СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОТИТНЫХ ОРХИТОВ У ДЕТЕЙ

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОТИТНЫХ ОРХИТОВ У ДЕТЕЙ


RU (11) 2154493 (13) C2

(51) 7 A61K38/21, A61P37/02 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 2000.08.20 
(21) Регистрационный номер заявки: 97116677/14 
(22) Дата подачи заявки: 1997.10.09 
(24) Дата начала отсчета срока действия патента: 1997.10.09 
(45) Опубликовано: 2000.08.20 
(56) Аналоги изобретения: 1. КАЗАНЦЕНВ А.П. Эпидемический паротит. - Л., 1988, с.151, 152. 2. RU 2018320 C1, 1994. 3. RU 2073470 C1, 1997. 4. КРУЧИНСКИЙ Г.В. и соавт. Прогноз отдаленных результатов лечения хронических паренхиматозных паротитов у детей. Здравоохранение Белоруссии, 1989, N 12, с. 41 - 43. 5. Виферон. Новый противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Руководство для врачей под ред. проф. Малиновской В.В. - М., 1997, с. 5 - 30. 
(71) Имя заявителя: Научно-исследовательский институт детских инфекций 
(72) Имя изобретателя: Сиземов А.Н.; Аксенов О.А.; Иванова В.В.; Бехтерева М.К.; Пархаева О.В. 
(73) Имя патентообладателя: Научно-исследовательский институт детских инфекций 
(98) Адрес для переписки: 197022, Санкт-Петербург, ул. проф. Попова 9, НИИДИ, Доброскок Н.А. 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПАРОТИТНЫХ ОРХИТОВ У ДЕТЕЙ 

Изобретение относится к медицине, в частности к инфекционным болезням, и касается лечения паротитных орхитов у детей. Для этого предложено использовать наряду с комплексной симптоматической терапией с первого дня заболевания препарат "Виферон" интраректально 2 раза в сутки в течение 5 сут. При этом детям до 7 лет вводят виферон-I, а детям старше 7 лет - виферон-II. Способ позволяет повышать защитные силы организма при паротитных орхитах, сокращая сроки купирования острого процесса и предупреждая развитие осложнений. 2 з.п.ф-лы, 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к лечению осложненных форм паротитно-вирусной инфекции (ПВИ) - орхитов у детей.

Массовая активная иммунизация детей живой паротитной вакциной (ЖПВ), осуществляемая с осени 1981 года, позволила спустя 12 лет снизить заболеваемость ПВИ в Санкт-Петербурге до минимального уровня - 29,9 на 100 тыс. нас.

Однако, начиная с 1994 года, наблюдается интенсивный рост регистрируемых случаев ПВИ - показатель заболеваемости среди детского населения составил в 1995 году 454,0, а в 1996 году достиг уже 1310,0 на 100 тыс. детского населения. При этом максимальная выраженность эпидемического подъема отмечалась за счет детей пре- и пубертатного возраста - наивысшие уровни заболеваемости регистрировались среди школьников 12 - 14 лет (более 2500,0 на 100 тыс. детского населения).

Подобное "повзросление" данной инфекционной нозоформы привело к резкому увеличению числа наиболее серьезных осложненных вариантов ПВИ, характеризующихся вовлечением в процесс у мальчиков репродуктивных органов (тестикул). По мнению большинства исследователей, это может приводить к атрофии яичек, нарушению сперматогенеза, азооспермии и, в итоге, к мужскому бесплодию.

Несмотря на столь серьезные резидуальные медико-социальные последствия перенесенного орхита до настоящего времени эффективная патогенетически обоснованная лечебная тактика при этом осложнении остается недостаточно разработанной.

Известно, что в большинстве случаев терапия больных паротитным орхитом сводится к использованию местных и общих мероприятий, включающих в себя тщательное соблюдение постельного режима, физиологически оптимальное (приподнятое) положение яичек, а также назначение симптоматических средств (жаропонижающих, анальгезирующих, гипосенсибилизирующих препаратов) - Мельник М. Н. и соавт., 1979; Игнатьева Ю.Д. и соавт., 1982 и др. В результате использования данного комплекса терапевтических воздействий, хотя и удается достичь клинического выздоровления в острой фазе болезни, однако отдаленные исходы нередко оказываются неблагоприятными. Так, атрофия семенного эпителия наблюдается в пораженном яичке у каждого второго, перенесшего данное осложнение (Bendershy-Malbeс N, 1982), а в структуре причин мужского бесплодия 16% связано с ранее перенесенной ПВИ, сопровождающейся орхитом (Niermann, 1980).

Наиболее близким решением к предлагаемому способу лечения являются рекомендации включать в комплекс лечебных воздействий, помимо симптоматической терапии, препараты кортикостероидов (Казанцев А.П., 1988 - "Эпидемический паротит" Л., 1988, c. 151 - 152), что по данным автора, приводит к улучшению ближайших и отдаленных результатов. Вместе с тем, имеются указания на то, что при использовании небольших доз преднизолона (или его аналогов) желаемого эффекта добиться удается не всегда - длительно сохраняются симптомы интоксикации, в том числе лихорадочная реакция, в ходе проводимого лечения в процесс может вовлекаться второе яичко. Это диктует необходимость существенно увеличивать дозы кортикостероидов, сочетая их назначение с курсом антибиотикотерапии.

Очевидно, что основанная на эмпирических клинических наблюдениях гормональная терапия, применяемая в сочетании с антибиотиками, чаще аминогликозидами, не может быть признана оптимальной не только в силу недостаточной результативности, но и реальности возможных побочных реакций (нефротоксичности, ототоксичности и др.).

Вместе с тем, неопровержимым является тот факт, что характер и исход любого инфекционного заболевания, в том числе ПВИ, в значительной степени связан с состоянием защитных сил организма. В ответ на внедрение и репликацию вируса происходит активация адаптационных систем организма, что приводит к выбросу биологически активных соединений (цитокинов, простагландинов), обладающих противовоспалительным действием. Известно, что система интерфероногенеза имеет решающее значение, как не специфическая защита организма. Было установлено, что регуляторные медиаторы, важнейшими из которых является интерлейкин-1, и фактор некроза опухоли-альфа, продуцируемые на ранних этапах развития клеточного иммунного ответа клетками моноцитарно-макрофагальной системы, опосредуют эффекторные функции фагоцитов. При инфицировании вирусной инфекцией эндогенный интерферон быстро синтезируется фагоцитарными и другими клетками организма, достигая максимума к концу первых суток заболевания.

Известно, что интерферон является низкомолекулярным белком, оказывающим противовирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие. Восстановление эффекторных функций фагоцитов под воздействием альфа-интерферона приводит к быстрой элиминации возбудителя, предотвращая его персистенцию в организме человека.

Учитывая, что этиотропная терапия ПВИ, в том числе ее осложненных форм на современном этапе практически отсутствует, а применяемые методы (преднизолон + антибиотики) оказываются порой недостаточно результативными, с целью устранения вышеуказанных недостатков авторы предлагают способ лечения паротитных орхитов, отличающийся тем, что помимо симптоматической терапии с первого дня развития осложнения (орхита) назначают препарат ВИФЕРОН-I (до 7 лет) или ВИФЕРОН-II (старше 7 лет) 2 раза в сутки интраректально в течение 5 суток. ВИФЕРОН представляет собой суппозитории, содержащие рекомбинантный интерферон-2 альфа и мембраностабилизирующие препараты (альфа-токоферол ацетат и аскорбиновая кислота) в терапевтически эффективных дозах. Несмотря на широкое использование ВИФЕРОНА в клинической практике при различных инфекционных заболеваниях, указания на его применение при лечении ПВИ в доступной нам литературе встретить не удалось.

ВИФЕРОН получали дети в течение 5 дней острого периода орхита 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов в виде препарата ВИФЕРОН-II, поскольку возраст наблюдаемых детей колебался от 8 до 14 лет. Основную группу (9 чел.) составили дети, находившиеся на интерферонотерапии. В группу сравнения были включены 16 детей, лечившиеся традиционными методами (симптоматическая терапия в сочетании с кортикостероидами и гентамицином). Дети в группе сравнения были репризентативны по возрасту, срокам развития осложнения и степени тяжести заболевания.

Сравнительная клиническая эффективность у детей этих двух групп представлена в таблице. Обращает на себя внимание, что у детей основной группы отмечалась тенденция к более быстрому исчезновению припухлости слюнных желез (P > 0,05) и существенно быстрее (P < 0,001) ликвидировались местные проявления орхита.

Эффективность предлагаемого авторами способа лечения может быть иллюстрирована также следующими примерами.

Клинический пример больного с осложненной формой ПВИ: 2-сторонний паротит, 2-сторонний субмаксиллит; осложнение - правосторонний орхит, получавшего традиционную терапию - симптоматические средства в сочетании с преднизолоном и гентамицином.

Больной Я. , 14 лет (история болезни N 658), из очага паротитной инфекции. Заболевание началось остро: с недомогания, лихорадки, 2-стороннего увеличения околоушных и подчелюстных слюнных желез (паротит + субмаксиллит).

На 5 день болезни отмечено повторное повышение температуры до 38oC, вялость, апатия, боли и болезненность при пальпации правого яичка, отечность и гиперемия ткани мошонки.

При осмотре в клинике на 6 день болезни: температура тела 39,5oC, адинамия, вялость, головная боль, познабливание. В глотке - незначительно выраженная гиперемия, умеренно выраженное увеличение околоушных и подчелюстных слюнных желез с обеих сторон. Симптом Мурсона отрицательный. Правое яичко увеличено в размерах по сравнению с нормой в 2,5 раза, резко болезненно при пальпации. Кожа мошонки гиперемирована, отечна. Со стороны других органов и систем организма патологии не выявлено.

В периферической крови - небольшой лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом влево, моноцитопения, СОЭ - 31 мм/ч. Амилаза крови при поступлении - 10,3 мг/сл.

Учитывая имеющуюся у ребенка клиническую симптоматику, на фоне симптоматической терапии был назначен курс преднизолона (60 мг/сутки в/мышечно), а также гентамицин в/мышечно 2 раза в сутки в течение 7 дней.

При поступлении (на 6 день болезни) уровень альфа-интерферона в крови составил 34,0 МЕ/мл, гамма-интерферона - 9,0 МЕ/мл, Титр противопаротитных антител в крови - 1:40. В слюне специфический антиген составил 0,34 отн. ед.

Несмотря на проводимую комплексную терапию, включающую гормональные средства и антибиотики, явления орхита не только не стабилизировались, но и продолжали нарастать в течение 3 суток от начала лечения, сохранялись признаки интоксикации, ребенок продолжал высоко лихорадить. Лишь на 4-е сутки от начала данной терапии была отмечена положительная динамика как со стороны местных изменений, так и общетоксических явлений. В результате явления орхита купировались лишь на 12 день заболевания, увеличение слюнных желез исчезло к 11 дню болезни.

По окончании курса преднизолонотерапии в сочетании с антибиотиками уровень гамма-интерферона в крови составил 15,6 МЕ/мл, в то время как альфа-интерферон в крови вообще не обнаруживался! Отмечено нарастание титров противопаротитных антител в крови до 1:1280. Обращало на себя внимание также нарастание в слюне концентрации паротитного антигена - до 0,48 отн. ед.

Клинический пример больного с осложненной формой ПВИ: 2-сторонний паротит; осложнение - левосторонний орхит, получавшего предложенную авторами интерферонотерапию.

Больной Ч. , 13 лет (история болезни N 3000) из очага паротитной инфекции. Заболел остро: повышение температуры тела до 39,1oC в течение 2 суток, вялость, нарушение самочувствия, умеренно выраженная припухлость околоушных слюнных желез с обеих сторон. На 4-й день болезни - повторное повышение температуры до 39,3oC, наросли симптомы интоксикации в виде общей разбитости, миалгии, снижения аппетита, нарушения сна. Рвот, тошноты не отмечалось.

При осмотре в стационаре на 5 день болезни выявлялось: температура тела - 39,2oC, вялость, негативизм; в глотке - небольшая разлитая гиперемия, 2-стороннее увеличение болезненных при пальпации околоушных слюнных желез. Симптом Мурсона отрицательный. Левое яичко увеличено по сравнению с нормой в 2 - 2,5 раза, уплотнено, поверхность его ровная, пальпация резко болезненна. Кожа мошонки отечна, горячая на ощупь, резко болезненна. Со стороны других органов и систем патологии не выявлено.

В периферической крови - лейкопения, нейтрофилез со сдвигом влево, моноцитопения, увеличенная до 15 мм/ч СОЭ. Амилаза крови при поступлении - 12,7 мг/сл.

Помимо симптоматической терапии ребенку был назначен курс предлагаемого авторами препарата - ВИФЕРОН-II в течение 5 суток интраректально с интервалами в 12 часов.

В ходе лечения (на 3 сутки) уровень альфа-интерферона в крови составил 30,0 МЕ/мл, гамма-интерферона - 12,5 МЕ/мл. Титр противопаротитных антител - 1:160. В слюне специфический антиген практически не обнаруживался (0,04 отн. ед).

В результате проводимой терапии длительность интоксикационного синдрома и лихорадки составили трое суток, слюнные железы оказались интактными к 10 дню болезни, явления орхита полностью ликвидировались к 8 дню заболевания.

По окончании курса интерферонотерапии (через 1 сутки) уровень альфа-интерферона в крови составил 42,4 МЕ/мл, гамма-интерферона - 26,7 МЕ/мл. Титр противопаротитных антител в крови - 1:1280. Паротитный антиген в слюне был обнаружен на минимальном уровне - 0,10 отн. ед.

Таким образом, сопоставление клинической эффективности двух методов терапии (прототипа и предлагаемого авторами способа лечения) наглядно свидетельствует о преимуществах второго, проявляющегося не только большей клинической эффективностью, но и благоприятной динамикой со стороны лабораторных показателей (состояние интерфероногенеза, величина специфического антигена в слюне).

Существенным преимуществом предлагаемого авторами способа терапии паротитных орхитов у детей по сравнению с прототипом (гормональная терапия в сочетании с антибиотиками) является возможность его интраректального введения, обеспечивающего не только простоту, безболезненность его введения, более длительную циркуляцию интерферона в сосудистом русле, нежели при парентеральном его введении, но и непосредственную близость его к органу-мишени (тестикулам). Кроме того, благодаря этому способу лечения практически предотвращается возможность неблагоприятных иммунологических сдвигов и побочных реакций.

Предлагаемый способ терапии паротитных орхитов у детей широко используется в практике клиники капельных инфекций СПб НИИ детских инфекций, осуществляемого функцией регионального Центра Северо-Западной зоны РФ.

Предлагаемый авторами способ лечения паротитных орхитов у детей может быть использован с успехом не только у взрослых с аналогичной патологией, но также применен для лечения и профилактики других осложненных форм ПВИ у детей (менингит, панкреатит). 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



1. Способ лечения паротитных орхитов у детей путем проведения комплексной симптоматической терапии, отличающийся тем, что с первого дня заболевания помимо симптоматической терапии вводят препарат "Виферон" 2 раза в сутки интраректально в течение 5 сут.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что детям до 7 лет вводят виферон-1.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что детям старше 7 лет вводят виферон-II.