СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА


RU (11) 2018320 (13) C1

(51) 5 A61K37/66 

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 
Статус: по данным на 10.08.2007 - прекратил действие 

--------------------------------------------------------------------------------

(14) Дата публикации: 1994.08.30 
(21) Регистрационный номер заявки: 4926804/14 
(22) Дата подачи заявки: 1991.04.10 
(45) Опубликовано: 1994.08.30 
(56) Аналоги изобретения: 1. Авторское свидетельство СССР N 1553130, кл. A 61K 31/59, 1981. 2. Авторское свидетельство СССР N 1683761, кл. A 61K 37/66, 1983. 
(71) Имя заявителя: Институт ревматологии РАМН; Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН 
(72) Имя изобретателя: Кузьмина Н.Н.; Малиновская В.В.; Щербакова М.Ю.; Геворкян М.Г. 
(73) Имя патентообладателя: Институт ревматологии РАМН; Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им.Н.Ф.Гамалеи РАМН 

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА 

Изобретение относится к области медицины, а именно к детской ревматологии. Цель изобретения - уменьшение степени активности заболевания при его прогрессирующем течении и предупреждение осложнений лекарственной терапии. Способ заключается в том, что наряду с нестероидными и гормональными препаратами больным ректально вводят реаферон по 70 - 100 тыс.ед.кг, но не более 2 млн.ед.сут, через каждые 12 ч в течение 10 - 12 дней, затем 3 раза в неделю в течение 5 - 6 мес. на фоне ректального введения -токоферола и внутримышечного введения аскорбиновой кислоты в возрастных дозировках. 1 табл. 


ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ



Изобретение относится к области медицины, а именно к детской ревматологии, и может быть использовано для лечения ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА).

Ювенильный ревматоидный артрит - заболевание, имеющее в своей основе иммуно-патологические процессы и характеризующееся хроническим течением с системным поражением соединительной ткани, преимущественно опорно-двигательного аппарата.

Известны способы лечения ЮРА с помощью противовоспалительной и базисной терапии, включающей использование нестероидных противовоспалительных препаратов и гормональных средств. Однако в результате лечения развиваются различные осложнения лекарственной терапии, в том числе гормонозависимость, остепороз, синдром Кушинга, а также вторичный амилоидоз и т.д.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ лечения ЮРА, включающий, кроме противовоспалительной и базисной терапии, использование витамина, а именно "оксидевита" (24,25-дигидроксивитамина Д3). Этот способ позволяет удлинить периоды ремиссии при этом заболевании.

Однако, поскольку базисная терапия в этом случае такая же, как в аналогах, то и избежать указанных осложнений лекарственной терапии не удается. Кроме того, при остром прогрессирующем течении ЮРА общепринятые способы лечения не снижают степени активности заболевания и, по существу, в этих случаях являются малорезультативными.

Целью изобретения является уменьшение степени активности заболевания при его прогрессирующем течении и предупреждение осложнений лекарственной терапии.

Указанная цель достигается тем, что наряду в НПВП и гормональными препаратами больным ректально вводят реаферон по 70-100 тыс ед/кг/сут (не более 2 млн ед/сут) через каждые 12 ч в течение 10-12 дней ежедневно, затем 3 раза в неделю 1 раз в день в течение 5-6 месяцев на фоне ректального введения -токоферола и внутримышечного введения аскорбиновой кислоты в возрастных дозировках.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с прототипом показывает, что заявляемый способ отличается от прототипа тем, что включает введение больным ЮРА реаферона - препарата, представляющего собой рекомбинантный генно-инженерный 2-интерферон, и витаминов Е и С. Указанная композиция лекарственных препаратов в способе лечения ЮРА никогда ранее не применялась. Это позволяет сделать вывод о том, что заявляемый способ лечения соответствует критерию изобретения "новизна".

Сравнение заявляемого способа лечения с другими показывает, что известно использование 2-интерферона в терапии ряда заболеваний, например некоторых вирусных инфекций. Однако ЮРА не относится к типичным вирусным инфекциям и использование препаратов интерферона для его лечения вовсе не представляется очевидным. Это позволяет сделать вывод о том, что заявляемый способ лечения соответствует критерию изобретения "существенные отличия".

Способ осуществляется следующим образом: концентрированный реаферон растворяют в физиологическом растворе из расчета 250 тыс/мл. Введение проводят после акта дефекации или очистительной клизмы через атравматический катетер в ампулу прямой кишки на глубину не более 4 см. Препарат вводят через каждые 12 ч, что обусловлено фармакокинетикой интерферона. Введение интерферона в этот участок кишечника обусловлено тем, что его капиллярная система не входит в воротную вену печени. Это предохраняет вводимые препараты от быстрой инактивации в ретикулоэндотелиальной системе печени.

П р и м е р 1. Больная Ш., 3 г. 6 мес, поступила в отделение в сентябре 1988 г. с жалобами на повышение температуры тела до 39-40оС, боли в суставах. Из анамнеза известно, что девочка от II нормально протекавшей беременности II срочных родов. Ранее развитие без особенностей. Наследственность не отягощена. Аллергический анамнез - непереносимость пенициллина и аспирина.

Настоящее заболевание с марте 1987 г. в возрасте 1 г. 11 мес, когда через 4 недели после перенесенного бронхита, по поводу которого получала стационарное лечение, появились лихорадка до 40оС, болезненность и припухлость л/з, г/ст суставов, полилимфоаденопатия, гепатоспленомегалия. Диагностирован ЮРА, системная форма, начало по типу болезни Стилла. По месту жительства получала лечение нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в сочетании с преднизолоном 7,5 мг/с со слабым положительным эффектом (полностью преднизолон отменен в VII-87 г.). В августе 1987 г. (2 г. 4 мес) отмечено обострение заболевания с вовлечением в патологический процесс коленных суставов. В связи с невозможностью снизить клиническую активность и лабораторную активность (СОЭ-48 мм/ч) госпитализирована в детское отделение Института ревматологии АМН СССР, где была усилена нестероидная противовоспалительная терапия, проводились в/с введения гидрокортизона в коленные и г/ст суставы, в качестве базисного препарата назначен ауранофин. На фоне этой терапии отмечена тенденция к улучшению общего состояния, некоторое стихание клинической активности, но сохранялась высокая лабораторная активность. В дальнейшем наблюдается ухудшение состояния - прогрессирование суставного синдрома, наросла утренняя скованность, появилась лихорадка до 40оС преимущественно в ночные и утренние часы, в связи с чем для коррекции терапии повторно госпитализирована в нашу клинику в феврале 1988 г. При поступлении состояние тяжелое. Длительная утренняя скованность. Системное увеличение всех групп л/у. Амиотрофия мышц верхних и нижних конечностей. В патологический процесс вовлечены мелкие суставы кистей, оба л/з, оба локтевых, оба плечевых, мелкие суставы стоп, оба г/ст, оба коленных, оба т/б сустава, шейный отдел позвоночника, изменения в пораженных суставах носят экссудативно-пролиферативный характер с преобладанием экссудативного компонента в л/з, г/ст и коленных суставах. Увеличение размеров печени +3,0 см, селезенки +1,0 см. Отмечалась выраженная лабораторная активность (СОЭ-64 мм/ч). В анализах мочи непостоянная протеинурия. В связи с тяжестью и неконтролируемостью патологического процесса в терапевтический комплекс добавлен преднизолон 10 мг/с (0,9 мг/кг/с). На фоне этой терапии отмечено некоторое улучшение состояния - исчезла утренняя скованность, лихорадка, меньше стали экссудативные проявления в суставах, СОЭ снизилась до 34 мм/ч. Однако через 1 неделю вновь ухудшение состояния - обострение суставного синдрома, повышение температуры до 38оС. Добавление в терапию второго противовоспалительного препарата (ренгазила), в/с введенной гидрокортизона позволило стабилизировать состояние, однако отмечалось развитие признаков кушингоида. В дальнейшем предпринята попытка снижения дозы преднизолона с 10 до 7,5 мг/с, что привело к обострению патологического процесса, в связи с чем в сентябре 1988 г. вновь госпитализирована для коррекции терапии.

При поступлении состояние девочки тяжелое. Лихорадит до 39-40оС. Кожные покровы бледные. Признаки кушингоида. Полилимфоаденопатия. Атрофия мышц кистей, предплечий, голеней. В патологический процесс вовлечены практически все суставы, экссудативные изменения выражены лишь в л/з и г/ст суставах. Тахикардия до 120 уд. в мин. Увеличение размеров печени +5,0 см, селезенки +2,0 см. В анализах крови отмечено снижение уровня Нв до 87 г/л, увеличение СОЭ до 58 мм/ч, повышение уровня трансаминаз. В анализах мочи протеинурия до 0,4 г/л. При биопсии десны был диагностирован вторичный амилоидоз. В отделении состояние девочки прогрессивно ухудшалось - наросли симптомы интоксикации, увеличился гепатолиенальный синдром, лимфоаденопатия, появилась гектическая лихорадка. В анализах крови отмечено дальнейшее снижение уровня Нв до 39 г/л, увеличение СОЭ до 70 мм/ч. В связи с крайней тяжестью состояния после проведенного консилиума было решено увеличить дозу преднизолона до 15 мг/с перорально и 60 мг в/м. Поставлен катетер в подключичную вену. Начата дезинтоксикационная терапия. 4 раза проводилось вливание эритромассы и отмытых эритроцитов. Состояние несколько стабилизировалось, но сохранялось повышение температуры до фебрильных цифр. Выраженный гепатолиенальный сидром. В связи с чем проведен курс пульс-терапии метипредом 250 мг в/в в течение 3 дней, на фоне которого отмечено уменьшение температуры. Однако после его прекращения лихорадка вновь приняла гектический характер. Наросли симптомы интоксикации, резкое истощение организма. Состояние расценивалось как крайне тяжелое. Ввиду неконтролируемости патологического процесса в терапию был добавлен реаферон 750 тыс. ед. (70 тыс. ед/кг/с) в течение 10 дней 2 раза в сутки через 12 ч в сочетании с антиоксидантами вит. Е и С. На фоне данного лечения отмечен явный положительный эффект, состояние значительно улучшилось, исчезла лихорадка, уменьшились симптомы интоксикации, лимфоаденопатия, суставной синдром, размеры печени и селезенки. В анализах крови уровень Нв увеличился до 62 г/л, СОЭ снизилась до 21 мм/ч. Особенностью данного наблюдения является кратковременное покраснение кожных покровов после каждого введения реаферона.

В удовлетворительном состоянии девочка была выписана домой с рекомендациями продолжить лечение реафероном 1 млн. ед. 2 раза в неделю в сочетании с вит. Е и С, преднизолоном 15 мг/с с постепенным снижением дозы. До настоящего времени наблюдение за девочкой продолжается. Состояние стабильное. Дозу преднизолона удалось снизить до 5 мг/с.

П р и м е р 2. Больная В., 14 лет, поступила в детское отделение Института ревматологии АМН СССР в июне 1989 г. с жалобами на повышение температуры до 40оС в течение всего дня, наличие пятнисто-папулезной сыпи на туловище и конечностях на высоте лихорадки, боли в локтевых, т/б, коленных и г/ст суставах.

Из анамнеза известно, что девочка от IV нормально протекавшей беременности, IV срочных родов. Ранее развитие без особенностей. Наследственность не отягощена. Аллергических реакций не отмечено.

Больна ЮРА с осени 1983 г. (6 лет). Дебют заболевания по типу субсепсиса Висслера-Фанкони с вовлечением в патологический процесс локтевых, коленных, г/ст и мелких суставов кистей и стоп. С 1985 г. наблюдается в отделении. Получала различные лечебные комплексы, в том числе НПВП и ауранофин с хорошим эффектом. Ремиссия продолжалась до марта 1988 г., когда после санаторного лечения отмечено обострение основного заболевания - лихорадка до 39оС, артралгии. Девочке по месту жительства была назначена гормональная терапия - преднизолон 60 мг/с. Развитие выраженных признаков кушингоида обусловливало необходимость снижения дозы преднизолона. При уменьшении дозы преднизолона до 10 мг/с отмечено обострение основного заболевания, проявляющееся лихорадкой, выраженными артритами с экссудативным компонентом и ограничением движений в суставах, лабораторной активностью (СОЭ-58 мм/ч), что потребовало увеличения суточной дозы преднизолона до 12,5 мг и подключения в/с введений стероидов. В сентябре 1988 г. отмечался надпочечниковый криз - лихорадка до 40оС, падение артериального давления до 80/40 мм рт.ст. , выраженная слабость, бледность, гипергидроз, в связи с чем доза преднизолона вновь увеличена до 15 мг/с. В январе 1989 г. в терапевтический комплекс был добавлен метотрексат 10 мг/кг/нед. В марте 1989 г. на проведения курса в/с введений гидрокортизона в коленные, г/ст и л/з суставы удалось снизить дозу преднизолона до 7,5 мг. В июне 1989 г. без видимой причины отмечено обострение заболевания, в связи с чем госпитализирована для коррекции терапии.

При поступлении состояние тяжелое. Температура до 40оС, скованность в течение всего дня, пятнисто-папулезная сыпь на теле, признаки кушингоида. Системное увеличение всех групп л/у. В патологический процесс вовлечены практически все суставы, изменения в них носят преимущественно пролиферативный характер, болевой компонент наиболее выражен в л/з и коленных суставах. Движения во всех пораженных суставах ограничены. Увеличение размеров печени +2,0 см. В анализах крови определяется увеличение СОЭ до 58 мм/ч. При биохимическом исследовании крови найдено повышение уровня трасаминаз, что вероятнее всего связано с приемом метотрексата, в связи с чем последний был отменен. Попытки стабилизировать состояние девочки перераспределением суточного ритма приема преднизолона (7,5 мг), проведением курса Т-активина были безуспешными - сохранялись выраженные артралгии, фебрильная лихорадка, сыпь.

В связи с тяжестью состояния, длительным повышением температуры до 40оС, выраженными болями в суставах решено провести девочке 3 курса плазмофереза в сочетании с пульс-терапией.

16/VI-89 г. и 19/VI-89 г. проведены 2 курса плазмофереза, 20/VI-89 г. 1 сеанс пульс-терапии метипредом 0,75 и циклофосфаном 0,4, после чего в течение суток девочка не лихорадила, однако затем вновь отмечен подъем температуры до 39оС. 22/VI-89 г. сделан 3-й курс плазмофереза. 23/IV-89 г. - 2-й сеанс пульс-терапии метипредом и циклофосфаном. Проведенные мероприятия позволили снизить температуру, уменьшить болевой компонент в суставах, но с 26/VI-89 г. вновь отмечалась лихорадка до фебрильных цифр. Учитывая риск развития септических осложнений в терапию был добавлен кефзол 1,5 г/с в/м. С 28/VI-89 г. доза преднизолона увеличена до 40 мг/с, на фоне которого наблюдалось некоторое улучшение состояния - температура снизилась до 37,4-37,7оС, меньше стали беспокоить артралгии. Но с 20/VII-89 г. вновь появилась лихорадка до 39оС, наросла утренняя скованность, усилились боли в суставах. С 21/VII-89 г. в терапевтический комплекс был добавлен реаферон по 1 млн. ед. 2 раза в сутки с интервалом 12 ч в сочетании с вит. Е и С в течение 10 дней. С 22/VII-89 г. наблюдается нормализация температуры, улучшение общего состояния, уменьшение утренней скованности. С 25/VII начато снижение дозы преднизолона. Несмотря на это состояние продолжало улучшатся, не лихорадка, боли в суставах не беспокоили, уменьшились размеры печени и селезенки, л/у. СОЭ снизилась до 30 мм/ч. Доза преднизолона была снижена до 32,5 мг/с. 24/VIII-89 г. в удовлетворительном состоянии девочка была выписана домой с рекомендациями продолжить лечение реафероном и проводить постепенное снижение дозы преднизолона. Дома состояние оставалось стабильным, доза преднизолона снижена до 10 мг/с. Наблюдение за девочкой продолжается.

П р и м е р 3. Больная Ж., 4,5 лет, поступила в отделение в ноябре 1989 г. с жалобами на наличие фебрильной температуры, утренней скованности, болей в л/з и коленных суставах.

Из анамнеза известно, что девочка от I беременности, протекавшей с токсикозом II, I срочных родов. Ранее развитие без особенностей. Часто болеет респираторными инфекциями. Аллергической реакции не отмечено. Наследственность не отягощена.

Настоящее заболевание в III-88 г. (3 г. 11 мес) через 3 недели после гриппа с появления болей и припухлости обоих л/з, коленных, г/ст и мелких суставов кистей и стоп. Первоначально лечилась по месту жительства НПВП нерегулярно без явного положительного эффекта. С Х-88 г. наблюдается в детском отделении Института ревматологии АМН СССР. Была назначена терапия преднизолоном 10 мг/с, индометацином и метотрексатом 5 мг/нед. Первоначально отмечена стабилизация состояния - исчезла утренняя скованность, уменьшились экссудативные проявления в суставах, начато снижение дозы преднизолона. Однако в VII-89 г. после перенесенного ОРЗ отмечено обострение заболевания - появление выраженных артритов в коленных суставах. В связи с выявлением повышенного уровня трансаминаз отменен метотрексат. Попытки стабилизации состояния проведением курса в/с введений гидрокортизона, подключением второго НПВП были безуспешными и девочка госпитализирована для коррекции терапии.

При поступлении состояние средней тяжести. Периодически лихорадит до 38оС. Утренняя скованность в течение 3 ч. Полилимфоденопатия. В патологический процесс вовлечены практически все суставы, изменения в них носят экссудативно-пролиферативный характер с преобладанием экссудативного компонента в л/з, коленных и г/ст суставах. Движения во всех пораженных суставах ограничены. Размеры печени увеличены +2,0 см, пальпируется край селезенки. При обследовании в анализах крови определяется увеличение СОЭ до 50 мм/ч.

Ввиду неэффективности предшествующей терапии девочке был назначен реаферон 70 тыс. ед./кг/с - 750 тыс. ед. в сочетании с вит. Е и С.

Под влиянием проводимой терапии отмечена стабилизация состояния, исчезла утренняя скованность, нормализовалась температура, уменьшились размеры л/у, меньше стали экссудативные проявления в суставах, СОЭ снизилась до 28 мм/ч. Выписана домой в удовлетворительном состоянии с рекомендациями продолжить лечение реафероном.

Получала реаферон в сочетании с антиоксидантами вит. Е и С в течение 6 мес. - на фоне проводимого лечения обострения основного заболевания не было, лабораторной активности не отмечалось. Уменьшилась заболеваемость ОРЗ. Доза преднизолона снижена до 2,5 мг/с. Наблюдение за девочкой продолжается.

Преимущества заявляемого способа иллюстрирует таблица.

Таким образом, предлагаемый способ лечения ювенильного ревматоидного артрита имеет следующие преимущества по сравнению со способом-прототипом:

- отсутствие лекарственных осложнений при применении 2-интерферона (реаферона) в комплексной терапии ЮРА;

- применение 2-интерферона позволяет снизить клинико-лабораторную активность заболевания. Положительный эффект проявляется в течение 1-го месяца лечения;

- использование 2-интерферона способствует снижению заболеваемость различными вирусными и инфекционными заболеваниями, ранее приводящими к обострению патологического процесса;

- отсутствие необходимости постоянного лабораторного контроля за функцией печени, почек, кроветворных органов позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. 


ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ



СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОГО РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА, включающий проведение фоновой терапии и введение реаферона, отличающийся тем, что, с целью повышения эффективности лечения и снижения осложнений за счет дифференцированного воздействия на иммунитет, реаферон вводят реактально и дополнительно проводят антиоксидантную терапию витаминами С и Е.