 62%, эозинофилов 2%, лимфоцитов 21%, моноцитов 10%, СОЭ 20 мм/ч. Среди биохимических показателей отмечалась гиперальфа-2-глобулинемия до 13%. За 2 дня до оперативного вмешательства девочке начат курс внутривенных введений церулоплазмина по 100 мг на 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия, интраоперационно также введен данный препарат. На операции выявлен порок развития - удвоение подвдошной кишки, выполнена резекция с наложением анастомоза. Интраоперационно проведен анализ крови: НВ 120 г/л. Эр 3,3, ЦПК 0,99, гемотокрит 35%. Необходимость в переливаниях препаратов крови не было. В послеоперационном периоде девочке также вводился церулоплазмин в прежней дозе в течение 7 дней, при этом показатели НВ сохранялись на уровне не менее 110 г/л, отмечалась коррекция уровня альфа-2-глобулина до 8%. Побочных эффектов при введении препарата не отмечено.

В клинике детской хирургии НГМА на базе онкологического отделения ГУ «НОДКБ» проведено лечение малокровия у 42-х пациентов в возрасте от 6 месяцев до 18 лет. Из них дети до 3-х лет составили 14,3%, 3-7 лет - 11,9%, 8-18 лет - 73,8%. Пациенты получали внутривенные вливания препарата в ходе предоперационной подготовки в течение 2-х дней, интраоперационно и после вмешательства в течение 2-7 дней, на фоне гнойно-септических процессов, в период химиолучевого лечения по схемам варианта №1-3 предлагаемого способа. Из них 10 детей страдали гемобластозами, 9 оперированы по поводу опухолей центральной нервной системы, у 10 отмечались злокачественные новообразования костей, у 5-и произведено удаление опухолей брюшной полости, 3 лечились по поводу мягкотканных онкопроцессов. У 2-х пациентов проведено лечение по поводу озлокачествившихся тератом, еще у 2-х по поводу гистиоцитоза и редких опухолей. Из наблюдаемых детей 28% выполнена лапаротомия и удаление новообразований брюшной полости, 12% - торакотомия с целью резекции опухоли, 16% - ампутация конечности, 8% - биопсия неоперабельных новообразований, остальным проведено удаление различных опухолей центральной нервной системы. Среди обследованных больных у 46% при поступлении отмечена анемия легкой степени (гемоглобин составил 110-90 г/л), у 15% - среднетяжелая анемия (гемоглобин - 89-70 г/л), у 4% выявлено тяжелое малокровие с уровнем гемоглобина менее 70 г/л. У остальных детей симптомы опухолевой интоксикации, в том числе анемизация, отсутствовали (35%). В дни химиолечения и в ходе последующей инфузионной детоксикационной программы пациентам вводился церулоплазмин в выше указанных дозах. По сравнению с контрольной группой детей отмечалась лучшая переносимость химиопрепаратов, в 4 раза реже развивалась тяжелая анемия у пациентов, получавших вливания данного препарата, требовалось вдвое меньше времени для коррекции нейтропенических осложнений. На 50% сократилась потребность в переливаниях донорской крови и плазмы. После обширных оперативных вмешательств с массивной кровопотерей удалось избежать развития анемии у 57% больных, у 43% отмечалось малокровие легкой степени. У 100% больных после лечения стабилизировалась в пределах нормы активность сывороточного церулоплазмина, отмечалась коррекция диспротеинемии.

Таким образом, применение церулоплазмина у детей по трем вариантам предлагаемого способа позволило получить высокие клинические результаты. При этом достигнута поставленная в предлагаемом изобретении задача: церулоплазмин является средством, обладающим невысокой себестоимостью (440 рублей), в отличие от эритропоэтина, используемого в способе прототипе (свыше 10000 рублей). Также в отличие от эритропоэтина церулоплазмин характеризуется технической простотой производства. Указанный результат достигается тем, что в качестве сырья используют спиртовый осадок IY-1 плазмы крови, после получения гомогената проводят тепловую денатурацию белковых примесей, проводят сорбцию гомогената с использованием ДЭАЭ-сефадекса, отмывают сорбент от несвязавшихся белков, элюируют церулоплазмин, осаждают примеси хлороформом и этиловым спиртом, осаждают целевой продукт этиловым спиртом, растворяют целевой осадок, проводят стерилизующую фильтрацию, пастеризацию, розлив и лиофильное высушивание церулоплазмина,

Введение стадии пастеризации позволяет повысить вирусологическую безопасность препарата.

Список литературы.

1. Папаян А.В., Жукова Л.Ю. Анемии у детей. - М. - СПб.: Питер. - 2001. - 383 с.

2. Анемии у детей /под редакцией В.И.Калиничевой. - Л.: Медицина, 1983. - 360 с.

3. Хайнц Л., Андерс О. Анемия и терапия эритропоэтином (ЕРО) при множественной миеломе. Анемия у онкологических больных. 2002, выпуск 1, том 1, стр. 3-10.

4. Эделева Н.В., Осипова Н.А., Немцова Е.Р., Сергеева Т.В. Новые возможности профилактики и коррекции послеоперационных гнойно-септических осложнений и полиорганной недостаточности в онкологии. Анестезиол. и реанимат., 1997, №3, с.36-41.




ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ


1. Способ профилактики и(или) лечения анемии у детей, включающий введение медикаментозного средства, отличающийся тем, что для профилактики и(или) лечения постгеморрагической анемии при хирургических операциях в качестве медикаментозного средства используют церулоплазмин, который вводят в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту в течение 2-х дней до хирургической операции, интраоперационно и в течение 2-10 дней после операции.

2. Способ профилактики и(или) лечения анемии у детей, включающий введение медикаментозного средства, отличающийся тем, что для профилактики и(или) лечения анемии при гнойно-септических заболеваниях в качестве медикаментозного средства используют церулоплазмин, который вводят в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту в течение 7-10 дней параллельно с проведением антибиотикотерапии.

3. Способ профилактики и(или) лечения анемии у детей, включающий введение медикаментозного средства, отличающийся тем, что для профилактики и(или) лечения токсической и(или) радиационной анемии при онкологических заболеваниях в качестве медикаментозного средства используют церулоплазмин, который вводят в суточной разовой дозе от 50 до 200 мг, в зависимости от возраста ребенка, на 100-200 мл 0,9% раствора хлорида натрия внутривенно капельно со скоростью 40-50 капель в минуту, при этом для профилактики и лечения токсической анемии на фоне химиотерапии церулоплазмин вводят в дни химиотерапии на протяжении всего курса, для профилактики и лечения радиационной анемии на фоне лучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю на протяжении всего курса радиотерапии, для профилактики и лечения токсической и радиационной анемии на фоне химиолучевой терапии церулоплазмин вводят 1 раз в неделю в день проведения химиотерапии на протяжении всего курса химиолучевого лечения.

4. Способ по пп.1-3, отличающийся тем, что разовую суточную дозу церулоплазмина в зависимости от возраста ребенка выбирают следующим образом: детям до 1 года - 50 мг, от 1 года до 12 лет - 100 мг, 13-18 лет - 200 мг.